DIABETES TIPO 2

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TUTORIA
PROBLEMA 3
INTERMEDIÁRIA
DIABETES MELLITUS
OBJETIVOS:
1) Definir e classificar os tipos de DM.
DEFINIÇÃO E CLASSIFICAÇÃO DE DIABETES MELLITUS
O diabetes mellitus (DM) consiste em um distúrbio no metabolismo de carboidratos caracterizado por hiperglicemia persistente, decorrente de deficiência na produção de insulina ou na sua ação, ou em ambos os mecanismos, ocasionando complicações em longo prazo.
De acordo com a etiopatogenia, os fatores que contribuem para a hiperglicemia são: déficit de insulina (absoluto ou relativo) e/ou resistência à insulina. De qualquer forma, o resultado final é sempre a diminuição da utilização periférica e aumento da produção (hepática) de glicose.
 A hiperglicemia persistente está associada a complicações crônicas micro e macrovasculares, aumento de morbidade, redução da qualidade de vida e elevação da taxa de mortalidade.
A classificação do DM tem sido baseada em sua etiologia. Os fatores causais dos principais tipos de DM – genéticos, biológicos e ambientais – ainda não são completamente conhecidos.
· Diabetes mellitus tipo 1 (DM1): é uma doença autoimune, poligênica, decorrente de destruição das células β pancreáticas, ocasionando deficiência completa na produção de insulina. Subdivide-se em DM tipo 1A e DM tipo 1B, a depender da presença ou da ausência laboratorial de autoanticorpos circulantes, respectivamente.
Estima-se que mais de 30 mil brasileiros sejam portadores de DM1 e que o Brasil ocupe o 3º lugar em prevalência de DM1 no mundo, segundo a International Diabetes Federation. Embora a prevalência de DM1 esteja aumentando, corresponde a apenas 5 a 10% de todos os casos de DM. 
É mais frequentemente diagnosticado em crianças, adolescentes e, em alguns casos, em adultos jovens, afetando igualmente homens e mulheres.
O DM1 é bem mais frequente na infância e na adolescência, mas pode ser diagnosticado em adultos, que podem desenvolver uma forma lentamente progressiva da doença, denominada latent autoimmune diabetes in adults (LADA).
· Tipo 1A: 
· Forma mais frequente de DM1, confirmada pela positividade de um ou mais autoanticorpos. 
· Forte associação com antígeno leucocitário humano (human leukocyte antigen, HLA) DR3 e DR4. 
· Embora sua fisiopatologia não seja totalmente conhecida, envolve, além da predisposição genética, fatores ambientais que desencadeiam a resposta autoimune. Entre as principais exposições ambientais associadas ao DM1 estão infecções virais, componentes dietéticos e certas composições da microbiota intestinal.
· Tipo 1B:
· A denominação 1B, ou idiopático, é atribuída aos casos de DM1 nos quais os autoanticorpos não são detectáveis na circulação. 
· O diagnóstico apresenta limitações e pode ser confundido com outras formas de DM diante da negatividade dos autoanticorpos circulantes, de modo concomitante com a necessidade precoce de insulinoterapia plena. 
· As recomendações terapêuticas são as mesmas do DM tipo 1A e não há evidências de riscos distintos para as complicações crônicas entre os subtipos.
· Diabetes autoimune latente do adulto (LADA): 
· Uma forma lentamente progressiva de diabetes por destruição do pâncreas por autoanticorpos.
· O DM1 é bem mais frequente na infância e na adolescência, mas pode ser diagnosticado em adultos, que podem desenvolver uma forma lentamente progressiva da doença.
· Diabetes mellitus tipo 2 (DM2)
· Corresponde a 90 a 95% dos casos de diabetes, causado pela resistência à insulina em um indivíduo com incapacidade pancreática de manter os níveis séricos de insulina altos o suficiente para vencer essa resistência e manter a normoglicemia. 
