anti-anginosos

Prévia do material em texto

Angina:
A angina de peito refere-se à dor torácica causada pelo acúmulo de metabólitos em decorrência da isquemia do miocárdio. Os nitratos orgânicos (nitroglicerina) constituem a base da terapia. Os bloqueadores dos canais de cálcio (vasodilatadores) são importantes para a profilaxia, assim como os betabloqueadores (não-vasodilatadores).
A causa mais freqüente de angina é decorrente da obstrução dos grandes vasos coronarianos (angina aterosclerótica), mas pode ser decorrente do espasmo transitório, que pode causar isquemia e dor (angina variante ou Prinzmetal).
A principal causa da angina consiste em um desequilíbrio entre a necessidade de oxigênio do coração e o suprido pelos vasos coronarianos. Na angina clássica, o desequilíbrio ocorre quando a necessidade de oxigênio aumenta (exercício) e o fluxo não aumenta proporcionalmente. Na variante, o suprimento de oxigênio diminui em conseqüência de vasospasmo reversível.
Na teoria, o quadro pode ser revertido aumentando o fluxo ou diminuindo a demanda de oxigênio.
A angina instável é causada por episódios de aumento do tônus da artéria coronariana epicárdica ou por pequenos coágulos plaquetários que se formam nas proximidades de uma placa aterosclerótica.
Fisiopatologia da Angina:
Determinantes das demandas de oxigênio do miocárdio:
A necessidade de oxigênio do miocárdio aumenta quando ocorre aumento da freqüência cardíaca, contratilidade, pressão arterial ou volume ventricular.
Determinantes do fluxo sangüíneo coronariano e do suprimento de oxigênio do miocárdio:
O aumento da demanda de oxigênio do miocárdio do coração normal é suprido por meio de um aumento do fluxo sanguíneo coronariano. O fluxo sanguíneo coronariano está diretamente relacionado com a pressão de perfusão (pressão diastólica aórtica) e com a duração da diástole.
Determinantes do tônus vascular:
O tônus arteriolar controla diretamente a resistência vascular periférica e , portanto, a pressão arterial. Durante a sístole, a pressão intraventricular deve exceder a pressão aórtica para a ejeção de sangue; por conseguinte, a pressão arterial determina de modo importante o estresse sistólico da parede. O tônus venoso define a capacidade da circulação venosa e controla a quantidade de sangue seqüestrado do sistema venoso versus a quantidade que retorna ao coração. Logo, o tônus venoso determina o estresse diastólico da parede.
Os fármacos podem relaxar o músculo liso vascular de várias maneiras:
1 – aumentando o GMPc: o GMPc facilita a desfosforilação das cadeias leves de miosina. O óxido nítrico é um ativador efetivo da guanililciclase solúvel e atua principalmente por meio desse mecanismo.
2 – diminuindo o Ca⁺² intracelular: os bloqueadores dos canais de cálcio causam vasodilatação, visto que reduzem o Ca² intracelular. Os betabloqueadores e bloqueadores dos canais de Ca⁺² diminuem o influxo de Ca⁺² no músculo cardíaco, reduzindo, assim, a freqüência, a contratilidade e a necessidade de oxigênio.
3 – estabilizando ou impedindo a despolarização da membrana celular do músculo liso vascular: o potencial de membrana das células excitáveis é estabilizado próximo ao potencial de repouso mediante um aumento da permeabilidade ao potássio. Os agentes que abrem canais de potássio atuam nesse mecanismo (TESTE PARA ANGINA).
4 – aumentando o AMPc das células musculares lisas vasculares: um aumento do AMPc eleva a taxa de inativação da quinase das cadeias leves de miosina. Isto parece constituir o mecanismo da vasodilatação produzida por agonistas β₂ (NÃO UTILIZADOS NA ANGINA).
Farmacologia básica dos agentes utilizados no tratamento da angina:
Ação dos fármacos na angina:
Três dos quatro grupos de fármacos para uso na angina (nitratos orgânicos, bloqueadores dos canais de cálcio e betabloqueadores) diminuem a necessidade de oxigênio do miocárdio mediante uma diminuição dos determinantes das demandas de oxigênio (freqüência cardíaca, volume ventricular, pressão arterial e contratilidade). 
