Anticonvulsivantes (pronto)

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(resumo / Fármaco II)		 
 Anticonvulsivantes
	Crise convulsiva é o “episódio” que o paciente experimenta (em geral é auto-limitada, e a disfunção cerebral decorre de descarga anormal dos neurônios cerebrais). Epilepsia é uma doença que pode afetar 1-2% população (segundo distúrbio neurológico mais comum depois do AVC), é uma doença neurológica crônica, caracterizada pela ocorrência, periódica e imprevisível, de episódios convulsivos (o indivíduo tem crises convulsivas recorrentes). A terapia padrão permite controlar as crises em até 80% dos pacientes (o que indica que 20% dos pacientes têm epilepsia não controlada). 
 Classificação das crises convulsivas:
 
	
	- Crises generalizadas Tônico-clônicas: (grande mal)
- Crises generalizadas de Ausência (+ comum em crianças, dura alguns minutos e pode ocorrer varias vezes ao dia) (pequeno mal)
- Crises generalizadas Mioclônicas:
	
	
	Escolher o tipo de anticonvulsivante envolve conhecer qual o tipo de crise convulsiva aquela pessoa apresentou ou esta apresentando; “diagnóstico da crise”.
	As crises são divididas em 2 grandes grupos: crises parciais ou generalizadas (nas crises parciais utiliza-se quase sempre os mesmos fármacos, já para as crises generalizadas os fármacos variam mais conforme o subtipo de crise generalizada). 
	
	 Crises parciais: é possível estabelecer um início localizado da crise (a crise se limita a uma região do cérebro inicialmente), geralmente por eletroencenfalograma. As crises parciais podem ser: 
	(A) SIMPLES (o paciente não perde a consciência e lucidez, ex: o paciente tem abalos clônicos de um membro, com duração de segundos ou minutos e durante todo este tempo não perde a consciência. O EEG pode observar uma região específica do cérebro afetada). 
	(B) COMPLEXAS: tem um início localizado porem torna-se mais generalizado, e quase sempre bilateral, quase sempre afeta o sistema límbico. Na maioria das vezes surge de um dos lobos temporais. O paciente pode sentir que algo vai acontecer, e logo em seguida apresenta algum grau de rebaixamento da consciência, pode olhar fixamente, cambalear e ate cair. O paciente pode ter automatismos como estalar os lábios, deglutir, mexer em algum objeto e ate andar, mas não se lembra de ter feito isso. Geralmente depois de 2 minutos o paciente recupera a consciência e pode se sentir indisposto. 
 	(C) Crise parcial SECUNDARIAMENTE GENERALIZADA: o indivíduo começa com uma crise parcial que precede uma crise tônico-clônica generalizada (grande mal).
	 Generalizadas: Não há evidências de início localizado da crise. É um grupo mais heterogêneo. 
	(A)- Crises tônico-clônicas generalizadas (grande mal): o indivíduo começa com uma rigidez tônica de todos os membros e após uns 15-30 segundos se iniciam tremores, na verdade é a fase tônica passando para a fase clônica (com abalos maciços do corpo). Os abalos diminuem em 60-120 segundos e o paciente habitualmente fica num estado torporoso. O indivíduo durante a crise pode morder a língua e a bochecha e é comum a ocorrência de incontinência urinária. As crises tônico-clônicas generalizadas primárias ocorrem sem ser possível identificar um início localizado para a crise (não se identifica um início localizado para a crise); já as crises parciais secundariamente generalizadas, é possível identificar uma crise parcial que precede a crise tônico-clônica (crise parcial  crise tônico-clônica). O tratamento é igual para as crises primárias ou secundárias. 
	(B) Crise de Ausência (pequeno mal): tem início súbito e acaba abruptamente. A crise dura segundos, raramente ultrapassa 45 seg. A consciência fica alterada. O indivíduo pode ter contrações discretas de pálpebras ou membros, alteração postural e alguns automatismos. (pode ser difícil fazer o diagnóstico com as crises parciais complexas). Essas crises são mais comuns em crianças e adolescentes e podem ocorrer dezenas de vezes por dia. O EEG revela um padrão característico de ponta-e-onda. 
	(C) Abalos mioclônicos: são observados em uma grande variedade de crises parcias, tônico-clônicas, de ausência, etc. O tratamento das crises que envolvem abalos mioclônicos deve ser mais direcionado a tratar a causa primária do que as mioclonias. 
	(D) Crises de atonia... (pag 333 katzung)
	(E) Espasmos infantis... (é mais uma síndrome epiléptica do que um tipo específico de crise) 
	 Causas de crises convulsivas: 
- Hipoxia cerebral, AVE, alterações no pH do plasma, distúrbios hidroeletrolíticos, hipoglicemia, etc;
- Doenças neurológicas (TCE, má formação, neoplasias, doenças vasculares cerebrais, etc);
- Má formação genética congênita;
- Drogas e álcool, abstinência de barbitúricos e outros depressores do SNC; 
- Causa idiopática;
- Febre/hipertermia (principalmente m crianças)
- Infecções no SNC ou que afetam o SNC (meningite, malária grave, etc)
	 Estratégia diagnóstica: 
	Em geral envolve a observação/história clínica, e como exames complementares pede-se Eletroencefalograma (EEG), TC e RNM. 
	
