Farmacologia - Hipertensão

Prévia do material em texto

1 Farmacologia – Vitor Benincá 
 
 
 
Causas da hipertensão essencial ou primária: 
Distúrbios renais, doenças renovasculares, 
distúrbios hormonais (suprarrenal), distúrbios 
neurogênicos, distúrbios da tireoide e 
paratireoide, distúrbio da aorta e hematológicos, 
toxemia da gestação (pré-eclampsia), induzido 
por fármacos 
Causas da hipertensão secundária (decorrente a 
outro problema em algum órgão: débito cardíaco 
aumentado, distensibilidade aórtica diminuída. 
 
As células justaglomerulares possuem diversos 
receptores B1-adrenergicos que liberam renina 
na arteríola aferente. Esse sistema renina-
angiotensina-aldosterona regula a pressão. 
Estimulação da liberação de renina: a queda na 
pressão sanguínea, queda no volume de líquido 
aumenta a atividade simpática. Isso aumenta o 
angiotensinogênio, que provoca a liberação de 
angiotensina que provoca a vasoconstrição. A 
Inibição da liberação de renina ocorre da maneira 
oposta 
 
Fármacos 
 
DIURÉTICOS 
O mecanismo exato envolvido na redução da 
pressão arterial pelos diuréticos não está bem 
estabelecido. 
Inicialmente os diuréticos tiazídicos diminuem o 
volume extracelular pela interação com um 
 
 
 
cotransportador de NaCl (SLC12A3) sensível à 
tiazidas no túbulo contorcido distal, amentando a 
excreção de Na+ e resultando em diminuição do 
débito cardíaco. 
O efeito hipotensor durante a terapia a longo 
prazo parece ser devido à redução da resistência 
vascular; o débito cardíaco retorna a valores 
anteriores aos do tratamento e o volume 
extracelular permanece um tanto reduzido 
Classe de diuréticos: Benzotiadiazinas e 
compostos relacionados (tiazidas), Diuréticos de 
alça, Diuréticos poupadores de potássio 
Tiazidas: 
Agem impedindo a reabsorção de Na+ no 
túbulo contorcido distal. Promovem “leve” 
diurese. 
Permitem ação anti-HAS lenta, são melhor 
indicados em pacientes com renina baixa, 
negros e idosos 
Indicado para crises hipertensivas 
crônicas 
Efeitos adversos 
Hipocalemia, hipomagnesemia, 
aumento cálcio 
Aumento LDL (obesos) 
Intolerância glicose (diabéticos) 
Impotência sexual 
Hiperuricemia (pacientes com 
gota) 
Hidroclorotiazida (acima de 25mg, só se 
aumenta efeitos colaterais e não aumenta 
a ação), clotalidona 
Diuréticos de alça 
Agem no ramo ascendente da alça de 
Henle, inibindo a proteína responsável 
pelo transporte de Na/K/2 Cl 
São os diuréticos mais potentes, de ação 
rápida, podendo agir mesmo que a função 
renal esteja comprometida 
Farmacologia 
Aula 1 e 2 
 
2 Farmacologia – Vitor Benincá 
É indicado para crises hipertensivas 
agudas 
Efeitos adversos 
Depleção de fluido com 
desidratação e hipotensão 
Altas doses estão relacionadas 
com ototoxicidade (“dependência”) 
Furosemida 
 
Poupadores de potássio 
Espironolactona 
É um antagonista da aldosterona 
que bloqueia seus receptores no 
túbulo contorcido distal, facilitando 
a excreção de Na+ e retenção de 
K+. Se o sódio não entra, o 
potássio não sai. Modificações do 
potássio estão associadas a 
parada cardíaca. 
Pacientes usando diuréticos de 
alça ou tiazidicos, é adicionado a 
espironolactona, visando avisar 
efeitos colaterais dos outros 
diuréticos. 
Espironolactona possui com efeito 
colateral o aparecimento de 
ginecomastia. Isso pode ocorrer 
pois o receptor de testosterona 
estar bloqueado, então a 
testosterona aumenta no sangue, 
podendo sofrer ação da enzima 
aromatase, sendo transformado 
em estrogênio. 
Amilorida 
Age nos túbulos coletores, 
impedindo a reabsorção de Na+ e 
eliminação de K+. Pois bloqueia a 
bomba de reabsorção de sódio. 
Esses medicamentos não são usados como anti-
hipertensivos, eles são usados associados aos 
outros diuréticos, sendo utilizados em pacientes 
vulneráveis a hipocalemia 
 
