Aula 02 - anticoagulantes

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ANTICOAGULANTES
	Em condições normais existe um equilíbrio para evitar a formação de trombos, impedindo a fluidez do sangue, e hemorragias. Para isso o organismo desenvolve o processo de hemostasia, ou seja, interrupção da perda de sangue a partir de um vaso lesado, visando manter a homeostasia corporal. Ocorre a vasoconstrição inicial, reduzindo o fluxo sanguíneo na área, seguida do tampão primário plaquetário, formado por plaquetas que liberam fatores de coagulação e formam o coágulo de fibrina. Esse processo dá tempo para que outros mecanismos cessem a hemorragia, pela ativação do SN (estimulo doloroso), muscular (injuria do m.liso do vaso gerando espasmo miogenico), e químico (vasoconstritores). Além disso, após a formação do coágulo, ocorre sua retração (liberação do soro: plasma sem fatores de coagulação), já que as plaquetas são ricas em ptns contráteis. Isso traciona e aproxima as bordas da lesão, facilitando a cicatrização. É uma estrutura temporária, que torna-se definitiva quando há fibrose local. O fator de crescimento (fibroso, endotelial e muscular), também liberado pelas plaquetas, auxiliam no processo de cicatrização. 
	Para a formação do tampão, participam o TxA2 (vasoconstritor poderoso e aumenta agregação), PAF e Trombina (agregadores), ADP (vasoconstritor e agregação). Ao se aderirem, as plaquetas expõem receptores glicoproteicos (R.IIb.IIIa), que se ligam ao fibrinogênio (fator I). 
	A terceira etapa é a ativação das vias do sistema de coagulação. Ele envolve a ativação de zimogênios (ptn precursora), produzidos geralmente no fígado, em uma protease ativa. É iniciado pela via extrínseca, a partir de um trauma tissular (liberação de fator dos tecidos, que não está em contado com o plasma, no sangue): O fator tissular (III – tromboplastina tecidual) + Ca++ + Fator VIIa ( Fator X (Fator de Stuart). O fator tissular é muito presente nos pulmões, próstata, placenta e ossos. Assim, deve-se tomar cuidado em cirurgias, evitando a CID. 
	A via intrínseca começa com o trauma sanguíneo ou contato com o colágeno: 
				
	Ambas confluem para a via comum, a partir do fator X ativado. A protease final é a trombina, que converte o fibrinogênio em monômeros de fibrina, que se ligam formando a rede de fibrina que interrompe a hemorragia. A trombina também cliva os fatores V e VIII, ativando-os. Eles atuam como co-fatores na ativação de outros fatores. 
	Os fatores vit. K (lipossolúvel) dependente são os II (protrombina), VII, IX e X (F. Stuart).
	
Sistemas anticoagulantes naturais
Fatores endoteliais
Superfície lisa – repele plaquetas e fatores de coagulação
PGI2 (Prostaciclina ou prostaglandina I2) – inibe agregação e secreção plaquetária, vasoconstritora
NO – antiagregante plaquetário
Trombomodulina – a trombina ativa a Ptn C na presença de trombomodulina (produzida pelo fígado e vit.K dependente), estimulando-a a inibir os fatores Va e VIIIa, diminuindo ativação da protrombina e do fator X. A ptn S é co-fator nessa inibição. 
Antitrombina III – sintetizada no fígado, inibe os fatores de coagulação das vias intrínseca e comum. (Pp o IIa e o Xa). É um substrato suicida porque forma complexo estável para inibir as proteases. 
		
Heparina – intensifica a inativação. Ela é produzida por mastócitos/basófilos e tem alto peso molecular. 
