TRANSCRIÇÃO AULA - Antidiabéticos - Farmacologia 2

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Transcrição F2 aula 06/04/18
Antidiabéticos – Profa. Ana Durce
Diabetes:
Tipo I (insulinodependente, de início juvenil).
Tipo II (não-insulino dependente, de início senil).
Diabetes gestacional ( é tratada com insulina; forte indicativo de diabetes no futuro).
Pré-diabetes (curável). 
 A diabetes tipo 1 caracteriza-se por uma deficiência ABSOLUTA de insulina que resulda de uma destruição autoimune das células Beta-pancreaticas. Caso não seja iniciado o tratamento com insulina, esses pacientes acabam morrendo devido ao desenv. de cetoacidose diabética. Existe uma pré-disposição genética, mas precisa de um fator ambiental para acionar. 
 Já a diabetes tipo 2 é acompanhada tanto de resist. à insulina (a qual precede a manifestação crônica da doença) quanto de comprometimento da secreção da insulina (apoptose das céls. Beta de Langherans ou mais raramente componentes imunológicos). Esses pacientes são frequentemente obesos. O tratamento inicial é dieta, antidiabéticos orais e em última instância insulina exógena.
Glicemia jejum: 100 – 126 mg/dL
Glicemia pós-prandial: 140 – 200 mg/dL
Revisão: Fisiologia das ilhotas pancreáticas e secreção de insulina.
-As ilhotas pancreáticas representam 1-2% do vol pancreático e estão espalhadas por todo o pâncreas exócrino.
-É um mini-órgão altamente vascularizado e inervado, que contém 5 tipos de células endócrinas:
As células , que secretam Glucagon.
As células β, que secretam Insulina.
As células δ, que secretam Somatostatina.
As céls que secretam o polipeptídeo pancreático.
As céls ε que secretam a Grelina.
Revisão: 
‘Agentes baseados no GLP-1:
 As incretinas são horm GI lib após as refeições, que estimulam a secr de ins. As duas incretinas mais conhecidas são o GLP-1 e o GIP. Embora esses peptídeos compartilhem muitas semelhanças, eles diferem, uma vez que o GIP não é efetivo na estimulação da liberação de insulina e redução do nível de glicemia em indivíduos portadores de diabetes tipo 2, enquanto o GLP-1 mostra-se efetivo. Em consequência, o sistema de sinalização do GLP-1 tornou-se um alvo bem-sucedido para fármacos.
 O GLP-1, qndo adm por via IV a indiv diabéticos em qntdes suprafisiológicas, estimula a secr de ins, inibe a lib de glucagon, retarda o esvaziamento gástrico, diminui a ingestão de alimento e normaliza a secreção de insulina em jejum e pós-prandial. O efeito insulinotrópico do GLP-1 depende da glicose, visto que a secr de ins, nas conc de glicose em jejum, mesmo com altos níveis circulantes de GLP-1, é mínima.
 Os ef do GLP-1 no sentido de promover a homeostasia da glicose e a dependência da glicose em relação a esses ef constituem aspectos benéficos desse sist de sinalização para o trat da Diabetes tipo 2. 
 O GLP-1 é rapidamente inativ pela enz dipeptidil peptidase IV (DPP-4), com meia-vida plasm de 1-2min; por conseguinte, o peptídeo natural e si não constitui um agente terapêutico útil.’ – Goodman.
A maioria dos antidiabéticos é contraindicada na insuficiência renal! Pois são largamente excretadas pela urina.
30% dos antidiabéticos causa insuficiência renal.
 Dúvidas pertinentes (extraídas da Sociedade Brasileira de Diabetes - http://www.diabetes.org.br/publico/artigos-sobre-diabetes/59-diabetes-e-doenca-renal-cronica)
Se o diabetes afetou os rins o que pode ser feito?
Em pacientes com longo tempo de doença ou doença renal avançada, o controle glicêmico deve ser individualizado e é preciso pesar os riscos devido à maior chance de ocorrência de hipoglicemia, ou seja, nesta fase, em geral, optamos por uma média glicêmica mais alta.
O que é e como se trata a insuficiência renal terminal em pacientes com diabetes?