Na angina variante, os nitratos e os bloqueadores dos canais de cálcio também podem aumentar o suprimento de oxigênio ao miocárdio, revertendo o espasmo arterial coronariano. O quarto grupo é a ranolazida.
NITRATOS E NITRITOS:
Química:
A nitroglicerina pode ser considerada o protótipo do grupo. Todos os agentes apresentam mecanismos idênticos de ação e toxicidade semelhantes. Portanto, os fatores farmacocinéticos é que determinam a escolha do fármaco e o modo de terapia quando se utilizam nitratos.
Farmacocinética:
O fígado contém uma redutase de nitratos orgânicos de alta capacidade. A biodisponibilidade oral dos nitratos orgânicos tradicionais (nitroglicerina, dinitrato de isossorbida) é muito baixa. Por esse motivo, prefere-se a via sub-lingual. Ambos apresentam uma absorção eficiente por essa via e atingem níveis sanguíneos terapêuticos em poucos minutos. Todavia, a dose total deve ser limitada para evitar efeitos excessivos; e assim, a duração total do efeito é curta (15 a 30min). Quando é necessário uma ação mais longa, administra-se preparados orais contendo uma quantidade de fármacos suficiente.
Outras vias para a nitroglicerina incluem a absorção transdérmica e bucal.
Os compostos de nitrato inalterados possuem meia-vidas de apenas 2 a 8 min. Os metabólitos parcialmente desnitratados apresentam meia-vida muito mais prolongada (até 3hrs). O mononitrato de isossorbida tem uma biodisponibilidade de 100%.
Farmacodinâmica:
A nitroglicerina é desnitratada e ocorre a liberação de íon nitrito livre, que é então convertido em óxido nítrico. Uma reação diferente, libera óxido nítrico diretamente a partir da molécula original. E o óxido nítrico causa ativação da guanililciclase e aumenta o GMPc.
A tolerância é uma consideração importante no uso de nitratos. Enquanto a tolerância pode ser produzida, em parte, por uma diminuição dos grupos sulfidrila dos tecidos, ela pode ser apenas parcialmente evitada ou revertida com um agente regenerador de sulfidrila. A geração aumentada de radicais livres de oxigênio durante a terapia com nitratos pode constituir outro mecanismo importante de tolerância.
Efeitos sobre os sistemas de órgãos:
A nitroglicerina relaxa todos os tipos de músculo liso.
Músculo liso vascular: todos os seguimentos do sistema vascular (artérias grandes a veias) sofrem relaxamento em resposta à nitroglicerina. As veias respondem às concentrações mais baixas, enquanto as artérias o fazem com concentrações ligeiramente altas.
O principal resultado direto de uma dose efetiva de nitroglicerina caracteriza-se por relaxamento das veias, com aumento da capacitância venosa e diminuição da pré-carga ventricular. Como a capacitância venosa está aumentada, a hipotensão ortostática pode ser acentuada, resultando em síncope.
A dilatação de algumas artérias de grande calibre (aorta) pode ser significativa, devido a um acentuado aumento de sua complacência. Os efeitos freqüentes são pulsação da artéria temporal e cefaléia pulsátil associada a pulsação da artéria meníngea.
Os efeitos indiretos consistem nas respostas compensatórias de barorreceptores e hormônios, que respondem a redução da pressão arterial; isto resulta em taquicardia e aumento da contratilidade cardíaca. A retenção de água também pode ser significativa. Essas respostas compensatórias contribuem para a tolerância.
Plaqetas: o óxido nítrico estimula a guanililciclase, aumentando o GMPc e diminuindo a agregação plaquetária.
Toxicidade e tolerância:
Efeitos adversos agudos:
As principais toxicidades são uma extensão direta da vasodilatação terapêutica: hipotensão ortostática, taquicardia e cefaléia pulsátil.
*O nitrato pode ser utilizado no glaucoma, mas é contra-indicado se a pressão intracraniana estiver elevada.