				
Sistema fibrinolítico 
	Dissolve os coágulos intravasculares em decorrência da ação da plasmina, uma enzima que digere a fibrina (assim como alguns fatores de coagulação). O plasminogênio, produzido no fígado, é o seu precursor inativo. O ativador de plasminogênio tecidual (t-PA) é ativado em determinados casos, como estase produzida por oclusão vascular, mas é rapidamente depurado ou inibido por inativadores. Ele liga-se a fibrina e converte o plasminogênio (que também se liga à fibrina pela sua extremidade rica em lisina) em plasmina. Essa extremidade é necessária para que a plasmina se ligue ao alfa2-antiplasmina, ou seja, quando a plasmina liga-se a fibrina, ocupa o sítio de ligação e protege-se contra inibição (que é pró-coagulante). 
TTPa – Tempo de tromboplastina parcial ativada:
TP – tempo de protrombina (TAP)
Prolongamento do TTPa e TP normal ( defeito na via intrínseca
Prolongamento do TP e TTPa normal ( defeito na via extrínseca
Prolongamento do TTPa e do TP ( defeito na via comum
ANTICOAGULANTES
Parenterais – Heparina
	Glicosaminoglicano produzido por mastócitos, que pode aparecer na forma de alto peso (não fracionada) ou de baixo peso molecular (fracionada / sintética). 
	As de alto peso molecular (LIQUEMINE) são de origem animal e podem causar reações alérgicas. São altamente polares e não atravessam barreiras (não chega ao cérebro, não é absorvida pelo TGI, não atravessa placenta). É metabolizada no fígado e excretada pelos rins. Fármaco de escolha na gravidez (interrompida 24 h pré-parto). 
Bolo IV (de uma vez)
Bombas de infusão contínua ou intermitente (4 a 6/dia). 
SC profunda (3 a 4x/dia) ( Profilático (variação de biodisponibilidade e início de ação retardado de 1-2h) e em situações em que a varfarina não está indicada (gravidez)
	As de baixo peso molecular têm meia vida mais longa. Surgiram para minimizar as hemorragias, aplicadas pp por SC. São mais caras, mas apresentam rápida e uniforme absorção, depuração mais lenta, exige menores aplicações, dificilmente causam hemorragia e não há necessidade de monitoração das doses com testes (exceto IRenal terminal), nem causa alergias. Ex. Enoxaparina (CLEXANE), Nadroparina (FRAXIPARINA), Dalteparina (FRAGMIN)
Profilática: 1x/dia
Terapêutica: 2x/dia
	Derivados sintéticos: FONDAPARINUX – medeia a inibição da ligação do fator Xá pela antitrombina, mas não causa inibição da trombina, devido ao seu curto comprimento. SC, excretado na urina, com meia vida de 17-21h. Dose fixa, 1x/dia, sem monitoração. Tromboprofilaxia em cirurgias e terapia da embolia pulmonar e TVP. 
	Efeitos farmacológicos: prolongamento do TTPa e do tempo de trombina, mas o TP é afetado em menor grau. Ela também depura o plasma lipêmico por induzir liberação da lipoptn lipase pelos tecidos gordurosos na circulação – hidrolisa triglicerídeos em ac. graxos, que serão absorvidos:
	PTTa – normal: 25 a 30seg. Medido 1 h antes da aplicação. Se a variação for maior do que 3x, há risco de hemorragia, enquanto uma variação entre 1 a 1,5x, sendo aceitável até 2,5x, é ideal (não reajusta a dose). 
Mecanismo de ação: ativação da antitrombina III. 
		A antitrombina III se liga tanto a IIa quanto a Xa. Essa antitrombina também se liga a heparina. Entretanto, para que ocorra a inativação do fator IIa (protrombina ativada = trombina), é necessário que esse fator também se ligue a heparina, por isso é preciso que ela seja de alto peso molecular. Se ela for, inativa tanto IIa quanto Xa. Se não for (heparina fracionada), só consegue inativa o fator Xá por não ter comprimento suficiente para catalisar a inibição da trombina. Além disso, a heparina altera a configuração da antitrombina e torna o local reativo mais acessível à protease. O fator plaquetário 4 bloqueia a ligação da heparina à antitrombina III.
