Farmacocinética e Indicações das Penicilinas

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PENICILINAS
FARMACOCINÉTICA
Penicilinas naturais ou Benzilpenicilinas
Penicilina cristalina ou aquosa: EV, meia vida curta (30-40min) e eliminada em 4hs. Distribuição ampla, por todos os tecidos. Única que ultrapassa barreira hematoencefálica em concentrações terapêuticas (apenas com inflamação). 
Penicilina G procaína: IM, pico máximo retardado e aumento do nível sérico e tecidual por 12hs (quando associada a procaína)
Penicilina G benzatina: IM, depósito, pouco hidrossolúvel. Níveis séricos por 15-30 dias, dose-dependente
Penicilina V: VO, distribuição similar a penicilina G, mas com níveis séricos 2-5x maiores. Terapêutica seqüencial oral na substituição de penicilina parenterais, exceto contra Neisseria spp e Haemophilus spp. 
Aminopenicilinas
	Semi-sintéticas, de espectro de ação mais amplo que as naturais, boa absorção (oral e parenteral). 
Ampicilina: meia vida de 3h, com intervalo <6h. Boa distribuição para órgãos e atinge [terapêuticas] no LCR, líquido pleural, articulações e fluidos peritoneais (na inflamação e administração parenteral). Pode EV e VO.
Amoxacilina: absorção VO é melhor que a da ampicilina. Intervalos de 8h. Níveis no LCR < ampicilina. 
Penicilinas resistentes às penicilinases
	Pela rápida disseminação de resistência a penicilina, desenvolveram penicilinas resistentes às penicilinases
Oxacilina: EV, metabolização hepática e excreção renal. [liquórica] satifatória, nas inflamações. 
Penicilinas de amplo espectro, por associação com inibidores de β-lactamase
 	Posteriormente, para ampliar cobertura para gram negativos: dividem-se em carboxipenicilinas (carbenicilina e ticarcilina) e ureído-penicilinas (mezlocilina, piperacilina e azlocilina). 
Meticilina, Carbenicilina, Ticarcilina, Piperacilina.
	Os inibidores de beta-lactamase, quando associados a antimicrobianos beta-lactâmicos, impedem a hidrólise do anel beta-lactâmico por se ligarem as beta-lactamases, potencializando a atividade antimicrobiana. 
Amoxacilina – ácido clavulânico: absorvidos rapidamente pelo TGI. Meia vida de 1hr, baixa ligação protéica, com rápida penetração de tecidos e líquidos extravasculares. Excelente atividade contra S. aureus, anaeróbios produtores de B-lactamase. Ativo contra H. influenzae e Moraxella catarrhalis produtoras de B-lactamase. 
Ticarcilina – ácido clavulânico: meia vida de 1hr, bom nível sérico nos ossos, líquidos biliares e articulares. Não utilizada em infecções no SNC, embora atravesse a barreira hematoencefálica. Indicada para infecções graves por E. coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, P. aeruginosa, S. aureus oxacilina sensível, etc. 
Ampicilina – sulbactam: 2:1 (sulbactam <4mg/dia). Meia vida de 1hr, 75% de excreção renal. Penetram bem nos tecidos e líquidos extravasculares, como no líquido peritoneal e líquor (inflamação). Ativa contra S. aureus, H. influenzar, M. catarrhalis, E. coli, Proteus, Klebsiella, e anaeróbios, todos produtores de B-lactamase. Não tem atividade contra P. aeruginosa ou enterobactérias. 
Piperacilina – tazobactam: 8:1. Após 30min de infusão, meia vida de 0,7-1,2hs. Boa distribuição tecidual e em líquidos orgânicos (pulmões, pele, mucosa, vesícula, líquidos biliares), baixos níveis no LCR (s/ inflamação). Ativo contra todas S. aureus oxacilina sensíveis, estreptococos e enterococos. Aumenta atividade contra entobacterias prod. B-lactamase, H influenzae, N. gonorrhoeae e M. catarrhalis. P. aeruginosa é resistente. Ativo contra anaeróbios gram positivos e negativos. 
