Analgésicos Opióides

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ANALGÉSICOS / OPIÓIDES
Opióides: 
	Todos os alcalóides naturais e semi-sintéticos derivados do ópio, incluindo os substitutos sintéticos e todos os outros compostos cujas ações opióides são bloqueadas pelo antagonista não-seletivo do receptores, a naloxona. A morfina é o protótipo dos agonistas opióides. 
	O ópio, retirado da papoula Papaver somniferum, contém diversos alcalóides, incluindo morfina (10%), codeína (0,5%), tebaína, papaverina. As duas últimas não são analgésicas, mas a tebaína é precursora de agonistas semi-sintéticos e antagonistas. 
	São analgésicos por produzirem ausência da dor, sem provocar sono ou perda de consciência, embora se observe certo nível de sedação em todos os opióides. Ao contrário, os narcóticos promovem estado de torpor e sonolência. 
Obs: nem todo analgésico é opióide, mas todo opióide é analgésico. 
Fisiopatologia da DOR:
	Experiência sensorial e emocional desagradável provocada por lesão tecidual. Podem ser divididas em:
segmentares: abalos musculares, espasmo muscular e vasoconstrição local
supra-segmentares (atigem SNC): alerta e ativação neurovegetativa – insônia, dificuldade de concentração, palpitação, taquicardia, hipertensão, sudorese e hiperpnéia ( incapacidade física e intelectual, desconforto físico
cortical: reações afetivas-emocionais
Componente afetivo – sofrimento
Componente emocional – agressividade e/ou depressão
Tipos de dor e sua correlação com os mecanismos nociceptivos:
Dor aguda: minutos-dias – a estimulação nociceptiva começa na dor aguda e persiste pela dor subaguda. A hiperalgesia também se inicia e persiste até a dor crônica
Dor subaguda: semanas – a consolidação da hiperalgesia se inicia na dor subaguda
Dor crônica: meses-anos
OPIÓIDES:
	Eles podem ser agonistas integrais, agonistas parciais e antagonistas: 
Os agonistas integrais são os de alta eficácia ou fortes, enquanto fracos são os que produzem um efeito menor que o máximo alcançado, mesmo quando ligado a todos os receptores. 
Os agonistas parciais podem induzir efeitos agonistas e também deslocar agonistas integrais dos sítios de ligação, reduzindo o efeito. É possível que um composto exerça efeito agonista num subtipo de receptor e agonista parcial ou antagonista em outro subtipo. 
Os antagonistas se ligam aos receptores sem produzir qualquer efeito associado a ação dos agonitas (típico da naloxona). 
	
( Heroína: diacetilmorfina: 2 acetil na posição 3 e 6 ( atravessa a barreira hematoencefálica muito mais rapidamente do que a morfina por ser mais lipossolúvel. Excretada principalmente na urina. 
	Os receptores estão presentes principalmente no cérebro e regiões da medula espinhal, envolvidos na transmissão e modulação da dor. 
μ – agonistas (morfina [A integral], heroína, codeína [A fraco], fentanil, meperidina, metadona) e antagonistas (Pentazocina [AP], nalorfina, naloxona). São os principais responsáveis para analgesia e propriedades euforizantes, depressoras respiratórias e de dependência física (leva ao vício porque tem mais tolerância). Há muitos efeitos colaterais. 
A dependência física é definida pela ocorrência de síndrome de abstinência quando a droga é interrompida ou administra-se um antagonista. 
κ – agonistas (morfina e codeína [A fracos], etorfina, heroína, pentazocina [age pp no kappa], nalorfina [AP]). Contribuem para a analgesia. Analgésicos que agem predominantemente no kappa produzem analgesia maior nas mulheres.
δ – agonistas (morfina [A fraco], etorfina, heroína, codeína). Contribuem para analgesia. 
	Todos estão ligados a ptn G, produzindo dois efeitos diretos: (receptores μ, δ, κ) fecham o canal de Ca++ regulado por voltagem nas terminações pré-sinápticas, reduzindo a liberação do neurotransmissor, ou hiperpolarizam (receptores μ), inibindo neurônios pós-sinápticos (transmissores de dor) pela abertura dos canais de K+. 
	Todos os 3 receptores são encontrados no corno dorsal da medula espinhal, em neurônios de transmissão da dor e em aferentes primários que transmitem a mensagem da dor, permitindo uma ação espinhal direta (minimizando depressão respiratória, náuseas, vômitos e sedação indesejável e obtendo efeito regional). Entretanto, os opióides são administrados geralmente de maneira sistêmica, manifestando esses efeitos supra-espinhais. 
	Na via descendente da dor há inibição de neurônios na medula rostral ventral, no lócus cereulus e na área da substancia cinzenta periaquedutal mesencefálica. Além disso, há ativação de neurônios que enviam projeções para a medula espinhal e de neurônios inibitórios da transmissão da dor (indiretamente por meio da inibição do interneurônio GABAérgico, que inibiria-o). 
	Parte do alívio da dor é auxiliado pela indução de opióides endógenos pelos exógenos. Ambos também podem produzir analgesia em locais fora do SNC. 
Classificação dos opióides:
Agonistas puros
Alta eficácia – Morfina, Heorína, Metadona, Fentanil, Sulfentanil, Meperidina (petidina)
Baixa eficácia – Codeína, Propoxifeno
Agonistas – antagonistas – Pentazocina, Buprenorfina
Antagonistas – Naloxona, Naltrexona
�
	Fármacos
	μ
	κ
	δ
	Agonistas puros:
Morfina, Heroína
Metadona	
Meperidina (petidina)
Fentanil, Sulfentanil
Codeína e d-propoxifeno
	