	Usos terapêuticos:
Profilaxia e tratamento de tromboses venosas e embolia pulmonar, angina instável ou infarto agudo do miocárdio (rápido início de ação). Pode agir no tto de CID. 
Heparinas de baixo peso molecular: prevenção de tromboembolia e angina instável – doses subcutâneas sem monitoração, menor trombocitopenia e menor risco de sangramento e de osteopenia. 
	Efeitos adversos:
		Hipersensibilidade, hemorragias (suspensão da heparina e aplicação de antídoto caso o sangramento seja grave: sulfato de protamina, IV, lenta, 1mg/100ui – desloca heparina da antitrombina III por ligar-se a ela firmemente. Entretanto é uma substância alérgena), trombocitopenia branda ou grave (5-10 dias após início – deve interromper o esquema), disfunções hepáticas (aumento de transaminases, sem alteração da bilirrubina ou fosfatase alcalina),hiperpotassemia (inibe sintese de aldoterona), osteoporose e alopecia. 
Orais (agentes cumarínicos) – Varfarina sódica (MAREVAN)
	Mecanismo de ação: São antagonistas da vitamina K, ou seja, inibem a vitamina K redutase, reduzindo a formação de vit. K reduzida, essencial para a produção, pelo fígado, de fatores coagulantes vitamina K dependentes (II, VII, IX, X), assim como fatores anticoagulantes vit. K dependentes (ptn C e ptn S). A vitamina K pode ser convertida de hidroquinona, menos sensível aos agentes cumarínicos (doses de vitamina K podem neutralizar anticoagulantes orais). A varfarina diminui em até 50% a quantidade dos fatores e as produzidas são subcarboxiladas, reduzindo sua atividade biológica (mas não agem nas que já foram carboxiladas e estão circulando). Assim, pelo tempo de meia vida de certos fatores ser longo, o efeito antitrombótico total só é atingido após dias. 
	Ela diferencia-se da heparina pela velocidade de ação, já que a heparina age imediatamente, mesmo sobre os fatores já ativos no sangue, enquanto a varfarina só impede a síntese. Utilizada mais para manutenção. 
	Características: a biodisponibilidade é quase completa quando a absorção é oral, mas a alimentação pode retardar a taxa de absorção e chega a concentração máxima em 2-8h. Liga-se completamente as ptns plasmáticas, tendo longa meia vida (5-60h) e sua ação dura de 2-5 dias. É altamente lipossolúvel, atravessando barreiras (não indicada na gravidez porque pode induzir abortos). Há casos de interação medicamentosa e quando em grandes quantidades e livre predispõe hemorragias. 
	Posologia: 5mg/dia durante 2-4dias, VO, seguida por 2-10mg/dia conforme indicado por INR. 
	Monitoração: TP (tempo de protrombina) – INR = varfarina: 12 a 14seg (não deve exceder 2-2,5x)
	Efeitos adversos: hemorragias leves ou graves, podendo causar lesões irreversíveis (compressão de estruturas vitais) ou perda interna maciça de sangue. Deve-se suspender o medicamento imediatamente.
INR > 4 – alto risco de hemorragia intracraniana
INR > ou = 5 ( administra-se vitamina K1, VO, com queda de 24-48h. A reversão depende da síntese de fatores carboxilados. 
INR > 6 – medicação de potencializar varfarina, neoplasia maligna avançada, doença diarréia recente ou doses de varfarina maiores que as preescritas.
INR >20 ( necessita compensação imediata: transfusão de plasma fresco (fatores de coagulação viáveis), IV lenta. Pode administrar Prothromplex: preparado com fatores II, VII, IX, X. 
Além disso pode haver necrose cutânea (trombose de extremidades, principalmente nas mulheres com alta deficiência de ptn C), reações de hipersensibilidade e manifestações digestivas. 