INDICAÇÕES CLÍNICAS
Pneumonias
	O agente mais freqüente é o S. pneumoniae (comunidade) ( Penicilina, mas não tem ação contra agentes intracelulares (atípico) e deve-se ter cuidado em regiões de alta resistência à penicilina. O H. influenzae (idosos e <4anos) tem 5-30% de resistência. 
	- Antipseudomonas (piperacilina/tazobactam): pneumonias de repetição dos portadores de fibrose cística – Pseudomonas; pneumonias de pacientes internados (instituições para: idosos, alcoólatras e desnutridos) – bacilos gram-negativos; pneumonia associada à assistência à saúde – polimicrobiana. 
Otites e sinusites
	<5 anos: H influenzae e S. pneumoniae ( Aminopenicilina (+ acido clavulânico). Em casos de estafilococos, bacilos gram negativos e anaeróbios devem ser usadas penicilinas anti-estafilocócica e anti-pseudomonas. E diabéticos, surge a Pseudomonas, sendo necessário penicilina anti-pseudomonas. 
Faringites e epiglotites
	O principal é o S. pyogenes ( Penicilina G e V, ou aminopenicilinas. O H influenzae aparece nas epiglotites (crianças e adultos jovens) e pode gerar bacteriemia, sendo tratado via parenteral: ampicilina ou cefalosporina 3ª G. 
Infecções cutâneas
	Estreptococos, mas as mais profundas podem ser por estafilo (diabéticos, pós-trauma de face) ( Oxacilina
Meningites bacterianas
N.meningitidis, S. pneumoniae, H. influenzae ( Penicilina cristalina em altas doses
Infecções do aparelho reprodutor
N. gonorrhoeae ( Penicilina cristalina 
Sífilis ( Penicilina benzativa, exceto forma terciária (acomete SNC) ( Penicilina cristalina (EV)
Endocardites bactérias
Subagudas com lesão valvar prévia: S. viridans e Enterococos spp. ( Penicilina cristalina (+ Aminoglicosídeo para enterococos)
Agudas (comunidade): S. aureus ( Oxacilina
Profilaxia – pouco uso
Febre reumática ( Penicilina benzatina mensalmente, mas pode utilizar penicilina V
Endocardite (próteses cardíacas, ortopédicas ou neurológicas submetidos a procedimentos que geram bacteriemia) ( Amoxacilina via oral
H. influenzae e S. pneumoniae (esplenectomizados ou crianças com agamaglobulinemia) ( Ampicilina ou Amoxacilina
EFEITOS COLATERAIS:
Reações de hipersensibilidade
	Pouca toxicidade, mas reações de hipersensibilidade são freqüentes. Variam de simples urticária ao choque anafilático. É mais comum com as benzilpenicilinas, mas pode ocorrer com qq uma. 
( Teste cutâneo: não impede choque porque ele não é dose-dependente - administrada em instituição de saúde. 
Manifestações cutâneas
	Variáveis de eritema difuso, rash cutâneo, placa urticariforme até síndrome Stevens-Jonhson. Tardias e em 1-10% dos pacientes. Pode vir com eosinofilia e febre. Mais associada a aminopenicilina.
Toxicidade renal
	Nefrite intersticial alérgica pode ocorrer por Oxacilina. Acompanha rash, febre, eosinofilia e hematúria. A reversão renal é feita com a rápida suspensão do medicamento. Se mantido ( I. R. irreversível
Toxicidade hematológica
	Incomuns, mas anemia hemolítica e trombocitopenia podem aparecer. Leucopenia é dose e tempo-dependente. 
Neurotoxicidade
	Convulsões e abalos musculares com altas doses de penicilina quando há IR. São refratárias a anticunvulsivantes e cessam apenas com a retirada do antimicrobiano.