+++
+++
++
+++
++
	
++
+
++
	
+
+
+
	Agonistas parciais / mistos:
Pentazocina
Nalorfina
Buprenorfina
	
-
- - 
AP +++
	
++
AP ++
- - 
	
+
 
	Antagonistas:
Naloxona, Naltrexona
	- - - 
	- - -
	-
	Receptores
	Ligante endógeno
	Antagonista
	μ: 1 e 2
	Encefalina
Β-endorfina
	Naloxona
Naltrexona
	κ: 1, 2 e 3
	Dinorfina
	Naloxona
Naltrexona
	δ: 1, 2 e 3
	Encefalina
	Naloxona
Naltrexona
�
Mecanismo dos receptores: acoplados a ptn G ( diminui APMc ( diminui Ik, Ica ( excitabilidade e reduz liberação NT
Antagonistas: indicação clínica ( tto de overdose ou depressão respiratória do neonato. Induz síndrome da abstinência em viciados.
1. Naloxona – 0,1-0,4mg IV (meia vida de 2-4h)
2. Naltrexona – 100mg VO (meia vida de 10h)
	
Vias de Administração: 
Via Oral – Morfina, Codeína, Propoxifeno, Metadona, Meperidina – dose oral deve ser mais alta devido ao mecanismo de primeira passagem. A codeína tem alta eficácia quando administrada oralmente por ser parcialmente protegida da conjugação pela sua estrutura química, assim como a oxicodona. 
Via Parenteral (IV, IM, SC) – Morfina, Metadona, Meperidina, Codeína, Buprenorfina, Nalbufina, Fentanil
Intratecal – Morfina, Fentanil, Buprenorfina 
Intranasal – Butorfanol 
Patch transdérmico – Fentanil 
Dosagem de alguns opióides:
	Fármaco
	T ½(h)
	VIA
	DOSE
	DURAÇÃO
	Tendência à dependência
	Morfina
	2
	Parenteral 
Oral
	10mg
30mg
	3-4h
	Alta
	Metadona
	15-40
	Parenteral
Oral
	10mg
20mg
	6-8h
	Alta
	Meperidina
	3-4
	Parenteral
Oral
	100mg
300mg
	3-4h
	Alta
	Codeína
	2-4
	Parenteral 
Oral
	75mg
130mg
	3-4h
	Média
	Propoxifeno
	6-12
	Oral
	130mg
	4-6h
	Baixa
	Buprenorfina
	5
	Parenteral
	0,3-0,4mg
	6-8h
	Baixa
	Nalbufina
	4-6
	Parenteral 
	10mg
	3-4h
	Baixa
	Fentanil
	3-4
	Parenteral
	0,1mg
	1-2h
	Alta
Dosagem deve ser corrigida na insuficiência hepática ou renal
	Distribuição: todos se ligam a ptns plasmáticas, mas saem rapidamente do sangue e estão em concentrações mais altas nos tecidos bem perfundidos (cérebro, pulmões, fígado, rins e baço). No músculo esquelético é menor, mas é o principal reservatório por seu maior volume. Pela barreira hematoencefálica a [cerebral] é relativamente baixa, exceto em compostos como heroína e codeína. Atravessam facilmente a placenta, podendo causar depressão respiratória no feto. 
	Metabolismo: normalmente produz compostos com pouca ou nenhuma atividade farmacológica. A maioria é metabolizada no fígado. 
	Excreção: principalmente pela urina (metabólitos e inalterados). Osconjugados aparecem na bile, mas a circulação entero-hepática é apenas uma pequena parte do processo excretor. 
	