Tolerância:
Com exposição contínua a nitratos, o músculo liso isolado pode desenvolver tolerância completa (taquifilaxia), e o ser humano torna-se progressivamente mais tolerante quando são utilizados preparados de ação longa ouinfusões intravenosa contínuas por mais de algumas horas sem interrupção (mecanismos não elucidados).
Mecanismos do efeito clínico:
Efeitos dos nitratos na angina de esforço:
Os principais efeitos consistem na diminuição do retorno venoso ao coração e na conseqüente redução do volume intracardíaco. Os nitratos diminuem consistentemente o fluxo sanguíneo coronário global, bem como o consumo de oxigênio do miocárdio. A redução no consumo de oxigênio constitui o principal mecanismo para o alívio da angina de esforço.
Efeitos dos nitratos na angina variante:
Relaxam o músculo liso das artérias coronárias epicárdicas e aliviam o espasmo das artérias coronárias.
Efeitos dos nitratos na angina instável:
Por intermédio da dilatação das coronárias epicárdicas e redução simultânea da demanda de oxigênio do miocárdio. Além disso, a nitroglicerina também reduz a agregação plaquetária.
Uso clínico dos nitratos:
Em virtude de seu rápido início de ação (1ª 3 min), a nitroglicerina sublingual é mais utilizada para o tratamento imediato da angina. Pela curta duração de sua ação, ela não é apropriada para a manutenção.A nitroglicerina intravenosa também tem início rápido e seus efeitos hemodinâmicos são revertidos coma interrupção da infusão.
Os preparados de nitroglicerina de absorção lenta são uma forma bucal, preparados orais e várias formas transdérmicas. Estes proporcionam concentrações sanguíneas dos fármacos por longos períodos, entretanto podem levar à tolerância.
Para reduzir ou evitar tolerância, deve-se estabelecer um intervalo sem nitrato de pelo menos 8hrs entre as doses.
FÁRMACOS BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO:
Química e farmacocinética:
O nifedipino é o protótipo da família das diidropiridinas. Eles são agentes ativos por via oral, que se caracterizam por acentuado efeito de primeira passagem, ligação elevada às proteínas plasmáticas e metabolismo extenso. O verapamil e o diltiazem também são utilizados por via intravenosa.
Farmacodinâmica:
Mecanismo de ação:
O canal de cálcio do tipo L é dominante no músculo cardíaco e liso. O bloqueio por esses fármacos assemelha-se ao dos canais de sódio por anestésicos locais. Os fármacos atuam a partir do lado interno da membrana e ligam-se mais efetivamente a canais nas membranas despolarizadas. A ligação do fármaco diminui a freqüência de abertura em resposta à despolarização. Observa-se uma acentuada redução na corrente de cálcio transmembrana, resultando em relaxamento de longa duração do músculo liso e redução de contratilidade do músculo cardíaco.
Outros tipos de canais de cálcio são menos sensíveis ao bloqueio por esses bloqueadores dos canais de cálcio. Por conseguinte, os tecidos em que esses tipos de canais desempenham um papel importante (neurônios e a maioria das glândulas secretoras) são menos afetados.
Efeitos sobre os sistemas de órgãos:
Músculo liso: a maioria do músculo liso depende do influxo de cálcio para o tônus normal em repouso e as respostas contráteis. Essas células são relaxadas pelos bloqueadores dos canais de cálcio. O músculo liso vascular parece ser o mais sensível, sendo arteríolas mais que veias. Assim, reduzem a resistência vascular periférica.
Músculo cardíaco: a geração do potencial de ação e a condução podem ser reduzidos ou bloqueados por todos os bloqueadores dos canais de cálcio. O acoplamento excitação-contração das células exige influxo de cálcio também. Essa redução da função mecânica cardíaca constitui outro mecanismo pelo qual podem reduzir a necessidade de oxigênio em pacientes com angina.
Vasospasmo e infarto cerebais após hemorragia subaracnóidea: o nimodipino possui alta afinidade pelos vasos sanguíneos cerebrais e parece reduzir a morbidade após hemorragia subaracnóidea. O nimodipino está indicado para pacientes que sofreram AVC hemorrágico.