	 Farmacologia Básica e Clínica dos anticonvulsivantes 
 Fármacos: os fármacos com aplicação anticonvulsivante são muitos, mas em geral temos 3 principais mecanismos de ação...
	
	a) Bloqueio dos canais de sódio (Na+): (os canais de sódio em seu funcionamento normal podem estar abertos, se inativar e depois voltar a abrir) Os fármacos com esse mecanismo de ação se ligam ao canal de sódio quando ele ainda está inativado e prolongam este estado de inativação. Inibindo a geração de potenciais de ação repetitivos. Esses fármacos têm preferência pelos canais que estão mais sendo utilizados, ou seja, tem preferência para os canais envolvidos na crise convulsiva. Em geral não causam muita sonolência e seus efeitos colaterais são bem tolerados. 
		
	b) Bloqueio dos canais de cálcio (Ca²+) tipo “t” do tálamo: ex: Etossuximida, Ácido Valpróico (Valproato), etc. Esses fármacos vão bloquear os canais de cálcio tipo “t” no tálamo. É bom para um tipo particular de crise generalizada. A crise de Ausência (pequeno mal) 
	
	c) Potencializar o efeito do GABA: ex: barbitúricos, benzodiazepínicos. Esses fármacos vão se ligar ao receptor pós-sináptico do GABA e vão potencializar a ação inibitória do GABA, teremos maior entrada de CL- (cloretos) no neurônio e a célula se torna hiperpolarizada, (diminuindo a transmissão do impulso nervoso)
Drogas: 
Obs: “nas crises convulsivas tentar sempre a monoterapia, se um fármaco não esta funcionando troca-se por outro, e só quando não for mais adequado fazer trocas é que devemos combinar medicamentos” (frase da professora na aula)
  Drogas utilizadas nas crises parciais e tônico-clônicas generalizadas: 
	As principais drogas usadas são a fenitoína (e congeneres), a carbamazepina, o valproato (ácido valpróico), os barbitúricos (fenobarbital) e benzodiazepínicos (diazepam) (os barbitúricos e os benzodiazepínicos, por serem sedativos, estão sendo usados apenas para aqueles pacientes que não conseguem tolerar os outros medicamentos). Porem novos fármacos, também eficazes, estão sendo bastante explorados nos países onde eles estão disponíveis (Lamotrigina, gabapentina, topiramato, vigabatrina, levetiracetam, felbamato, tiagabina) (livro: hoje em dia a escolha de tratamento clássico parece estar principalmente entre a Fenitoína e a Carbamazepina; mas as novas drogas demonstraram eficácia contra essas crises e podem ser opção) 
  Drogas utilizadas nas crises generalizadas: 
	* As drogas para as crises tônico-clônicas generalizadas já foram citadas acima (são as mesmas drogas usadas para crises parciais: Carbamazepina- oxicarbazepina, Fenitoína, Valproato, barbitúricos (fenobarbital), e benzodiazepínicos, alem das drogas novas...)
	*Para as crises de ausência TRÊS fármacos (clássicos) se mostram eficazes no controle: Geralmente são utilizadasa Etossuximida e ácido Valpróico, que em geral não são sedativos, portanto preferidos.
Os benzodiazepínicos, como o Clonazepam, são também muito eficazes no tratamento, mas tem desvantagens como à sedação, dependência e tolerância. (a droga de escolha geralmente é a etossuximida e nos casos em que não há boa resposta pode-se usar o valproato). Quanto às drogas novas a lamotrigina e o topiramato podem ser úteis. 
	* as crises mioclônicas específicas podem ser tratadas com valproato. (não é sedativo e é muito eficaz). Benzodiazepínicos podem ser eficazes (clonazepam, mas gera sonolência e sedação).
	* Estado de mal epiléptico (descrito com mais detalhes no final do resumo...) 
					
