ANTI-HISTAMÍNICO

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ANTI-HISTAMÍNICOS
	A histamina é uma amina biologicamente ativa que pode ser chamada de autacóide, por ser uma substância própria do organismo, atuando próxima ao local de produção, sem necessidade obrigatória de passagem pelo sangue. É assim classificada junto aos leucotrienos, prostaglandinas e peptídeos endógenos. Pelos efeitos amplos não tem aplicação clínica, mas os compostos que ativam seletivamente os receptores ou os antagonistas tem grande utilidade nas doenças. 
	Essa substância é um importante mediador de reações alérgicas imediatas e inflamatórias, desempenha importante papel na secreção gástrica de ácido e atua como neurotransmissor e neuromodulador. 
	É sintetizada pela L-histidina + enzima histidina-descarboxilase. Sua formação, portanto, é proporcional a quantidade de enzima disponível (pp pele, abdominal e face; e mucosas). Quando formada, a histamina é armazenada ou rapidamente inativada. 
	Sua distribuição é muito irregular. Sua maior parte é seqüestrada e ligada a grânulos em mastócitos (nariz, boca, pés, superfícies corporais internas, vasos sanguíneos, mucosa GI, conjuntival, pulmonar, etc), basófilos (no sangue), células enterocromafins (estômago – ativando as células parietais produtoras de ácido da mucosa) e neurônios, de maneira inativa. Sua ativação se deve a estímulos e a sua liberação dos grânulos é cálcio-dependente. Algumas substâncias ou situações podem promover a degranulação independente do cálcio: reações de hipersensibilidade, calor ou frio excessivo, traumas, escoriações, irradiação solar, bradicinina, substância P, C3 e C5, atropina, morfina. 
	
Farmacodinâmica: 
Age por meio da combinação com os receptores de membrana: H1, H2, H3, H4, todos associados a Ptn G:
H1 – Músculo liso, endotélio, terminações sensoriais, áreas centrais (SNC)
Ptn Gq + DAG (diacil glicerol), Ip3 (trifosfato de inositol), PLC (fosfolipase C): Ip3 entra na célula e mobiliza cálcio por aumentar sua condutividade, permitindo sua saída do retículo sarcoplasmático ( CAM (calmodulina) e NO
CAM ( contração
NO ( relaxamento (aumento do GMP ou AMPc ( inibe miosina quinase ( relaxamento muscular)
H2 – Músculo liso vascular, estômago, coração, SNC
Ptn Gs + (Ac) ( aumenta o AMPc ( estimula PKA (fosforila o canal de cálcio, aumentando sua condutância) ( aumenta a secreção de Ac. clorídrico, por exemplo. 
H3 – Terminações nervosas (pré-sinápticos), SNC / plexo mioentérico
Ptn GO ou GI -( reduz o cálcio intracelular e o AMPc ( reduz a liberação do neurotransmissor (pré-sináptico na terminação) = efeito INIBITÓRIO
H4 – Eosinófilos, neutrófilos, Linfócitos T, Pulmão, Baço, Fígado, Coração, SNC
Ptn GO ou GI ( estimula PLC –Ip3 ( Aumenta o cálcio intracelular	
Aparelho cardiovascular: dilatação de pequenos vasos (arteríolas e vênulas), principalmente.
Receptores H1: tem maior afinidade, ou seja, baixas concentrações de histamina já produzem respostas rápidas e de curta duração, já que o 2º mensageiro é o NO, formado no endotélio. 
Receptores H2: aparece no músculo liso vascular, agindo via AMPc, mas a afinidade é menor e são necessárias concentrações mais altas. A resposta é mais tardia, porém mais prolongada. 
	Ocorre redução da PA e aumento da FC (ação direta e por taquicardia reflexa). Se em quantidade maciça podem reduzir a RVP a um ponto causador de hipotensão arterial (choque histamínico: raro). 
	Podem ocorrer rubor, calor (face, abdome, mãos, parte superior corporal), cefaléia. Em doses elevadas, bloqueadores do H1 e H2 são eficazes, mas em dosagens mais baixas, apenas um bloqueador H1 seletivo pode antagonizar os sintomas. 
	Ocorre edema pela ação no H1 (vasos da microcirculação, pp os pós-capilares) pelo aumento da permeabilidade capilar e transudação de líquidos. É esse efeito que causa a urticária. 
	O marca-passo pode ter sua contratilidade e freqüência aumentadas pelo estímulo H2, enquanto o músculo atrial pode ter sua contratilidade diminuída por H1. 
Músculo liso extravascular:
Receptores H1: 
a) TGI – aumenta contração, aumentando sua atividade motora. Grandes doses podem causar diarréia.
b) Bronquiolar – broncoconstrição, principalmente em processos respiratórios (DPOC, asma), já que não é muito pronunciada em pequenas doses em seres humanos normais. 
c) Ocular, TGU – efeitos insignificantes
Glândulas exócrinas:
Receptores H2: aumenta a secreção de saliva, das glds gástricas, de HCl (acidez), mesmo que em concentrações inferiores as que promovem vasodilatação. Pouco influencia na produção de muco, pepsinogênio e fator intrínseco. 