Esta fase é caraterizada por aumento dos níveis de creatinina e uréia no sangue e por sinais e sintomas como falta de apetite, fraqueza geral, náuseas, anemia, inchaço no corpo devido à retenção de água no organismo, aumento da pressão arterial, do potássio e acidose metabólica, ou seja, o rim é incapaz de controlar a concentração de vários sais vitais para o corpo, do volume de líquido e de excretar substâncias tóxicas ao nosso organismo. Nesta fase, faz-se necessária a utilização da terapia renal substitutiva, ou seja, a diálise.
Pode um paciente com diabetes receber um transplante renal?
O transplante renal é uma terapia eficaz, que leva a aumento importante da qualidade de vida e da sobrevida do paciente. Sempre que possível, um paciente diabético prestes a iniciar a diálise ou já em tratamento dialítico, com condições de realizar a cirurgia deverá fazê-la, principalmente se o mesmo tiver um doador renal relacionado, ou seja, um parente doador.
Categorias de antidiabéticos:
Insulina
Sulfonilureias
Meglitinidas
Biguanidas
Tiazolidinedionas
Inibidores da alfa-glicosidase
Inibidores da DPP-4
Análogos do GLP-1
Sulfonilureias é a categoria mais antiga de antidiabéticos.
As Meglitinidas são relativamente novas, compartilham mec de ação similar as Sulfonilureias.
Biguanidas é a segunda mais antiga, aqui no br só existe uma.
Tiazolidinedionas só tem 1 no Br.
Inibidores da DPP-4, vou dar ênfase em 1, mas no Br tem 2.
Análogos do GLP-1, tem 3 no Br.
Insulina
Como a insulina é secretada? É aquilo que vocês aprenderam na fisiologia, vários nutrientes são capazes de secretar a insulina, mas a glicose é o principal. Vocês aprenderam que existe uma secr basal para insulina, de pico de secr pós-prandial (após chegada desses nutri).
 A glicose não se difunde através de membrana plasmática e vcs aprenderam q glicose precisa de carreador, e lá no pâncreas o GLUT1 e GLUT2 na espécie humana faz o carreamento da glicose do meio intra p o extracelulor.
 A glicose entra, aumenta ATP e o ATP aumentado inibe canais de K sensíveis ao ATP. A inib desses canais diminui a entrada de K o que faz despolarização da célula, o que causa influxo de Cálcio. E Cálcio aumentado nas cels Beta vai causar secr de insulina.
 A insulina se mantem estocada. É sintetizada na forma de pré-pró-insulina (110 aa) que é processada a pró-insulina. Após estímulo p secreção a pró-insulina sofre hidrólise e libera um peptídeo que é chamado peptídeo C e insulina. Esse processo é completo e altamente regulado, envolve o complexo de Golgi, o retículo endoplasmático e, sobretudo, os grânulos secretores característicos das células β (críticos para o transporte da insulina até a superfície celular para exocitose, clivagem e tb processamento do pró-hormônio). 
 A meia vida da insulina é muito curta, é da ordem de 6 min (devido a sua extensa depuração hepática), então dosar peptídio C é uma forma de mensurar a prod de ins pq a meia vida do peptídeo C é mais longa e é secr em conc equimolar com a insulina, então níveis plasm de Peptídeo C refletem a prod de insulina (não se dosa a insulina diretamente pela curta meia vida).
 O GLP (Glucagon Like Protein) – ≠ Glucagon; é prod no intestino, então qndo ocorre estiramento gástrico intestinal (aumento do vol GI após a refeição), o GLP é secr. O GLP tem ef no próprio TGI, diminui a motilidade (inibe o centro da fome, informa ao cérebro para parar de comer, horm da saciedade), mas tb age nas cels Beta de Langherans, e juntamente com os GIP (polipeptídio que responde a glicose) são os chamados de Incretinas. Então um dos benefícios da cirurgia bariátrica, que diminui o vol estomacal é aumentar os níveis endógenos desses hormônios, pq uma vez q diminui o vol gátrico ocorre um estiramento maior, e uma maior prod dessas incretinas, então o GLP atuando nas cels Beta tb secreta insulina. 
Qndo a glicose é adm por VO faz um pico de secr de insulina muito maior que por via EV. O teste de tolerância que se faz p glicose se faz por VO, o que significa que esses horm intestinais contribuem com o tipo de secr de ins pós-prandial.
Análogos do GLP:
São subst que são prod pela tec do DNA recombinante que são similares ao nosso GLP endógeno, pq tb a meia vida desse GLP é muito baixa (18min). 
Então pq GLP secreta insulina? 