 
 
inibidores do Sistema 
Simpático Central 
 
É provável que a metilnorepinefrina atue como 
agonista dos receptores α2-adrenérgicos no 
tronco encefálico para atenuar o efluxo de sinais 
adrenérgicos vasoconstritores para o sistema 
nervoso simpático periférico 
Na queda de pressão, o tronco cerebral nota isso 
pelos barorreceptores e aumenta a secreção de 
Epinefrina e norepinefrina. Se a concentração de 
Epinefrina for alta no tronco, entende-se que a 
periférica está elevada, portanto o organismo 
diminui a secreção de Epinefrina (elas são 
produzidas nas suprarrenais) 
Clonidina e Alfa-metildopa (no organismo é 
transformado em metilnorepinefrina) 
Deprimem o tônus simpático por ação 
agonista nos receptores pré-sinápticos α-
2-adrenérgico do SNC 
Essa estimulação diminuiria a eficácia da 
liberação de noradrenalina nos nervos 
terminais em resposta à despolarização 
Elas reduzem o nível de renina plasmática 
por mecanismo ainda não esclarecido 
Alfa-metildopa 
Droga de escolha para gestantes, pois causam 
poucas alterações hidroeletrolíticas e vasculares 
Efeitos adversos: sedação, tonturas, cefaléia 
Clonidina 
Possui efeito colateral de rebote após a 
suspensão da droga de maneira abrupta. Isso 
ocorre pq o desligamento do receptor ocorre 
rápido, então o tronco “percebe” a queda abrupta 
de epinefrina 
 
3 Farmacologia – Vitor Benincá 
Usado em HAS e crises hipertensivas (crises é 
um pouco menos preferível devido ao efeito 
rebote) 
 
 
Bloqueadores pós-ganglionares neuronais 
São drogas que diminuem a pressão 
arterial, por dificultarem a liberação 
fisiológica normal de noradrenalina nos 
neurônios simpáticos pós-ganglionares 
A reserpina é o representante no nosso 
meio 
Reserpina 
A droga bloqueia a capacidade das 
vesículas neurotransmissoras de captar e 
armazenar aminas biógenas 
Isso resulta em depleção de 
noradrenalina, adrenalina e serotonina 
dos neurônios periféricos e centrais 
Efeitos adversos: sedação, pesadelos, 
distúrbios mentais (depressão com 
componente psicótico que pode levar ao 
suicídio), efeitos extrapiramidais, 
distúrbios gastrointestinais 
Drogas de ação periférica 
Beta-bloqueadores 
B1 → inotropismo 
B2 → cronotropismo 
O antagonismo dos receptores β – 
adrenérgico afeta a regulação da 
circulação por vários mecanismos, 
incluindo redução da contratilidade do 
miocárdio e do débito cardíaco 
Reduz a secreção de renina, com 
consequente queda dos níveis de 
angiotensina II 
 
 
Efeitos adversos 
Fadiga, letargia (devido à queda do 
debito cardíaco) 
Broncoconstrição (contraindicado a 
pacientes com asma ativa) 
Diminuição da liberação de insulina 
(contraindicado à diabéticos) 
Visão turva, queda da pressão 
ocular (pode ser utilizado no 
glaucoma) 
Propanolol, atenolol, metoprolol... 
Alfa1-Bloqueadores 
Prazozina, terazosina e a doxazosina 
São droga que bloqueiam os receptores 
α-1 adrenérgicos, levando a uma potente 
vasodilatação arterial com queda da 
resistência vascular periférica, que 
geralmente está aumentada na 
hipertensão arterial 
O bloqueio não seletivo α-1 e α-2 produz 
taquicardia reflexa, retenção de sódio e 
água, o que tem limitado seu uso crônico 
Uma importante preocupação sobre o uso 
dos α1-bloqueadores para hipertensão é o 
denominado fenômeno de primeira dose, 
no qual ocorre uma hipotensão ortostática 
sintomática dentro de 30-90 minutos após 
a dose inicial ou aumento da dose. Por 
isso é orientado para o paciente deitado e 
seu ortostatismo deve ser gradual 
 