· Trata-se da causa mais comum de diabetes melito na atualidade, uma vez que estudos mostram que até 25% da população saudável apresenta quadros de resistência à insulina, sendo, portanto, a capacidade de secreção pancreática o fator diferencial entre aqueles pacientes que irão ou não evoluir para a hiperglicemia (ou seja, para o diabetes melito).
· Diabetes mellitus gestacional (DMG)
· A gestação consiste em condição diabetogênica, uma vez que a placenta produz hormônios hiperglicemiantes e enzimas placentárias que degradam a insulina, com consequente aumento compensatório na produção de insulina e na resistência à insulina, podendo evoluir com disfunção das células β.
· Trata-se de uma intolerância a carboidratos de gravidade variável, que se iniciou durante a gestação atual, sem ter previamente preenchido os critérios diagnósticos de DM.
· O DMG traz riscos tanto para a mãe quanto para o feto e o neonato, sendo geralmente diagnosticado no 2º ou 3º trimestres da gestação. 
· Pode ser transitório ou persistir após o parto, caracterizando-se como importante fator de risco independente para desenvolvimento futuro de DM2. 
· A prevalência varia de 1 a 14% a depender da população estudada e do critério diagnóstico adotado. 
· Vários fatores de risco foram associados ao desenvolvimento de DMG:
· Outras formas de diabetes mellitus:
· Pertencem a essa categoria todas as outras formas menos comuns de DM, cuja apresentação clínica é bastante variada e depende da alteração de base que provocou o distúrbio do metabolismo glicídico.
· Estão aqui incluídos os defeitos genéticos que resultam na disfunção das células β, os defeitos genéticos na ação da insulina, as doenças do pâncreas exócrino e outras condições.
- Diabetes da maturidade com início no jovem (MODY). 
· Tipo de diabetes monogênico, herdado de forma autossômica dominante, portanto ligado a alterações genéticas herdadas e que sofre influência de fatores ambientais. 
· Caracterizado pelo surgimento de diabetes em indivíduos jovens, geralmente antes dos 25 anos, na ausência de resistência à insulina, com a ocorrência de indivíduos acometidos em pelo menos três gerações consecutivas da mesma família. 
· As mutações herdadas comprometem a função das células beta, prejudicando a secreção de insulina. Já existem na atualidade mais de dez tipos de MODY descritos (cada um relacionado com uma mutação diferente), sendo o MODY 3 o mais prevalente atualmente.
- Diabetes causado por defeitos genéticos na ação da insulina. 
· Herança de genes mutados, que comprometem a sinalização correta do receptor de insulina, portanto, cursando com quadros de resistência à insulina muito graves. 
· Há mais de 70 tipos de mutações descritas no receptor de insulina, e cada mutação pode cursar com quadros mais ou menos graves de diabetes.
- Diabetes causado por doenças pancreáticas. 
· Acometimento do pâncreas por doenças como pancreatites, trauma, tumores de pâncreas, hemocromatose, fibrose cística, entre outras. 
· Podem cursar com destruição do pâncreas endócrino e exócrino e, desse modo, comprometer a capacidade desse órgão em secretar quantidades suficientes e apropriadas de insulina.
- Diabetes causado por endocrinopatias. 
· Aumento de hormônios contrarregulatórios da insulina, que reduzem sua secreção e dificultam sua ação, aumentando o risco de aparecimento de hiperglicemia. 
· Entre elas, há doença de Cushing, acromegalia, somatostatinoma, glucagonomas, hipertireoidismo, feocromocitoma e aldosteronoma.
- Diabetes secundário a fármacos ou medicamentos. 
· Por redução na produção ou na ação da insulina. Por exemplo: glicocorticoides, hormônios tireoidianos, antipsicóticos, antirretrovirais, interferona-alfa, diuréticos tiazídicos, fenitoína, agonistas beta-adrenérgicos, diazóxido, ácido nicotínico, entre outros. 
- Diabetes secundário a infecções. 
· Por destruição de células beta, incluindo rubéola congênita, citomegalovírus e vírus coxsackie B. 