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 Anticonvulsivantes primários: 
- Fenitoína (Hidantal)
- Carbamazepina e oxicarbazepina 
- Ácido Valpróico (Valproato) (controla todos os tipos de crises convulsivas)
- Etossuximida (bom para crises de Ausência)
- Fenobarbital – primidona 
- Benzodiazepínicos (bom para emergência, o diazepam especialmente)
Fenitoína: (Hidantal®) (geralmente VO (boa absorção) ou IV)
- é um fármaco que não gera sedação/sonolência importante, pode ser usado na terapia de manutenção da epilepsia e também durante a crise convulsiva (nesse caso a fosfenitoina IV por exemplo)
	-Mecanismo de ação: bloqueio dos canais de sódio (mantém o canal inativado)
	-Indicações: crises parciais e tônico-clônicas generalizadas (grande mal) (obs: não serve para crise de ausência)
	- Farmacocinética: Absorção no TGI quase completa, o tempo para atingir seu valor máximo é geralmente de 3 a 12 horas (NÃO fazer via IM). Metabolismo hepático e excreção renal. 
		 A dose terapêutica é próxima à dose que intoxica.
			 Liga-se a proteínas plasmáticas, principalmente albumina (cuidado com as doses em estados de hipoalbuminemia).
 			 T1/2vida: 12-36 horas, média de 24h. 
			 Induz produção de enzimas microssomais hepáticas responsáveis pelo metabolismo de várias drogas (acelera o metabolismo de várias drogas).
	- Efeitos adversos: SNC: ataxia, diplopia, vertigem, cefaléia, nistagmo, confusão mental, prejuizos 					 cognitivos, insônia, nervosismo transitório
			 TGI: náuseas, vômitos, constipação intestinal.
			 Outros: Hirsutismo, hiperplasia gengival, hipersensibilidade, plaquetopenia, 						 leucopenia, anemia megaloblástica, lesão hepática, má formação 					 fetal (teratogênico)
	