Vasodilatadores Diretos 
São drogas que têm um efeito relaxador 
direto no músculo liso vascular, sem 
intermediação de receptores específicos 
O resultado da vasodilatação da arteríola 
pré-capilar é a queda na RVP 
Hidralazina e minoxidil 
Hidralazina 
Mecanismo de ação 
Ainda não foram bem 
estabelecidos 
Inibição dos locais de 
armazenamento intracelular 
 
4 Farmacologia – Vitor Benincá 
induzidas pelo IP3, abertura dos 
canais de K+ ativados por Ca2+ e 
ativação de uma via do ácido 
araquidônico (COX gerando 
prostaciclinas) 
A vasodilatação induzidapela 
hidralazina desencadeia uma 
grande estimulação do SNS, com 
aumento da FC, contratilidade 
cardíaca e aumento da atividade 
da renina 
Farmacocinética 
VO e EV 
Após a VO é metabolizada 
(acetilada) no intestino e no fígado, 
o que contribui para baixa 
biodisponibilidade (16-35%) 
[Máxima] = 30-120 min 
T1/2 = 1 hora embora seu efeito 
hipotensor dure cerca de 12 horas 
Obs: taquifilaxia 
Usos Terapêuticos 
Utilizado em crises hipertensivas 
durante a gestação. Na “não-crise” 
se usa a Alfa-Metildopa 
Efeitos Adversos 
Cefaleia, náuseas, hipotensão 
arterial, taquicardia. É a cefaleia 
pulsátil por vasodilatação das 
artérias cerebrais. 
Cuidar em paciente com doença 
arterial coronariana devido à 
resposta do SNS 
Reações imunológicas (LES após 
uso prolongado, vasculite...) 
Minoxidil 
O seu efeito parece resultar da abertura 
dos canais de potássio modulado por 
ATP, produzindo efluxo de K+, nas 
membranas das células dos músculos 
lisos, promovendo o relaxamento 
muscular. 
Também produz reflexos simpáticos 
Assim como a hidralazina, ele dilata as 
arteríolas, mas não as veias 
Apenas via oral 
Reações adversas: taquicardia, 
palpitações, cefaleia, hipertricose 
(aumento do tamanho dos pelos) 
Nitroprussiato 
É um nitrovasodilatador, é metabolizado 
pelos vasos em seu metabólito ativo, o 
óxido nítrico 
Dilata tanto as arteríolas quanto as 
vênulas, e a resposta hemodinâmica à 
sua administração resulta de uma 
combinação de acúmulo venoso e 
redução da impedância arterial (PA) 
Utilizado em UTIs e sala de emergência, 
pois tem um início de ação em 30s. O 
efeito máximo se dá em 2 minutos. 
Agente deve ser administrado na forma de 
infusão intravenosa contínua. Início de 
ação 30 segundos, efeito máximo 2 
minutos, desaparece 3 minutos após 
término da infusão 
Composto sofre decomposição quando 
exposto luz (fotossensível) 
Bloqueadores (antagonista) dos canais de cálcio 
Na hipertensão arterial em fases iniciais 
ou nos jovens, prevalece a resposta 
mediada pelos receptores beta (aumento 
da frequência cardíaca e de renina 
plasmática) com resistência periférica 
global normal 
Nas fases avançadas ou nos idosos a 
mediação é feita pelos alfa -1 e 2 pós-
sinápticos e dependentes do influxo de 
cálcio, com aumento da RV 
Mecanismos de ação 
Na HA essencial , o aumento da RVP 
depende do fluxo de cálcio aumentado 
Os ACC diminuem as concentrações 
de cálcio livre intracelular, 
principalmente através desse influxo, 
levando a uma potente vasodilatação 
arteriolar 
Essas drogas por um lado, diminuem 
a vasoconstrição, via influxo de cálcio 
na musculatura lisa do vaso, por outro, 
aumentam via barorreceptores a 
 