- Formas incomuns de diabetes autoimune.
· Diabetes pela presença de receptores anti-insulina e diabetes na síndrome da pessoa rígida.
- Diabetes associado a síndromes genéticas. 
· Síndromes de Down, de Klinefelter, de Turner e de Prader-Willi.
2) Discorrer sobre o DM tipo 2 (epidemiologia, fisiopatologia, quadro clínico, fatores de risco e diagnóstico).
DIABETES MELLITUS TIPO 2
O diabetes melito tipo 2 é uma doença complexa, com diversas alterações metabólicas que resultamem hiperglicemia. 
Existe um componente genético ainda não totalmente definido, de característica poligênica, que determina tanto a sensibilidade à insulina como a massa de células beta pancreáticas do indivíduo ao longo da vida (células produtoras de insulina). 
Esse componente genético associado aos fatores ambientais, como alimentação, atividade física, obesidade, envelhecimento, entre outros, é responsável pelas diversas alterações metabólicas encontradas nessa doença.
Trata-se de doença poligênica, com forte herança familiar, ainda não completamente esclarecida, cuja ocorrência tem contribuição significativa de fatores ambientais. Dentre eles, hábitos dietéticos e inatividade física, que contribuem para a obesidade, destacam-se como os principais fatores de risco. 
EPIDEMIOLOGIA
O diabetes melito é uma das doenças mais prevalentes da atualidade. Dados da International Diabetes Federation (IDF) mostram uma prevalência de 387 milhões de indivíduos diabéticos no mundo no ano de 2014, sendo que 12 milhões destes encontram-se no Brasil.
O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) corresponde a 90 a 95% de todos os casos de DM. 
Geralmente, o DM2 acomete indivíduos a partir da 4ª década de vida, embora se descreva, em alguns países, aumento na sua incidência em crianças e jovens.
Em 2015, a Federação Internacional de Diabetes (International Diabetes Federation, IDF) estimou que 8,8% da população mundial com 20 a 79 anos de idade (415 milhões de pessoas) vivia com diabetes. Se as tendências atuais persistirem, o número de pessoas com diabetes foi projetado para ser superior a 642 milhões em 2040. 
Cerca de 75% dos casos são de países em desenvolvimento, nos quais deverá ocorrer o maior aumento dos casos de diabetes nas próximas décadas.
O aumento da prevalência do diabetes está associado a diversos fatores, como:
· 
· Rápida urbanização
· Transição epidemiológica
· Transição nutricional
· Maior frequência de estilo de vida sedentário
· Maior frequência de excesso de peso
· Crescimento e envelhecimento populacional 
· Maior sobrevida dos indivíduos com diabetes
Como resultado de uma combinação de fatores, o que inclui baixo desempenho dos sistemas de saúde, pouca conscientização sobre diabetes entre a população geral e os profissionais de saúde e início insidioso dos sintomas ou progressão do diabetes tipo 2, essa condição pode permanecer não detectada por vários anos, dando oportunidade ao desenvolvimento de suas complicações. 
Estima-se que 46% dos casos de diabetes em adultos não sejam diagnosticados e que 83,8% de todos os casos de diabetes não diagnosticados estejam em países em desenvolvimento. Na região das Américas, as taxas mais elevadas encontram-se no México (11,8%), nos Estados Unidos da América (10,9%), no Chile (10,4%), no Canadá (10,2%), em Cuba (9,7%) e no Brasil (9,0%).
Vários estudos epidemiológicos sugerem um importante papel do meio ambiente nos períodos iniciais da vida, tanto na fase intrauterina como nos primeiros anos de vida. Indivíduos com baixo peso ao nascer apresentam níveis plasmáticos mais elevados de pró-insulina, indicativo de maior risco para o desenvolvimento futuro de diabetes tipo 2 ou de síndrome metabólica. 
Estudos mais recentes evidenciam que o risco de desenvolver diabetes tipo 2 é maior nos nascidos com baixo peso como nos com peso elevado (≥ 4 kg).