Age nos recept específicosp ele, ativa a Adenil Cilclase -> o AMPc é ativado -> Prot Quinase A é ativada e essa via vai tb estimular a secr de insulina. Vou falar deles mais adiante. Lembrem-se disso. 
Inibidores da DPP-4: 
A vida do GLP é curta pq é rapidamente metab por enzimas, uma delas é a DPP-4 (Dipeptil peptidase IV). Então IDPP-4 inibem a enzima, então os níveis do GLP endógeno se elevam, então insulina na circ, quer seja endógena ou exógena atua em recep específicos. Vocês aprenderam na Bq os ef fisiológicos da insulina:
Faz síntese de lipídeo;
Faz síntese de proteína;
Faz síntese de glicogênio (aumento de atividade da glicogênio sintetase e diminuição de atividade da fosforilase);
Inibição gliconeogênese: diminuição da transcrição da carboxiquinase fosfoenolpiruvato.
Atua como um fator de cresc, pq ativa uma quinase glicogênica, não vou dar ênfase nesse efeito oq imp são os ef metabólicos.
Faz síntese e translocação de transportadores, existem 12 transp, p. ex. no m esq e no tec adiposo é o GLUT-4, uma forma de captar a glicose – além da sintese e translocação de carreadores GLUT4, há atividade da hexoquinase IV (fosforilação da glicose, uma forma de fazer um gradiente para que a glicose seja captada).
A nossa insulina endógena é uma glicoprot de 51 aa dispostos em duas cadeias ligas por 2 pontes dissulfidicas. Na terapêutica aqui no Br ainda se utiliza a insulina de origem animal a Bovina e Suína (mais baratas), mas nos últimos anos surgiram as formas recombinantes, países desev já n utilizam mais insulina de origem animal.
 A ins bovina difere em 3 aa, e a Suína em 1. Reações imunológicas são raras, até pq são muito bem purificadas. São isoladas do pâncreas provenientes do matadouro. 
 A recombinante humana é utilizada pela tecnologia do DNA recombinante, que é cara. Poderiam ser idênticas a insulina endógena, mas tem propriedades farmacocinéticas melhoradas propositalmente. Um ex largamente aqui no Br é a Lispro (em vez de prolina-lisina é lisina-prolina na ordem) age em 15-20min (ultrarrápida), por isso é utilizada antes das principais refeições.
 A via principal ainda é a SC, existem formas inovadoras de liberação continuada, e formas inalatórias, mas a mais utilizada é a SC ainda.
 Uma outra recomb é a Glargina de 36h de ação (longa duração) somente um radical acoplado do aa 21 gerou essa insulina de longa duração de ação.
 Existem outras no mercado, de pequenas alterações, seguindo a seguinte classificação farmacocinética: 
Ultra-rapida: Lispro (cartuchos de dose pre-determinada, menos chance de erro de dosagem na aplic -> +caros). -> já está no SUS.
Ação rapida: Insulina simples ou regular (adm 30min antes das ref e dura até 6 h30- FF : solução – as demais são suspensões).
Ação intermediaria: Insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn), Insulina lenta. (início de ação de 1-3h e dura 18h).
Ação prolongada: Insulina-Protamina-Zinco. (início entre 1-1h30 e dura 24h).
**
*Bolo= injeção direta
Associações interessantes:
Efeitos colaterais das insulinas:
Hipoglicemia é o ef col mais comum nas insulinas. 
Outro ef col é a lipodistrofia, muda-se a área de adm. Mas tb a longo prazo a ins leva um quadro de resistência por prod de fatores antiinfl no tec adiposo e estresse oxidade.
Associações:
É interessante associar (alternância) uma insulina de origem animal com uma de DNA recombinante, pois assim não sai tão caro e diminui a chance de reação imunológica.
Sulfonilureias
-Classe mais antiga do mercado, mas ainda muito utilizados, entre elas existe 1ª, 2ª e 3ª geração. 
Aumentam secreção de insulina: inibem canais K-ATPase.
Clorpropamida (1ªG), Glibenclamida (2ªG), Glipizida (2ªG), Gliclazida (2ªG), Glimeperida (3ªG).