Terminações nervosas: 
Receptores H1 e H2: estimulação de terminações sensitivas, tanto na camada superficial da pele (prurido) quanto na derme (dor com ou sem prurido). 
	Funciona como neurotransmissor central. Agonistas dos receptores H3 pré-sinápticos reduzem a liberação de histamina, noradrenalina, dopamina, etc. (feedback)
Resposta tríplice de Lewis:
a injeção intradérmica de substância H promove uma reação de hipersensibilidade, causada pela vasodilatação (receptores H1 e H2) ( Mancha vermelha inicial 
aparecimento de rubor em volta da área de aplicação, pela vasodilatação a distância (receptor H1 e terminações nervosas sensitivas)
na mesma área da lesão inicial aparece, mais lentamente, uma pápula (receptor H1 e aumento da permeabilidade capilar local), edematosa. 
HISTAMINA – Aplicação exógena (nunca VO)
Utilizada em:
diagnóstico
secreção gástrica: se for problema no controle, a histamina irá estimular a secreção
lesões suspeitas de pele: se for hanseníase não haverá dor, prurido e rubor circundante
reatividade brônquica em asmáticos: aplicado com adrenalina do lado
terapêutica 
Hipoacidez
Efeitos adversos:
Rubor, hipotensão, taquicardia, cefaléia, pápulas, broncoconstrição, mal-estar GI (relacionados à dose). Não deve ser administrada em pacientes asmáticos, que apresentam úlcera ativa ou sangramento GI. 
Alternativas: agonistas H2 (evita reações adversas envolvendo H1 – associa a antihistamínicos H1)
betazol 
pentagastrina
imopromidina
INIBIDORES DA LIBERAÇÃO DA HISTAMINA
Cromoglicato de sódio (Cromolin)
Nedocromil sódico (Tilade – retirado de circulação)
	Mecanismo de ação: inibe a liberação da histamina e de agentes que são co-liberados na hipersensibilidade. Age nos mastócitos (pulmonares, mucosa gástrica, conjuntiva, nasal) e bloqueia o acesso de Ca++ para essas células. 
	Uso clínico: profilaxia em processos alérgicos, antes da exposição ao alérgeno. Reduz a liberação de histamina, mas não controla a que já foi liberada e o processo alérgico que já está ocorrendo. 
	Efeitos adversos: são bem tolerados, tem raros efeitos e tem utilização longa
	Agentes mais novos: 
Cetotifeno – Xaditen
Epinastina – Talerc
( bloqueiam também receptores H1 – histaminérgicos: efeito profilático e terapêutico
BLOQUEIO DE H1 – HISTAMINÉRGICOS
	São divididos em 1ª e 2ª geração, pelos efeitos sedativos relativamente fortes da 1ª g, já que os de 2ª não tem distribuição completa no SNC. 
	Todos são aminas estáveis e são rapidamente absorvidos após administração oral, com [máx no sg] em 1-2h. Distribuem-se amplamente e as de 1ª geração entram facilmente no SNC. A maioria dura 4-6h pós dose única, mas várias de 2ª g possuem duração mais prolongada, 12-24h. 
Farmacodinâmica:
Bloqueio dos receptores histamínicos: bloqueiam H1 e tem ação desprezível nos H2 e pouca no H3. 
Ações não causadas pelo bloqueio histamínico: 
Sedação – efeito comum da 1ª geração. Em doses altas, o coma pode ser precedido de estimulação acentuada, agitação e convulsões. 
Ação antinauseante e antiemética
Efeito anti-parkinsoniano
Ações anti-receptores colinérgicos – 1ª geração pode ter efeito atropiniforme significativo sobre receptores muscarínicos periféricos.
Ações bloqueadoras dos receptores adrenérgicos – efeitos bloqueadores alfa (pp fenotiazina), podendo causar hipotensão ortostática
em susceptíveis. Não há bloqueio beta. 
Ação bloqueadora da serotonina – cipro-heptadina 
Anestesia local – muitos de 1ª geração, bloqueando canais de sódio em membranas excitáveis. 
Outras
Uso clínico:
Reações alérgicas: primeira escolha em rinite alérgica e urticária, dermatite atópica (reduzir prurido e sedação). O uso contínuo pode diminuir eficácia. Os de 2ª geração são usados para rinite e urticária crônica. 
Cinetose e distúrbios vestibulares: escopolamina e drogas de 1ª geração, difenidramina, prometazina, piperazianas (menos sedativas)
Náuseas e vômitos da gravidez
Toxicidade:
	Sedação e ação antimuscarínica, principalmente. Além disso há excitação e convulsões em crianças, hipotensão postural e respostas alérgicas. A alergia as drogas é comum, sobretudo após uso tópico. A superdosagem é semelhante a superdosagem de atropina. 