Tradicionalmente, o diabetes tipo 2 tem sido descrito como próprio da maturidade, com incidência após a terceira década. Nos últimos anos, entretanto, tem sido observada uma crescente incidência de diabetes tipo 2 em adolescentes, geralmente associada a importante história familiar, excesso de peso e sinais de resistência insulínica.
O aumento da incidência de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) entre crianças e adolescentes vem sendo observado em várias regiões do mundo, mas ainda não são bem conhecidos os motivos da eclosão da doença nessa faixa etária. A verdadeira extensão do DM2 na adolescência ainda é motivo de estudo. 
A idade de maior incidência do DM2 em jovens é próxima de 13 anos, tendo relação com o estágio III da classificação de Tanner e uma proporção de 2:1 (meninas em relação a meninos).
Diabetes e suas complicações constituem as principais causas de mortalidade precoce na maioria dos países; aproximadamente 5 milhões de pessoas com idade entre 20 e 79 anos morreram por diabetes em 2015, o equivalente a um óbito a cada 6 segundos. 
Doença cardiovascular é a principal causa de óbito entre as pessoas com diabetes, sendo responsável por aproximadamente metade dos óbitos por diabetes na maioria dos países. 
O diabetes é responsável por 14,5% da mortalidade mundial por todas as causas.
Pacientes diabéticos têm mortalidade 2 a 3 vezes maior que os não diabéticos, com redução de expectativa de vida de até 8 anos, segundo alguns estudos. 
Além de acelerar a aterosclerose, a hiperglicemia é capaz de causar dano tecidual a uma série de tipos celulares, como às células da retina, aos glomérulos renais, aos nervos periféricos e autonômicos, de modo que o diabetes hoje é a principal causa de cegueira adquirida do mundo, de amputações não traumáticas de membros inferiores e de insuficiência renal crônica dialítica. 
FATORES DE RISCO
Os consagrados fatores de risco para DM2 são: 
· História familiar da doença: 
Comparado com indivíduos sem história familiar de diabetes tipo 2, indivíduos com história familiar em qualquer parente de primeiro grau têm um risco duas a três vezes maior de desenvolver diabetes. 
O risco de diabetes tipo 2 é maior (5 a 6 vezes) naqueles com história materna e paterna de diabetes tipo 2. O risco é provavelmente mediado por fatores genéticos, antropométricos (IMC, circunferência da cintura) e estilo de vida (dieta, atividade física, tabagismo).
· Avançar da idade: idade >40 anos
· Obesidade: 
É o mais importante (sobretudo aquela com distribuição predominantemente abdominal da gordura). 
Em geral, quanto maior a circunferência abdominal e o IMC, maior o risco para DM2.
A obesidade atua, pelo menos em parte, induzindo resistência à captação de glicose periférica mediada por insulina, que é um componente importante do diabetes tipo 2.
 A reversão da obesidade diminui o risco de desenvolver diabetes tipo 2 e, em pacientes com doença estabelecida, melhora o controle glicêmico.
· Distribuição de gordura:
O grau de resistência à insulina e a incidência de diabetes tipo 2 são maiores nos indivíduos com obesidade central ou abdominal, medidos pela circunferência da cintura ou pela relação entre a circunferência da cintura e o quadril. Gordura intra-abdominal (visceral), em vez de gordura subcutânea ou retroperitoneal, parece ser de fundamental importância nesse aspecto. 
Essa obesidade do tipo "masculino" é diferente do tipo típico "feminino", que afeta principalmente as regiões glútea e femoral e não é tão provável de estar associada à intolerância à glicose ou doença cardiovascular.
· Fatores de estilo de vida:
Embora a resistência à insulina e a secreção de insulina prejudicada no diabetes tipo 2 tenham um componente genético substancial, elas também podem ser influenciadas, tanto positiva quanto negativamente, por fatores comportamentais, como atividade física, dieta, tabagismo, consumo de álcool, peso corporal, e duração do sono. Melhorar esses fatores de estilo de vida pode reduzir o risco de diabetes mellitus
· Sedentarismo:
Um estilo de vida sedentário reduz o gasto de energia, promove ganho de peso e aumenta o risco de diabetes tipo 2. A inatividade física, mesmo sem ganho de peso, parece aumentar o risco de diabetes tipo 2.