Toxicidade:
Consistem em extensões diretas de sua ação terapêutica. A inibição excessiva do influxo de cálcio pode causar grave depressão cardíaca, incluindo parada cardíaca, bradicardia, bloqueio atrioventricular e insuficiência cardíaca. Esses efeitos são raros.
O nifedipino de ação imediata aumenta o risco de infarto do miocárdio em pacientes com hipertensão. Bloqueadores de canais de cálcio de ação relativamente curta têm o potencial de aumentar o risco de eventos cardíacos adversos, devendo o seu uso ser evitado.
A toxicidade de menor importância é de rubor, tontura, náuseas, prisão de ventre e edema periférico.
Mecanismos dos efeitos clínicos:
Eles diminuem a força de contração miocárdica. Alguns desses fármacos (verapamil, diltiazem) também possuem efeito antiadrenérgico inespecífico, o que pode contribuir para a vasodilatação periférica. A diminuição da freqüência cardíaca produz uma redução ainda maior da demanda de oxigênio do miocárdio. Os agentes bloqueadores dos canais de cálcio também aliviam e impedem a causa primária da angina variante – o espasmo focal da artéria coronária. 
O verapamil e o diltiazem diminuem a condução no nodo atrioventricular e são efetivos no tratamento da taquicardia de reentrada supraventricular e na redução das respostas ventriculares da fibrilação ou flutter atrial.
Usos clínicos dos fármacos bloqueadores dos canais de cálcio:
Além da angina, têm eficácia na hipertensão e nas taquiarrtmias supraventriculares.
O nifedipino não diminui a condução atrioventricular e, portanto, pode ser utilizado com maior segurança do que o verapamil e o diltiazem na presença de anormalidades da condução atrioventricular.
Na presença de insuficiência cardíaca franca, todos os bloqueadores dos canais de cálcio podem provocar agravamento ainda maior da insuficiência cardíaca em virtude de seus efeitos inotrópicos negativos. Entretando, o anlodipino não aumenta a mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca.
Na presença de pressão arterial relativamente baixa, as diidropiridinas podem causar maior redução deletéria da pressão. O verapamil e o diltiazem parecem produzir menos hipotensão e podem ser mais bem tolerados.
No paciente em uso de digitálico, o verapamil deve ser utilizado com cautela, pois pode aumentar os níveis de digoxina mediante uma interação farmacocinética.
*Em pacientes com angina instável, os bloqueadores dos canais de cálcio de ação curta e liberação imediata podem aumentar o risco de eventos cardíacos adversos, logo, são contra-indicados. Mas em pacientes com infarto sem onda Q pode-se utilizar o diltiazem.
FÁRMACOS BLOQUEADORES ADRENORRECEPTORES BETA:
Os efeitos benéficos estão principalmente relacionados com a redução da freqüência cardíaca, da PA e contratilidade. Além de diminuírem as necessidades miocárdicas de oxigênio, a freqüência mais baixa aumenta o tempo de perfusão diastólica, que pode aumentar a perfusão coronária.
Os betabloqueadores também podem ser valiosos nos tratamentos da isquemia silenciosa ou ambulatorial. Os agentes betabloqueadores diminuem a mortalidade de pacientes com infarto miocárdico recente, melhoram a sobrevida e evitam a ocorrência de AVC em pacientes com hipertensão.
Os efeitos indesejáveis são o aumento do volume diastólico final e do tempo de ejeção. Esses efeitos potencialmente deletéricos dos agentes betabloqueadores podem ser contrabalançados pelo uso de nitratos.
As contra-indicações são em pacientes com asma e outras afecções broncoespásticas, bradicardia grave, bloqueio atrioventricular, síndrome de bradicardia-taquicardia e insuficiência ventricular esquerda instável grave. As complicações potenciais são fadiga, diminuição da tolerância ao exercício, insônia, agravamento da claudicação e disfunção erétil.
FÁRMACOS ANTIANGINOSOS MAIS RECENTES:
Ranolazina (inibidor da pFOX) inibe parcialmente a via de oxidação dos ácidos graxos no miocárdio.