Carbamazepina (e oxicarbazepina) (V.O.)
	- Não é sedativo em sua faixa terapêutica habitual; (ela falou na aula que leva de 7-14 dias para se obter o efeito desejado, por isso é para tratamento a longo prazo e não serve para emergência)
	- Farmacocinética: absorção quase completa, , apenas 70% do fármaco se liga a proteínas plasmáticas, pode induzir enzimas microssomais, pode alterar a depuração de outros fármacos, é disponível apenas na forma oral. 
	-Mecanismo de ação: bloqueio dos canais de sódio, liga-se ao canal inativado e mantém essa 						inativação por mais tempo (igual à Fenitoína);
	-Indicações clínicas: crises parciais e Tônico-clônicas generalizadas (grande mal), monoterapia sempre 			 que possível. (NÃO serve para ausência) 
obs: os médicos consideram o fármaco de escolha para as crises parciais, é disponível apenas na forma oral, e muitos médicos também aceitam esse fármaco como primeira opção para as crises Tônico-clônicas generalizadas;
			 Neuralgia do trigêmeo; 
			 Neuropatia diabética; 
			 Depressão bipolar.
	Efeitos Adversos: SNC: diplopia, ataxia, fadiga, vertigem, cefaléia, cicloplegia,
			 TGI: náuseas, vômitos, xerostomia
			 Erupções cutâneas;
			 Outros: leucopenia, anemia. 
	A Carbamazepina tem bom custo benefício e geralmente é bem tolerada pelos pacientes, fácil ajuste da dose poucos efeitos adversos; o problema é a auto-indução (induz o próprio metabolismo, indução de enzimas hepáticas)
	A Oxicarbazepina: é útil nas mesmas crises convulsivas da Carbamazepina, porem a oxicarbazepina é menos potente, o que pode exigir utilização de doses maiores para se obter o mesmo efeito. Por outro lado ela tem menos efeitos colaterais, pouca indução de enzimas hepáticas, o que pode justificar o uso. (a professora citou que não é teratogênico, mas não achei isso no livro) 
	C) Ácido Valpróico: (ou Valproato de sódio) 
	É um fármaco que tem a característica de poder ser usado em todos os tipos de crises convulsivas; porem é também m fármaco com muitos efeitos colaterais.
	Mecanismo de ação: (apresenta os três principais tipos de mecanismo de ação...)
			- Prolonga o estado inativado dos canais de sódio;
			- Bloqueia os canais de Cálcio tipo “t” no tálamo (pode ser usado na crise de ausência)
			- Potencializa a ação do GABA 
	Farmacocinética: bem absorvido, 
			 ½ vida 15 horas (9-18horas);
			 Liga 90% albumina
	Indicações terapêuticas: Crises parciais e crises generalizadas (todas, o que inclui a crise de ausência!! isto é, o valproato é muito eficaz na crise de ausência, porem a etossuximida é a primeira opção, pq o valproato tem muitos efeitos colaterais como hepatotoxicidade) 
	Obs: O valproato também pode ser usado no distúrbio bipolar e na profilaxia das crises de enxaqueca. 
	Efeitos adversos: pouco sedativo;
				Anorexia, náuseas, vômitos, pirose
				Tremores
				Aumento de peso (apesar da anorexia)
				Alopecia
				Hepatotoxicidade (pode ate conduzir a insuficiência hepática)
				Pancreatite aguda e erupções cutâneas (mas os dois são raros)
				Aumenta o tempo de sangramento (devido plaquetopenia)	 
	 			Teratogênico
	D) Etossuximida 
	Mecanismo de ação: bloqueio dos canais de cálcio tipo “t” no tálamo;
	Indicações terapêuticas: Crises de ausência puras (é MUITO bom para controle, primeira opção de tratamento)
	Efeitos adversos: distúrbios gastrointestinais (dor, náuseas e vômitos)
			 letargia, tontura e fadiga 
			 Cefaléia, inquietação, agitação, ansiedade
			 Erupções cutâneas,
			 Eosinofilia, plaquetopenia e leucopenia
	Obs: apesar dos efeitos adversos é um fármaco bastante seguro para tratamento
 		
 	E) Fenobarbital (Gardenal) (é um barbitúrico)
	Mecanismo de ação: se liga ao receptor do GABA (sítio alostérico) e potencializa a ação do GABA.
	Farmacocinética: t1/2 vida: 100 horas
			 Absorção lenta e completa
 			 Ligação com albumina 60%
			 Induz enzimas hepáticas
	Indicações: Crises parciais e tônico-clônicas generalizadas (atividade anticonvulsivante)
		 Tratamento síndrome do pânico
	Efeitos adversos: Sedação (é o que mais incomoda)
			 Ataxia, nistagmo e vertigem
			 Tolerância e dependência 	
		 	 Confusão e agitação (idoso principalmente)
			 Superdosagem pode causar convulsão, coma, depressão respiratória
	