A atividade física de intensidade moderada reduz a incidência de novos casos de diabetes tipo 2, independentemente da presença ou ausência de IGT.
· Diagnóstico prévio de pré-diabetes ou diabetes mellitus gestacional (DMG) 
· Presença de componentes da síndrome metabólica, tais como hipertensão arterial e dislipidemia: a incidência de DM2 é 5 vezes maior em pacientes com síndrome metabólica (SM) em comparação a um grupo de pacientes sem a síndrome.
· Síndrome dos ováriospolicísticos.
· Tabagismo:
Também implica risco aumentado para DM2, o inverso acontecendo em relação ao DM1 e ao LADA.
Vários grandes estudos prospectivos levantaram a possibilidade de que o cigarro aumente o risco de diabetes tipo 2. Em uma meta-análise de 25 estudos prospectivos de coorte, fumantes atuais tiveram um risco aumentado de desenvolver diabetes tipo 2 em comparação com não-fumantes.
O tabagismo tem sido associado ao aumento da distribuição de gordura abdominal e maior relação cintura-quadril que, como mencionado acima, pode ter um impacto sobre a tolerância à glicose.
· Há evidências de que o consumo crônico de café diminua o risco para o DM2.
Entre os indivíduos mais suscetíveis, o risco para o DM2 pode ser diminuído com a adoção de um estilo de vida mais saudável (dieta e atividade física).
FISIOPATOLOGIA
Absorção intestinal de carboidratos, glicogenólise hepática e renal e gliconeogênese são fatores que aumentam a glicemia.
Os destinos da glicose podem ser: 
· Glicogênese: quando o excesso de glicose circulante é captado para formação de estoques de glicogênio, principalmente no fígado, nos rins e nos músculos.
· Glicólise: quando a glicose é captada pelas células e metabolizada para a liberação de adenosina trifosfato (ATP), fonte de energia para a célula. 
· Lipogênese: quando o excesso de glicose circulante é captado pelo tecido adiposo para estoque energético na forma de gordura.
· Sangue: parte da glicose circula no plasma, determinando a glicemia do paciente.
Para que o glicogênio libere glicose para o sangue (glicogenólise), é necessário haver a enzima glicose-6-fosfatase, que converte glicose-6-fosfato em glicose. Somente o fígado e os rins expressam essa enzima, por isso só os glicogênios hepático e renal podem ser aproveitados para manter a glicemia periférica. 
Como as células musculares não têm essa enzima, então o glicogênio muscular fornece glicose-6-fosfato, que é convertida em frutose-6-fosfato, que segue pela via glicolítica até formar piruvato, que serve de fonte energética para o próprio músculo e, portanto, não pode fornecer glicose para o sangue.
O cérebro é responsável por 25% da taxa metabólica basal do organismo e por 50% do consumo de glicose. A sua principal fonte de energia é a glicose, mas em situações de jejum prolongado pode utilizar também os corpos cetônicos.
O fígado é o principal fornecedor de glicose nos estados pós-absortivos (jejum). O glicogênio hepático contém uma média de 70 g de glicose (25 a 130 g), que dura cerca de 8 a 12 h. A partir desse momento, quando o conteúdo de glicogênio se reduz para menos que 10 g, a gliconeogênese passa a ser a principal fonte de glicose, utilizando como precursores aminoácidos gerados pelo processo de proteólise na periferia. Neste momento, a queda da insulina e o aumento de glucagon e epinefrina causam uma redução importante da utilização de glicose pelos tecidos periféricos (músculos e gordura), e ela passa a ser preferencialmente utilizada pelo sistema nervoso central. Há estímulo para lipólise, os ácidos graxos e o piruvato se tornam o substrato para cetogênese, e o cérebro então utiliza corpos cetônicos para o seu metabolismo, reduzindo seu consumo de glicose em 50% e ajudando a manter os níveis glicêmicos, reduzindo a proteólise e a gliconeogênese.