5 Farmacologia – Vitor Benincá 
atividade do SNS e aldosterona, 
levando a vasoconstrição 
Verapamil 
Tem afinidade aumentada pelo miocárdio, 
incluindo o tecido de condução 
É um depressor do miocárdio 
Anti-hipertensivo potente quando em 
associações 
Diltiazen 
São menos depressores do miocárdio, 
com efeito na HÁ 
Diidropiridínicos: Nifedipina, Anodipino 
Possuem VO, podem ser usados na 
hipertensão 
 
Inibidos da Enzima de Conversão Angiotensina 
A angiotensina II aumenta a PA por diferentes 
mecanismos: 
Ação vasoconstritora direta 
Interação com o sistema simpático por 
vários mecanismos locais 
Exacerbação da resposta estímulo alfa-
adrenérgico 
Estímulo à produção de aldosterona 
Hipertrofia vascular 
Mecanismo de ação dos IECAs 
O desaparecimento da Angiotensina II é 
principal responsável pelo efeito 
Pacientes brancos jovens e de meia –
idade respondem melhor à IECA 
Além disso, existe uma exacerbação do 
sistema cinina-calicreína que promove 
vasodilatação através do fator relaxante 
derivado do endotélio (EDRF) e de 
prostaciclinas 
Efeitos adversos 
Hipotensão, hiperpotassemia, 
deterioração da função renal são 
causados pelo bloqueio da produção de 
angiotensina II (em algumas doenças 
renais preexistentes) 
Tosse seca não-produtiva ocorre me até 
10 % dos pacientes. Isso ocorre porque a 
degradação de bradicininas e 
prostaglandinas é inibida. Eles são 
mediadores inflamatórios, e o aumento 
deles provoca uma inflamação pulmonar 
(Pneumonite), provocando tosse. 
Contra-indicações: gestantes, anúria neonatal 
(devido a hiperpotassemia), estenose bilateral de 
artéria renal 
EX: Captopril, enalapril, ramipril... 
Captopril, por ser de 8/8h, é mais difícil para o 
uso crônico 
 
Bloqueador do receptor da angiotensina II (AT1) 
O sistema renina-angiotensina tem sido há muito 
tempo implicado na fisiopatologia da HA 
 Locais de receptores para AII são encontrados 
em vários órgãos, que estão envolvidos na 
homeostase da circulação. 
Agem no córtex adrenal, vasos sanguíneos, rins, 
terminações nervosas noradrenérgicas 
Modo de ação 
Antagonista total, competitivo e específico 
do receptor da angiotensina II 
Antagoniza as respostas endógenas da 
AII, levando principalmente à 
vasodilatação, excreção de sódio e 
diminuição atividade noradrenérgica 
Diferentemente dos IECA, essa droga não 
interfere nos sistemas cininas e das 
prostaciclinas 
Não se faz associação de IECA com BRA, 
pois não aumenta a ação, apenas os 
efeitos colaterais (principalmente a 
hiperpotassemia) 
Contraindicações: gestantes pelo risco de 
malformações, insuficiência hepática 
Efeitos adversos: semelhantes aos IECA, exceto 
tosse 
Os BRA têm um benefício em relação aos IECA, 
pois usa-se 1x ao dia e não causam tosse. Tanto 
os IECAs quanto os BRAs têm a mesma 
intensidade de ação. 
Ex.: Losartana 
 
6 Farmacologia – Vitor Benincá 
 
 
 
Inibidores diretos da renina 
Principal fármaco: Alisquireno 
Ele inibe a atividade catalítica da renina de forma 
direta e competitiva, diminuindo Angiotensina I, 
angiotensina II e aldosterona. 
É pouco absorvido e tem biodisponibilidade de 
3% 
T1/2 = 24 horas 
Excreção biliar 
Usos terapêuticos 
Importância incerta no tratamento da 
hipertensão 
Contraindicada associação com outros 
fármacos que atuem no SRAA 
É mais forte que o IECA e BRA