Efeitos no SNC:
Analgesia – atua em componentes afetivos (>) e em sensitivos (<)
Euforia/disforia – a euforia e a sensação de estar livre da ansiedade ou desconforto ocorre em pacientes com dores. Os normais, sem dor, apresentam efeitos disfóricos (estado desagradável com inquietação e sensação de mal-estar)
Sedação – ação acompanhada de sonolência e turvação da consciência, sem amnésia. Acomete mais os idosos e os indivíduos são facilmente despertados. O sono é mais profundo quando associada a outras drogas depressoras centrais. Em doses padrão altera sono REM e NREM. 
Depressão respiratória – atuam nos receptores do bulbo, inibindo mecanismos respiratórios do TC. Não ocorre a percepção do aumento de CO2. Ela pode aumentar quando os estímulos dolorosos forem retirados
Supressão do reflexo da tosse – bulbo. Realizada pp pela codeína. É favorável na tosse patológica e em casos de entubação endotraqueal, mas pode permitir acúmulo de secreções, levando a obstrução das VA e atelectasia. Ocorre tolerância. 
Miose – constrição das pupilas (há quase nenhuma tolerância). Pode ser bloqueada por antagonistas ou atropina, já que é mediada pelo sistema parassimpático.
Náuseas e vômitos – ativação das zonas quimiorreceptoras do TC. 
Efeitos periféricos:
Sistema cardiovascular: Não há efeitos diretos em doses terapêuticas, mas em altas doses causa hipotensão (pela dilatação arterial e venosa periférica pela histamina e depressão dos mecanismos estabilizadores vasomotores) e bradicardia. Em casos de aumento do CO2 ocorre vasodilatação cerebral e aumento da PIC. 
TGI: causa aumento do tônus e redução da motilidade, promovendo alto grau de constipação (ação do SNC e do SN entérico local). Há retardo do esvaziamento gástrico e redução da secreção de ácido gástrico. 
Trato biliar: concentração do músculo liso biliar e constrição do esfíncter de Oddi (cólica biliar) podendo gerar refluxo de secreções biliares e pancreáticas.
Trato GU: há redução da função renal, pela redução da filtração glomerular e da pressão sanguínea sistêmica. Há retenção urinária pela reabsorção de sódio, contração do esfíncter (aumento do tônus ureteral e vesical e do esfíncter) e ADH
Útero: prolonga a gestação ou trabalho de parto por reduzir o tônus uterino
Neuroendócrino: aumenta a liberação de ADH, prolactina e somatotropina, enquanto reduz doses de LH, FSH e adreno-corticotropico, o que reduz a quantidade de cortisol e testosterona formados.
Outros: promove a liberação de histamina, resultando em vasodilatação cutânea (rubor e calor), sudorese e prurido. Em casos de uso prolongado chega a deprimir o SNC. Pode ocorrer modulação do sistema imune.
	Efeitos
	μ
	κ
	δ
	Analgesia:
Supramedular
Medular
Periférica
	