Obs: é um fármaco de baixo custo e bastante acessível, porem tem muitos efeitos colaterais, inclusive sonolência e por isso evitar usar em pessoas que operam máquinas ou dirigem.
	F) Primidona (também é um barbitúrico)
	Mecanismo de ação: semelhante ao fenobarbital (é metabolizado em nosso organismo e forma o fenobarbital que é a forma ativa)
	Farmacocinética: resposta terapêutica lenta
			 Liga-se a poucas proteínas plasmáticas
	Indicações: crises parciais e tônico-clônicas generalizadas
	EA e toxicidade: (primidona tem menos efeitos adversos que o fenobarbital, porem tem ação mais lenta, resposta terapêutica mais lenta)
			 Sonolência e visão turva (principalmente no início do tratamento)
			 Agitação paradoxal em crianças
			 Discrasias (raro)
	G) Benzodiazepínicos (principais são clonazepam e diazepam) 
	Mecanismo de ação: se liga ao receptor do GABA e aumenta, potencializa a atividade do GABA.Estado epiléptico	
	Diazepam: Ansiolítico
 Relaxante muscular
	(muito eficaz (1ª opção) na interrupção da crise convulsiva contínua, (via IV ou Retal) principalmente no estado de mal epiléptico tônico-clônico generalizado, mas tem curta duração e efeitos adversos como sedação, dependência e tolerância, o que não faz dessa droga a primeira escolha para controle crônico da doença) Obs: em alguns casos o lorazepan pode ser mais eficaz e com duração um pouco mais longa. 
	Clonazepam: Crises parciais 
		 Crises generalizadas (inclui crise de ausência, mas não é a primeira opção...)
		 Síndrome do pânico
			Efeitos adversos: sonolência, confusão mental
					 Ataxia, fadiga, letargia,
					 Tolerância, dependência
					 Hiperatividade paradoxal em crianças
					 Depressão respiratória se associarmos álcool ao fármaco
Obs: é um dos mais potentes fármacos anticonvulsivantes conhecidos, mas também apresenta limitações como a grande sedação e o desenvolvimento de tolerância. Por isso, apesar de serem muito eficientes, não são a primeira escolha para o controle crônico da doença. 
 Novos anticonvulsivantes: 
Lamotrigina;
Gabapentina;
Vigabatrina
Tiagabina
Felbamato
Topiramato (age em muitas vias)
	
	A maior parte dessas drogas esta relacionada à via do GABA; muitas dessas drogas são eficazes em monoterapia e muitas são eficientes em crises refratárias ao tratamento clássico, porem são drogas mais caras e não são tão acessíveis quanto as drogas clássicas, por isso geralmente se inicia o tratamento com as drogas clássicas e se não estiver ocorrendo resposta adequada pode-se pensar em usar uma droga nova. 
	a) Gabapentina: 
	Aminoácido análogo ao GABA;
	Mecanismo de ação: se liga no mesmo sítio de ligação do GABA e atua como se fosse o GABA.
	Indicações: crises parciais e tônico-clônicas generalizadas
		 Dor neuropática diabética
		 Neuralgia pós-herpética
	Efeitos adversos: sonolência, tonteira, ataxia, cefaléia e tremor.
	b) Topiramato: 
	Mec. Ação: Bloqueia os canais de Sódio e Cálcio, potencializa atividade do GABA
	Indicações: Crises parciais e tônico-clônicas generalizadas
		 Estabiliza o humor
		 Crises de ausência(??)
	Efeitos adversos: sonolência, fadiga, perda ponderal e deficiência cognitiva.
 Estado epiléptico: 
(existem muitas formas de estado de mal epiléptico, o mais comum é o mal epiléptico tônico-clônico generalizado, é uma emergência potencialmente fatal que exige controle cardiovascular, metabólico e respiratório imediato, bem como terapia farmacológica) 
- Manter vias aéreas e boa oxigenação;
- Avaliar sinais vitais, ECG e PO2
- Puncionar veia (para medicações)
(em geral para o paciente em crise aguda utiliza-se o diazepam (IV), muito eficiente em interromper a crise, porem o efeito é de curta duração, mas o intervalo sem crise que é produzido permite o estabelecimento de uma terapia mais definitiva, com fenitoína por exemplo. Se o paciente não esta na crise, pode-se suprimir a terapia com diazepam e iniciar logo a terapia mais definitiva com fenitoína. Para pacientes que não respondem a fenitoína pode-se aplicar fenobarbital em grandes doses.)
- Diazepam (IV; 0,2mg/kg, Max 5mg/min, máximo de 20-30 mg em adultos), repetir se necessário (geralmente se usa Diazepam para tratar crise convulsiva na emergência, mas ele pode deprimir a função cardiovascular e respiratória, por isso o médico deve ter recursos para uma reanimação se necessário).
- Fenitoína (IV), 15-20 mg/kg ou então lorazepam. 
- Pode-se fazer fenobarbital (IV), mas deve existir assistência ventilatória se necessário.
- pode ser necessário fazer uma anestesia geral e bloqueio neuromuscular no paciente para conseguir atende-lo. 			
Crises parciais simples: Motoras 
 Sensoriais (olfativa, gustativa, auditiva e visual)
 Psicosensoriais�
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Crises parciais Complexas: �
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Crises parciais secundariamente generalizadas�
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Parciais (parte do cérebro)�
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Generalizadas (todo o cérebro)�
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