Clorpropamida (ainda é usada, mas menos): meia-vida, 32h; 
metabolitos ativos, 
duração de ação, 60h (útil, pois a doença é crônica, então a dose é menor); 
20-30% excreção renal forma ativa; 
Contra-indicação, doença renal crônica (é progressiva) e idosos (No estágio inicial de nefropatia diabética ainda se faz uso de hipoglicemiantes orais, mas a medidade que ocorre progressão da doença renal crônica os fármacos devem ser retirados por causa do aumento dos níveis plasmáticos) ;
Efeito antabuse (não deve ser associada a álcool, ocorre desconforto, cetoacidose, náusea, hipotenção);
Hiponatremia e elevação de niveis pressoricos (pois pode agir ativando receptores de ADH, então pode aumentar da reabsorção de água).
A Glibenclamida é muito utilizada pela duração de ação ser exatamente 24h, vantagem de 1 comprimido/dia. Dentre os fármacos da 2ªG a Glibenclamida é o fármaco que pode se manter em uso durante o declínio da função renal pq ela chega praticamente inativa o rim. Sofre metabolismo hepático, excreção urinária e biliar.
A Glipizida tem pico serico, 1-3,5h; Interferência da alimentação sobre sua absorção; 10% forma ativa excretada pela urina; e pode causar Erupção cutânea.
A Gliclazida tem uma ou duas administrações diarias; metabolitos inativos excretados pelo rim.
Mecanismo de ação das Sulfonilureias:
Lembram dos canais de K sensíveis ao ATP que eu chamei atenção no início da aula, das cél de Langherans? A gente disse que a Glicose qndo aumenta ATP inibe canais de K para secretar insulina. As sulfanilureias se ligam aos canais de Potássio (bloqueiam), então elas fazem algo a glicose faz, aumentam a secr de ins. E pelo fato de aumentar a secr de insulina pode fazer hipoglicemia como efeito colateral, e a maioria dos fármacos são anti-hiperglicemiantes, ou seja diminui glicemia elevada, as Sulfonilureias, especialmente dependendo da dose, podem fazer hipoglicemia.
Meglitinidas
Aqui no Br existem 2, a Repaglinida e Nateglinida, também se ligam a canais de K sensíveis a ATP, então aumentam a secr de insulina, mas NÃO É COMUM CAUSAR HIPOGLICEMIA, conc muito elevadas podem, mas n é comum, devido a suas características farmacocinéticas, são rapidamente absorvidas no intestino. São utilizadas p diminuir a glicemia pós-prandial, utilizados antes das principais refeições.
É comum que esses fármacos se associarem, o racional é associar categorias distintas, pq a duração de ação é curta e diminui a glicemia pós-prandial é útil para se associar.
Repaglinida: início de ação, 10min; ação dependente da presença de glicose sérica; redução de níveis plasmáticos em 3-5h
Nateglinida: início de ação, 4min; duração de ação, 2h.
Biguanidas
Aqui no Br só temos a Metformina dispensada. Haviam outras, mas foram retiradas nos 80, e voltou somente a Metformina.
 Por muito tempo se acreditou que a Metformina aumentasse a afinidade de insulina pelos seus receptores, então seria um fármaco que melhora a resistência à insulina. Mas ultimamente foi visto que a Metformina também atua no fígado, diminuindo a gliconeogênese, pois age na quinase dependende de AMPc (o AMPc aumenta a expressão de genes que são importantes para a gliconeogênese no fígado). 
Ações da Metformina: 
Aumenta translocação de GLUT4 (que faz captação de glicose).
Aumenta captação de glicose nos tecidos perifericos.
Redução da produção da glicose hepática (diminui a gliconeogênese que está aumentada na diabetes tipo 2);
Aumento da captação de glicose e utilização no m esq (o que reduz a insulino-resistência);
Redução da absorção de carboidratos pelo intestino;
Aumento da oxidação de ác grax. (glicose vai ser utilizada como fonte energética, diminui os ac grax como fonte energética);
Redução das lipoproteínas circ de baixa e alta densidade (LDL e VLDL, respect.).
Biodisponibilidade: 50 - 60 %
 maior absorção no intestino
 meia-vida de absorção, 0,9 - 2,6 h.
Distribuição: baixo percentual se ligam às proteínas plasmáticas.
Meia-vida plasmática: 1,5 - 4,9 h.
Eliminação: 90%, através da urina por filtração e secreção tubular.
Distribuição Tecidual: em todos tecidos. 
 É utilizada na síndrome do ovário policístico (doença que pode causar obesidade e tem resistência a insulina, o que não é diabetes) para diminuirpeso e para tratar a resistência a insulina causada pela patologia. 
