Aula 06 - anti-hipertensivos2

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ANTI HIPERTENSIVOS
	Os riscos de lesão cardíaca, renal e cerebral estão diretamente relacionados com o grau de elevação da pressão. Um aumento leve >140/90mmHg já estabelece riscos. A causa da hipertensão é dificilmente estabelecida, sendo portadores de hipertensão essencial. É muito associada ao aumento da resistência ao fluxo nas arteríolas e DC normal, mas geralmente é multifatorial. 
	A PA = DC x RVP (arteríolas, vênulas pós-capilares e coração). O rim regula volume intravascular e os barorreceptores em associação ao R-A-A coordenam a função dos 4 locais de controle.
	a) Barorreflexo postural: ajustes rápidos na pressão. Os barorreceptores carotídeos são estimulados pelo estiramento das paredes produzido pela pressão, inibindo a carga simpática renal. A mudança de posição acumula sangue nas artérias abaixo do coração, aumentando a descarga simpática >> aumenta RVP (contrai arteríolas) e DC (contrai vasos de capacitância aumentando retorno e estimula diretamente o coração). 
	b) Resposta renal à redução da PA: controle a longo prazo. A redução da PA aumenta reabsorção de sal e água, diminui a pressão nas arteríolas renais e a atividade simpática >> ativação da R-A-A. 
FARMACOLOGIA DOS AGENTES ANTI-HIPERTENSIVOS
Diuréticos
Produzem depleção de sódio, diminuindo volume sanguíneo e DC. Depois de 6-8 semanas, o DC normaliza e a RVP declina (“depende” de sódio para a troca com o cálcio, permitindo rigidez dos vasos e reatividade neural). Alguns são vasodilatadores (amilorida, indapamina). Reduzem em 10-15mmHg, tratando hipertensão leve a moderada, quando isoladamente. Quando associados a outros anti-hipertensivos, tratam casos graves – vasodilatadores e simpaticoplégicos diminuem responsividade vascular, tornando o vaso rígido e sensível ao volume (que deverá ser controlado pelo diurético).
Os tiazídicos são melhores para hipertensão leve a moderada, enquanto os que agem sobre a alça são usados na hipertensão grave ou quando o quadro cardíaco/renal/hepático é problemático e retém sódio. 
	O alvo terapêutico é a natriurese diária. Como em equilíbrio, a excreção = ingestão, é preciso adequação das doses dos diuréticos. Cuidado com a hipocalemia (perigosa nos digitálicos, arritmias, IAM), depleção de magnésio, etc. 
Agentes simpaticoplégicos
Em hipertensões moderadas a graves. As drogas são classificadas com o local em que comprometem o arco reflexo simpático. Podem atuar no SNC, nos gânglios autônomos, na liberação de noradrenalina e nos receptores adrenérgicos pós-sinápticos. Todos os agentes podem produzir efeitos compensatórios independente de nervos adrenérgicos. 
Ação central: Redução da carga simpática dos centros vasopressores do tronco cerebral, mas mantém a sensibilidade ao controle barorreceptor. Ambos ligam-se mais firmemente aos receptores alfa-2-adrenérgicos que ao alfa-1. 
Metildopa
Convertida em alfa-metilnoradrenalina, armazenada em vesículas dos nervos adrenérgicos, substituído a noradrenalina. Entretanto, é agonista de receptores adrenérgicos de constrição periférica (arteriolas e venulas). A ação anti-hipertensiva é por estimulo dos receptores alfa-adrenérgicos centrais. Reduz menos a FC e o DC que a clonidina. 
	Útil na hipertensão leve a moderadamente grave. Reduz a PA, resistência vascular normal e independe da postura ereta. Chega ao cérebro transportada por uma molécula.
FC: baixa biodisponibilidade (25%), meia vida de 2h e eliminação renal (2/3). Dose oral com efeito de 4-6h, podendo persistir por acúmulo do metabólito. A eficácia máxima é limitada e doses >2g/dia nao produz efeitos maiores. 1-2g/dia, VO, fracionada. 
TX: sedação franca, cansaço mental persistente e comprometimento da concentração. Pesadelos, depressão, vertigem, lactação (ação inibitória da dopamina, aumentando a prolactina). Interrupção da droga regride imediatamente as anormalidades. 
Clonidina
Estimula diretamente receptores alfa-adrenérgicos nas arteríolas, mas é agonista parcial porque inibe os efeitos pressores de outros agonistas alfa. Age nos receptores do bulbo e reduz o tonus simpático, aumentando o parassimpático, o que reduz a PA, pela redução do DC, FC (bradicardia) e relaxamento dos vasos de capacitância (venulas pós-capilares), com queda da RVP. Também sensibiliza os centros pressores do tronco cerebral à inibição por barorreceptores. Promove queda da PA em debúbito, como a metildopa. Liga-se também ao receptor de imidazolina, não adrenérgico. 
FC: biodisponibilidade de 75% e meia vida de 8-12h. Metade é eliminada inalterada pela urina. É lipossolúvel e penetra rapidamente no cérebro. 0,2-1,2mg/dia, VO, 2x/dia. Doses maiores são mais eficazes, mas mais tóxicas. (Transdérmica tem efeito em 7 dias). 