+++
++
++
	
++
	
+
++
	Depressão respiratória
	+++
	++
	
	Sedação
	++
	
	++
	Miose
	++
	
	+
	Redução da motilidade GI
	++
	++
	+
	Euforia
	+++
	
	
	Disforia
	
	
	+++
	Dependência física
	+++
	
	+
Indicações terapêuticas:
DOR – moderada/severa – visceral ou pós-operatória
	Opióide Forte
	AINE + Opióide fraco
	AINE
		- Alta eficácia: morfina, meperidina, fentanil, sulfentanil, buprenorfina
		- Baixa eficácia: codeína, propoxifeno, petazocina, nalbutina
Diarréia
Supressão da tosse
Pré-medicação anestésica: Sedação – Ansiolítico – Analgésico 
Evitar a síndrome de abstinência
Contra indicações:
Lesão cerebral – a retenção de CO2 pela depressão respiratória leva a vasodilatação cerebral, o que pode prejudicar seriamente pacientes com PIC elevada. 
Uso crônico durante a gravidez – o feto pode se tornar dependente no útero e ter sintomas de abstinência no pós-parto. Ela é leve quando a dose diária é pequena (6mg de heroína ou equivalente), mas é grave quando a dose dobra. 
Impedimento da função pulmonar – pode levar a IRA por ter propriedades depressoras, em pacientes com reserva respiratória limítrofe. 
Insuficiência hepática e renal – são metabolizados no fígado, e apresentam meia vida prolongada quando há comprometimento renal, devendo-se reduzir a dose. 
	
Efeitos adversos:
Uso agudo: náuseas, vômitos, constipação, sedação, retenção urinária, depressão respiratória, broncoconstrição, hipotensão
Uso crônico: euforia, tolerância e dependência
Intoxicação: miose, sedação intensa, depressão respiratória, coma (TTO: Naloxona IV)
Desenvolvimento da Tolerância: 
Alto grau de tolerância – analgesia, supressão da tosse, sedação, depressão respiratória, náuseas e vômitos, retenção urinária e euforia/disforia
Tolerância moderada – bradicardia
Tolerância mínima – miose, constipação e convulsão
Desenvolvimento da dependência:
Dependência física ( Síndrome da abstinência (dias)
		Sintomas: irritabilidade, midríase, lacrimejamento, febre, sudorese, náuseas, diarréia, insônia, dores abdominais, hiperexcitabilidade reflexa (Clonidina). 
		Esses sintomas são aliviados por Metadona (propriedades iguais a da morfina, administrada VO, com maior tempo de ação – 24h, tolerância e dependência física desenvolvidas mais lentamente, com sintomas mais leves e prolongados, mas suportáveis, quando interrompida).
Dependência psicológica ( Desejo mórbido (meses a anos)
Comparação entre a potência analgésica e a propensão ao vício/abuso:
Alta eficácia e alta propensão ao vício: morfina, meperidina, metadona, fentanil
Baixa eficácia e baixa propensão ao vício (> que a eficácia): codeína, pentazocina, buprenorfina
Baixíssima eficácia e baixa propensão ao vício (> que a eficácia): propoxifeno
Interação Medicamentosa:
Sedativo-hipnóticos / Álcool ( aumenta a depressão do SNC, particularmente a depressão respiratória
Antipsicóticos ( aumenta a sedação, tem efeito variável na depressão respiratória e há acentuação do efeito cardiovascular
Inibidores da MAO ( contra indicado pelo risco de coma hiperpilético, convulsão e hipertensão
ATCs e fenotiazídicos ( potencializam a morfina
Características principais dos analgésicos opióides:
	Fármaco
	Indicação
	Via
	Peculiaridades
	Morfina (3-4h)
	D. aguda/crônica
	O; P; I 
	Tolerância e abstinência
	Hidromorfina (2-4h)
	Idem
	O; P
	Idem
	Metadona (>24h)
	Dor crônica
	O; P
	Lenta tolerância e dependência (< sintomas)
	Buprenorfina (12h)
	Dor aguda/crônica
	SL; I
	- morfina (<depressão respiratória
	Fentanil (1-2h)
	Dor aguda
	IV, E
	- morfina
	Meperidina (2-4h)
	Dor aguda
	O; IM
	< sedação, retenção urinária. Convulsão (metabólito – IRA)
	Codeína (2-4h)
	Dor leve / Antitussígeno
	Oral
	< Analgesia + AINE
<< Dependência
	Propoxifeno
	Idem
	Oral
	< Analgesia + AINE
Depres. Respiratória e convulsão