 “A metformina também trata a infertilidade, melhora a ovulação e o ciclo menstrual, reduzindo androgênios circulantes e hirsutismo.” – Goodman.
Ef col:
-Anorexia (perda de peso). Diminui a resistência a insulina, melhora o metabolismo.
-Náuseas, vômitos, desconforto abdominal (transitória ou não).
-Acidose lática (risco maior e motivo de serem retiradas, a chance de ocorrer é baixa, mas o ef col é grave).
-Diminui a absorção de vit B12 (causa anemia megaloblástica, pois é nec para a síntese das bases nitrogenadas, sem elas ocorre hipertrofia das hemácias).
Contraindicações:
Insuficiência renal (acidose lática).
Insuficiência cardíaca ou respiratória (acidose lática).
Condições de hipóxia (acidose lática).
Infecções severas.
Uso abusivo de álcool.
Uso de contrastes radiológicos.
Gravidez (teratogênicos assim como todos os antidiabéticos, trat com insulina). -> pode ser que no futuro seja tratável com GLP pois a princípio é similar ao endógeno.
Tiazolidinedionas = Glitazonas
Rosiglitazona foi retirada pela ANVISA pq causa retenção de fluido (pode causar ICC).
Pioglitazona: dose unica diaria, excreção renal, perfil farmacocinético parecido com a Rosiglitazona. 
-Ganho de peso.
‘Início lento, sendo o efeito máximo atingido apenas com 1-2 meses após o início do tratamento. Atuam através do reforço da eficácia da insulina endógena e, desse modo, reduzindo a produção de glicose hepática e aumentando a captação de glicose no músculo.
 Elas reduzem a quantidade necessária de insulina exógena necessária para manter um determinado nível de glicemia em aproximadamente 30%. A redução das concentrações de glicose no sangue é acompanhada da redução nas concentrações de insulina e de acidos graxos livres. Há um declínio dos triglicerídeos, quanto os níveis de LDL ou de lipoproteina de alta densidade (HDL) não se modificam ou aumentam discretamente.É comum o ganho ponderal de 1-4kg, que se estabiliza em um período de 6-12 meses (parte desse aumento se deve ao aumento da retenção hídrica mas há aumento da deposição de gordura no tecido subcutâneo).’ – Rang & Dale (adaptado).
 ‘As tiazolidinadionas ligam-se ao fator de transcrição PPAR-gama (peroxisome proliferator-activated receptor-gama ou Receptor-gama ativado por proliferadores de peroxissomo) o qual forma um complexo com o receptor retinoide X. O PPAR-gama está presente principalmente no tecido adiposo, mas pode ser encontrado no músculo e no fígado. Ele promove diferenciação dos adipócitos (tal fato contribui para o ganho de peso ponderal, que é um efeito indesejado com o uso do fármaco), aumenta a lipogênese e estimula a captação de ácidos graxos e glicose . Ele também promove a reabsorção de sódio sensível à amilorida nos ductos coletores renais, o que explica a retenção hídrica.
 As Tiazolidinadionas são consideradas agonistas exógenos que promovem a ligação do complexo ao DNA, promovendo a transcrição de diversos genes cujos produtos são importantes na via de sinalização da insulina. Esses produtos incluem a lipoprotéina lipase, a proteína transportadora de ácidos graxos, o GLUT-4 entre outros produtos.
 Permanece um mistério o fato de que a homeostasia da glicose deve responder de forma tão marcante aos fármacos que se ligam a receptores encontrados principalmente nas células do tecido adiposo; foi sugerido que uma provável explicação para esse fato seria uma reestruturação do ciclo glicose-ácido graxo através de uma redução de ácidos graxos livres.’ – Rang e Dale.
-Qndo o PPAR-gama é ativado um dos efeitos é a lipidogênese aumentada no tec adiposo, logo acido gráxos livres diminuem na circulação, esse é um dos mecanismos, pq vão aumentar a captação de glicose. ->Se o FFA (free fat acid ou ácidos graxos livres) estiver de bobeira vai ser utilizada como fonte de energia em vez da glicose.
-Além disso o PPAR-gama tem efeitos antiinflamatórios, presentes em uma série de alimentos funcionais (que ativam o PPAR-gama) alimentos como o gengibre, pimenta. 
-Um obeso poderia utilizar Tiazolidinadiona ? Como aumenta a captação de glicose se o obeso tem resist a insulina pode ser uma alternativa, mas com associação com a Metformina seria ok.