TX: ressecamento da boca, sedação. Dose-dependentes. Suspender o tto se houver depressão e o suo concomitante de antidepressivos anula o efeito da clonidina. A interrupção após uso prolongado pode causar crise hipertensiva potencialmente fatal, pelo aumento simpático. 
Agentes que bloqueiam produção ou ação da angiotensina
Inibidores da ECA (Enzima conversora da angiotensina)
A angiotensina II tem atividade vasoconstritora e de retenção do sódio, estimulando a liberação de aldosterona. Quando associada a taxas elevadas de renina por manter a RV elevada na hipertensão. 
I. Captopril (Enalapril, Lisinopril – pró drogas semelhantes ao captopril)
	Ação inibitória sobre o sistema R-A-A e ação estimulante sobre o sistmea de calicreína-cinina. Ees reduzem PA ao diminuir a RVP. Não alteram FC ou DC, nem ativação simpática reflexa (usados com segurança em caridopatas). Importante na nefropatia diabética (diminuem proteinúria) pela redução da resistencia das arteriolas eferentes e da PC intraglomerular. Também são úteis na ICC e IAM. 
FC: rapidamente absorvido, biodisponibilidade 70% após jejum, reduzida por alimento, mas não perde a capacidade antihipertensiva. <50% é excretado inalterado. Distribui-se bem, exceto pelo SNC. Meia vida de <3h. Doses iniciais de 25mg, 3x/dia, 1-2h antes de refeição, com resposta 2-4h. 
Efeitos: tendem a aumentar eficácia dos diuréticos, aumetando a natriurese. Em altas doses pode causar hipotensão e depleção de sódio. No metabolismo do potássio quase não eleva sua [], em casos de renal normal. Porém, em IR há hipercalemia, ainda mais quando associado a fármacos que retém K+
TX: hipotensão, hipovolemia, IRA (estenose da artéria renal ou de rim solitário), hipercalemia, tosse seca, angioedema, gravidez (hipotensão fetal, anúria e IR). Antiinflamatórios podem bloquear vasodilat. 
Alfa-bloqueadores (Prazosin)
	A prazosina bloqueia receptores alfa-1 nas arteríolas e vênulas. A seletividade produz menos taquicardia que os não-seletivos (fentolamina). Isso permite a noradrenalina exercer retroalimentação negativa (mediada pelos receptores alfa-2 pré sinápticos) sem oposição a liberação. Enquanto isso, a fentolamina permite que a estimulação reflexa dos neurônios simpáticos produza maior liberação do neurotransmissor nos receptores beta, aumentando a cardioaceleração. 
	Os bloqueadores alfa reduzem PA pela dilatação dos vasos de resistência e capacitância. Há retenção de sal e água quando não são administradas com diuréticos, que potencializam seu efeito, assim como beta-bloqueadores. 
	A prazosina é bem absorvida, mas há muito metabolismo no fígado. Eliminada quase inteiramente e meia vida de 3-4hs, duração do efeito maior. ICC reduz metabolismo de primeira passagem, aumentando [sérica]. Iniciado a baixas doses (1mg/3x/dia), para evitar hipotensão postural e síncope, podendo aumentar para 20-30mg/dia. Primeira dose pequena e ao deitar para evitar hipotensão, pp em depleção de sal e volume. Efeitos tóxicos infreqüentes a leves. Tonteiras, palpitações, cefaléia, fadiga. Não afetam perfil lipídico e podem até ter perfil benéfico sobre eles. 
Beta bloqueadores (Propanol)
	Muito útil para reduzir a pressão arterial em casos leves a moderados. Na grave, ele impede a taquicardia reflexa, que ocorrepor exemplo com vasodilatadores diretos. Ele antagoniza as catecolaminas nos receptores beta 1 e beta 2 adrenérgicos. Diminui PA, pela redução do DC. Ele inibe a estimulação à produção de renina pelas catecolaminas (receptores beta1), deprimindo o sistema R-A-A, além de reduzir a atividade simpática vasoconstritora, diminuindo a RVP. Não promove hipotensão postural proeminente. 
	Doses orais eficazes devem ser mais altas que as IV pelo alto mecanismo de primeira passagem (25% chega a circulação), com meia vida de 3-6h. Inicia-se o tto com doses fracionadas, variando de 80-480mg/dia. A bradicardia de repouso e redução da FC no exercício são diretrizes para regulação da dose. 
	Efeitos colaterais são resultado do bloqueio beta cardíaco, vascular ou brônquico, pp em pacientes com baixa reserva miocárdica, asma, insuficiência vascular periférica e diabetes. 
	Depois de uso regular prolongado, a sua interrupção pode causa taquicardia, aumento da angina, elevação da PA, devendo-se retirar o remédio gradativamente. Podem causar náuseas, constipação, vomito, diarréia, etc. Pode aumentar TG e LDL e diminuir HDL, inibindo lipase e formação de AC. graxos para dar energia ao músculo.