	Usos terapêuticos e interações:
sinergismo (↑eficácia do anticoagulante e risco de hemorragia): aumento do tempo de protrombina, redução de vitamina K (dieta, má absorção, redução de sais biliares), estados hipermetabólicos (consumo dos fatores), doenças hepáticas, AAS (reduz função plaquetária), fenilbutazona (aument fração livre por deslocar a varfarina da ptn), cimetidina amiodarona e cloranfenicol (reduz metabolismo), antibióticos (redução da flora intestinal). 
Antagonismo (reduz TP): gravidez, aumento de vitamina K, indutores metabólicos (barbitúricos, fentoína, rifampicina) e colestramina (reduz gordura no sangue, se combinando na luz intestinal e reduzindo absorção). 
	
Impede progressão ou reicidiva de TVP ou embolia pulmonar após curso inicial de heparina
Prevenção de tromboembolia venosa em cirurgias, embolização em IAM, próteses de valvas cardíacas e fibrilação atrial crônica. 
Antitrombóticos – previnem a agregação plaquetária e formação de trombos
AAS (ácido acetil salicílico) – inibidor irreversível da COX1, enzima que produz o TxA2, potente vasoconstritor e agregador plaquetário. Doses altas não aumentam a eficácia, mas aumenta a toxicidade. Dose: 320mg/dia (AAS infantil: 70-100mg). Reduz a morte cardiovascular (profilático) e aumenta secreção de ac. gástrico, além de reduzir o muco e proteção gástrica, causando irritação. 
Dipiridamol (PERSANTIN) – vasodilatador e antiagregante. Pouco eficaz, mas em combinação com a varfarina inibe embolização a partir de próteses de valvas cardíacas. 
Inibidores do ADP
- Ticlopidina (TICLID) – o ADP promove alterações na plaqueta e induz agregação plaquetária. Além disso, reduz a inibição da atividade plaqutária dependente de AMP cíclico. Ambos os receptores ao que o ADP se liga devem ser estimulados. A ticlopidina inibe um deles. Rapidamente absorvida e alta biodisponibilidade, tem efeito prolongado e inibe permanentemente o receptor. Com efeito colateral há náuseas, vômitos, diarréia, neutropenia, trombocitopenia, etc. Uso reservado para os que não toleram AAS ou que não tiveram sucesso com o seu uso. 
- Clopidrogrel (PLAVIX / ISOCOVER) – toxicidade menor, trombocitopenia e leucopenia menos freqüentes. Início lento de ação. 
 	( podem ser usados junto ao AAS, em casos de angioplastia, por exemplo. Também são usados na prevenção de eventos vasculares cerebrais
Trombolíticos (fibrinolíticos) – utilizada até 12 hs pós-formação do trombo (alta velocidade de resposta)
	Conversão do plasminogênio em plasmina, que se liga pela extremidade lisina na fibrina, aumentando a fibrinólise. A TAFI (inibidor da fibrinólise ativado por trombina) pode remover a lisina e atenuar a fibrinólise. Já a alfa2-antiplasmina também se liga na lisina para inibir a plasmina, formando um complexo estável. 
Estreptoquinase (STREPTASE) – produzida por estreptococos beta-hemolíticos. Não tem atividade enzimática, mas forma complexo com o plasminogênio, expondo seu local ativo para formar plasmina livre. Pode causar alergia. Perigoso por lisar fibrina de trombos fisiológicos e por causar estado lítico sistêmico, destruindo outros fatores de coagulação (pp V e VIII). 
t-PA (ACTILYSE) – protease que ativa o plasminogênio fraco na ausência de fibrina. Liga-se a fibrina pelos locais de ligação da lisina e ativa o plasminogênio ligado mais rapidamente. Essa especificidade pela fibrina limita a formação sistêmica de plasmina e indução de estado lítico sistêmico, reduzindo as chances de hemorragia, além de reações de hipersensibilidade. Sua depuração é hepática e a meia vida de 5 a 10 min. Injeção IV.
	( tto de IAM. 
Tenecteplase (METALYSE) – não causa hipersensibilidade ou hemorragias