-É comum ser associada com Metformina (perda de peso).
-É comum associação da Metformina com Sulfonilureia e Tiazolidinadionas, pois somam ações pq tem mecanismo dispintos e uma diminui o efeito colateral da outra.
Inibidores da alfa-glicosidase
Acarbose.
-Diminuir a quebra de polissacarídeos no intestino (a absorção intestinal é baixa, não é sistêmica). -> os ef col tb se restringem ao intestino (desconforto, constipação, distensão abdominal).
-Retarda a absorção de carboidratos (pouco 10-15% não basta para tratar a diabetes, é usado em associação), reduzindo a elevação da glicemia pós-prandial.
-Ef. Col.: diarreia e flatulência.
Inibidores da DPP-4 = Gliptinas 
-A DPP-4 é uma enz que faz quebra do GLP, então a manobra é inibir a DPP-4 p aumentar a meia-vida do GLP endógeno (aumentando assim a secr de insulina).
-Aqui no Br os mais utilizados são: Vildagliptina (Galvus) e Sitagliptina.
Vidagliptina:
-Meia vida de 3h.
-2 doses/dia.
-23% chega ativo no rim. ->utilizado para doente renal!
Sitagliptina:
-Meia vida de 12h.
-dose única diária.
-79% chega ativo no rim.
-Utilizada para trat insuf hepática.
Análogos do GLP-1
-São obtidos por tecnologia recombinante, não são iguais ao GLP endógeno, com algumas alterações benéficas para melhorar a farmacocinética.
-A Exenatida e a Liraglutida são agonistas do GLP-1 injetáveis (pois são peptídeos, via SC) utilizados como trat complementar em det pac com diabetes tipo 2 controlados inadequadamente. Ao contrário da insulina, podem causar perda de peso.
-O primeiro a surgir aqui no Br é a Exenatida, com a vantagem de 2 adm diárias.
-Liraglutida: 1 adm/dia.
- Dulaglutida: 1 adm/sem, existe uma dose 4x maior q a dose antidiabética para obesidade mórbida -> faz diminuição de peso -> uso abusivo para perda de peso.
Diminuem apoptose de céls Beta.
Diminuem a resistência a insulina (aumentam então a sensibilidade a insulina).
Diminuem a gliconeogênse.
Aumentam ef cardiovasculares, melhoram, tem função cardioprotetora (diabéticos podem ter complicações como aterosclerose, ajudam).
Diminuem apetite (inib do centro da fome e da motilidade GI tb).
#Inibidores de transporte de glicose no rim: 
-Glicose é filtrada no rim nos capilares glomerulares? É reabsorvida (completamente em níveis normais) pq é filtrada, é completamente filtrada. Em condições normais não fazemos glicosúria (perda de glicose na urina), fazemos glicosúria qndo os níveis plasmáticos de glicose estão muito elevados.
-Pq Glicosúria leva a Poliúria (micção freq)? Pq a glicose aumenta aumenta a osmolaridade e exerce uma pressão osmótica na luz no túbulo e essa pressão osmótica diminui a reabsorção de água, portanto qndo ocorre glicosúria, ocorre poliúria. Então o diabético tem sede pois o centro da sede foi ativado.
-Qndo os níveis plasmáticos estão elevados a glicose passa a ser excretada, pq? Pq os transp de glicose tem a característica de saturabilidade, lá no túbulo. Então qndo a glicose é alta, é altamente filtrada e seus transp são saturados e não reabsorvem completamente, por isso ocorre glicosúria. 
-A porção que reabsorve é somente o túbulo proximal.
-O transportador que reabsorve é o SGLT (S de sódio, Gl de glicose e T de transportador).
- Então a Dapagliflozina e a Empagliflozina são inibidores seletivos do co-transportador renal de sódio-glicose, aumentam a excr renal de glicose. São os últimos que surgiram no mercado, tem sido associados com outros fármacos, não entram sozinhos (não aumentam insulina). Aumentam a função renal, efeito benéfico na hemodinâmica renal, protegem de modo que a chance de se desenv nefropatia diabética é diminuída.
 -Ef col:
Diminuição do volume extracelular.
Resumão da aula:
Obs: Lembre que a Pioglitazona(Tiazolidinadiona) e a Metformina (Biguanida) tem mecanismos diferentes.