Interações farmacológicas:
Agentes antimicrobianos (cetoconazol, eritromicina, itraconazol) – toxicidade cardíaca, arritmias ventriculares (quando associados à 2ª geração porque inibem o metabolismo das drogas, aumentando a concentração dos anti-histamínicos, promovendo bloqueio dos canais de potássio no coração, prolongando o potencial de ação e causando a arritmia). Suco de grapefruit também inibe a enzima que metaboliza as drogas antihistamínicas. 
Drogas que promovem depressão do SNC – sedação significativa
Drogas muscarínicas e bloqueadores alfa – efeito bloqueador autônomo
ANTAGONISTAS H2
	Capacidade de reduzir secreção gástrica e ter baixa toxicidade – cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina.
Farmacodinâmica:
	Competem de modo reversível com a histamina por receptores H2. Ação muito seletiva, já que não interfere nos receptores H1 ou H3. 
Efeitos:
Redução da secreção de ácido gástrico, bloqueando o estimulo pela histamina, gastrina, drogas colinomiméticas e estimulação vagal. O volume da secreção e a [pepsina] também reduzem. A cimetidina, ranitidina e famotidina exercem pouco efeito no músculo liso gástrico, mas a nizatidina estimula contratilidade gástrica, diminuindo o tempo de esvaziamento do estômago (inibição da acetilcolinesterase). 
Não há papel significante na regulação normal da função cardiovascular e na IC. 
Podem potencializar respostas imunes pelo bloqueio da diminuição de liberação de mediadores por mastócitos e basófilos, podendo até aumentar as reações de hipersensibilidade tardia em uso de cimetidina. 
Não relacionados ao bloqueio dos receptores – cimetidina e ranitidina podem inibir o sistema do citocromo P450. A cimetidina, ranitidina e famotidina inibem metabolismo gástrico de primeira passagem do etanol. A cimetidina e a ranitidina inibem depuração renal de drogas básicas. A cimetidina tem efeitos anti-androgênicos. 
Usos clínicos:
úlcera péptica duodenal – controlam sintomas durante episódios agudos e promovem cicatrização. O uso profilático pode reduzir reicidivas. Em caso de ativas, a administração uma vez ao dia, a noite, é eficaz. Drogas eliminadas pelo rim, devendo ser reduzidas em caso de função renal deficiente. Em geral a via é oral, mas ranitidina, cimetidina e famotidina estão disponíveis para uso IV. 
úlcera gástrica – alivia sintomas e promove cincatrização
esofagite erosiva (por refluxo gastroduodenal) – mais difícil, podendo necessitar de doses mais freqüentes, maiores ou não responderem, precisando de inibidores das bombas de prótons. 
condições hipersecretoras – (tumor secretor de gastrina, mastocitose, adenomas endócrinos) – podem ser usadas antes de cirurgias ou como tto primário, quando a cirurgia está contra-indicada. As doses são muito maiores que as do paciente ulcerado, sendo necessárias múltiplas doses diárias.
Toxicidade:
	São bem toleradas, com efeitos adversos em 1-2% dos casos: diarréia, tonteira, sonolência, cefaléia, erupções cutâneas, constipação, vômitos e artralgia. Cimetidina tem efeitos mais diversos e nizatidina produz menos. Outros:
disfunção do SNC – em idosos: fala arrastada, delírio, confusão (cimetidina, pp)
efeitos endócrinos – antiandrogênico (cimetidina), levando a galactorréia e ginecomastia, redução se sptz, impotência reversível (em altas doses) – terapia prolongada
discrasias sanguíneas – cimetidina tem efeitos de granulocitopenia, trombocitopenia, neutropenia e até anemia anaplásica. Raros relatos à ranitidina
toxicidade hepática – cimetidina leva a efeitos colestáticos reveresíveis. A ranitidina leva a hepatite reversível, com ou sem icterícia. Famotidina e nizatidina levam a anormalidades reversíveis nas provas enzimáticas hepáticas
gravidez e amamentação – não há efeitos sobre o feto, mas eles atravessam a placenta, por isso são administrados apenas em grande necessidade. As 4 são secretadas no leite materno e podem afetar o lactente. 
 
Interações farmacológicas:
A cimetidina inibe vias importantes do metabolismo de fármacos, além de diminuir o fluxo sanguíneo hepático, podendo reduzir a depuração de outras drogas. A co-administração com diversas drogas pode levar a aumento dos efeitos ou da toxicidade: varfarina, fenito;Iná, propanolol, metoprolol, quinidina, cafeína, lidocaína, diazepam, carbamazepina, etanol, antidepressivos cíclicos, metronidazol etc. Pode ser necessário ajuste da dose, pp em caso de função renal comprometida.