Estudo de caso- Qndo o slide sair
Monitoria:
Estudo Dirigido – Antidiabéticos
1) Sobre a diabetes do tipo 1, explique resumidamente como ocorre e cite os principais fatores como a idade em que ocorre, causas e como é tratada. 
2) Sobre a diabetes do tipo 2, explique detalhadamente como ocorre e cite os principais fatores como a idade em que ocorre, causas e como é tratada. 
3) Porque na diabetes do tipo 2 pode ocorrer hiperinsulinemia? 
4) Sobre a pré-diabetes, quais os parâmetros (limites) definidos pela diretriz para a glicemia em Jejum e também para a pós-prandial?
 5) Explique como é tratada a diabetes gestacional. 
6) Descreva detalhadamente o mecanismo da insulina, desde a sua secreção das células betas, até como ela age na captação de glicose. 
7) Fale sobre o GLP e sua função. (Citar toda a cascata e efeitos).
 8) Explique sobre o uso de análogos do GLP no tratamento da diabetes.
 9) Qual o princípio que justifica a utilização dos inibidores da Dipeptidil peptidase-4? Cite os fármacos. 
10) Quais são os 3 efeitos metabólicos da insulina? 
11) Qual a relação entre a insulina com os receptores GLUT-4 e a atividade das hexoquinases? 
12) Sobre as insulinas marque V ou F, e justifique as alternativas falsas.
 ( ) As insulinas obtidas pela técnica do DNA recombinante são bastante adquiridas por países em desenvolvimento como o Brasil, devido seu baixo custo e efetividade. 
( ) A insulina bovina difere do humano em 3 aminoácidos, já a insulina de origem suína difere em apenas 1. ( ) A LISPRO tem um início de ação lento, em torno de 3h. 
( ) A Glargina por receber um radical no aminoácido 21 tem um tempo de ação mais curto.
 ( ) A via de administração clássica da insulina é a intramuscular, e já existem preparações inalatórias.
 ( ) A NPH é um exemplo de insulina basal. Geralmente utilizada a noite. 
( ) A NPH tem origem recombinante.
 ( ) As insulinas produzidas pela tecnologia do DNA recombinante tem a característica de fazer hipoglicemia com bastante frequência.
 ( ) Pode se fazer uso da insulina por via endovenosa em casos de emergência. 
( ) Em casos de emergência são utilizadas as preparações de suspensão.
 ( ) O Principal efeito colateral da insulina é a hipoglicemia.
 ( ) Outro efeito colateral que as insulinas podem causar é a lipodistrofia 
13) Porque os hipoglicemiantes orais quando são utilizados por pacientes com dano renal se costuma fazer ajuste de dose? 
14) Quem são as sulfoniluréias? Cite alguns fármacos. E explique o seu mecanismo de ação, e seu efeito colateral principal. 
15) Explique o porquê se utilizar da associação do Glibenclamida com a Metformina. 16) Qual o grupo farmacológico Repaglinida e da Nateglinida. Explique seu mecanismo de ação. 
17) Qual o grupo da metformina? Explique o seu mecanismo de ação.
 18) Responda com V ou F sobre os hipoglicemiantes orais: 
( ) A Clorpropamida tem uma meia vida curta
. ( ) A metformina tem uma característica de fazer hipoglicemia com bastante frequência. 
( ) Pode haver até a associação de 3 fármacos de grupos diferentes, para que ocorra uma complementação nos efeitos.
 ( ) A Metformina tem uma alta taxa de metabolismo hepático. 
( ) IECA/ARA pode fazer um aumento da concentração de metformina na corrente sanguínea. 
( ) O Principal efeito colateral da Metformina é fazer alcalose lática.
 ( ) A Metformina aumenta a absorção de Vitamina B12 
19) Qual a Classe da Pioglitazona? Explique também o seu mecanismo de ação.
 20) Qual a Classe da Acarbose? Explique o seu mecanismo de ação.
 21) Assinale V ou F para as alternativas a seguir e justifique as falsas: 
( ) O fármaco utilizado para doentes renais crônicos da classe dos inibidores da DPP-4 é a Sitagliptina, já que ela chega apenas 23% ativa nos Rins. 
( ) As substâncias produzidas pela tecnologia do DNA recombinante tem exatamente a mesma sequência de aminoácidos das outras. 
( ) A Liraglutida é administrada 3 vezes ao dia.
 ( ) A Exenatida tem a vantagem de ter um tempo de meia vida maior.
 ( ) Análogos de GLP fazem perda de peso.