· METABOLISMO INTERMEDIÁRIO NORMAL – FISIOLOGIA
Para entender a fisiopatologia do diabetes mellitus, é preciso antes uma rápida revisão sobre fisiologia. 
Chamamos de metabolismo intermediário o conjunto de reações bioquímicas orgânicas de síntese e degradação de macromoléculas. Estas últimas podem ser classificadas em três grupos básicos: proteínas, carboidratos e lipídios. 
As proteínas são componentes estruturais dos tecidos, e também exercem diversas funções homeostáticas na forma de enzimas, hormônios, imunoglobulinas etc. Apenas em situações especiais acabam sendo utilizadas como “combustível energético”.
Já os carboidratos e lipídios são, essencialmente, moléculas de reserva energética, ainda que participem também da estrutura física dos tecidos e da intermediação de processos metabólicos (ex.: como cofatores enzimáticos).
Anabolismo é o conjunto de reações de síntese das macromoléculas. No corpo humano, o anabolismo promove a formação de polímeros: aminoácidos formam proteínas; glicose forma glicogênio; e ácidos graxos (juntamente com o glicerol) dão origem aos triglicerídeos.
Catabolismo consiste no processo inverso, com reações de decomposição desses polímeros em suas respectivas unidades moleculares.
O metabolismo intermediário é controlado por hormônios:
· A insulina, sintetizada e secretada pelas células beta das ilhotas pancreáticas, é o grande “maestro” do anabolismo! 
· Por outro lado, os hormônios conhecidos como “contrarreguladores da insulina” (glucagon, adrenalina, cortisol e, em menor grau, GH) exercem efeito oposto, mediando o catabolismo. 
A fim de manter a homeostase, deve haver um equilíbrio dinâmico entre anabolismo e catabolismo, com pequenas variações em função da disponibilidade de nutrientes... Assim, no período pós-prandial predominam as reações de anabolismo, por estímulo de elevados níveis séricos de insulina, ao passo que no jejum predominam as reações de catabolismo, movidas pela queda da insulina e aumento dos contrarreguladores, em particular o glucagon.
A insulina é um peptídeo derivado da clivagem da pró-insulina, o que também origina o peptídeo C, este último sem atividade hormonal. O principal estímulo para a sua síntese e liberação é o aumento dos níveis séricos de glicose. 
A glicose é “percebida” ao adentrar o citoplasma através dos canais GLUT 1 e 2, que são expressos de forma constitutiva na membrana da célula beta. Ocorre então glicólise e formação de ATP, que promove o fechamento dos canais de potássio ATP-sensíveis, resultando na despolarização celular e consequente influxo de cálcio, principal estímulo à degranulação.
É importante que o mecanismo de secreção da insulina esteja claro, pois algumas drogas empregadas no tratamento do DM atuam através dele, fechando esses canais de potássio ATP-sensíveis (os “secretagogos”, como as sulfonilureias e as glinidas).
O glucagon também é um hormônio peptídico, porém, é sintetizado e liberado pelas células-alfa das ilhotas, basicamente em resposta à redução dos níveis séricos de glicose.
A glicose é a grande fonte de energia dos neurônios! Lembre-se que neurônios NÃO são sensíveis à insulina. Eles já expressam canais de glicose (GLUT 1) de forma constitutiva em sua membrana, sendo estritamente dependentes da glicemia (que por isso precisa ser mantida constante). A ausência de resposta à insulina explica ainda a incapacidade para a síntese e armazenamento de glicogênio. Sem reserva de glicose, o SNC rapidamente entra em colapso na vigência de neuroglicopenia. Também NÃO são capazes de realizar betaoxidação (geração de ATP a partir de ácidos graxos), pois não possuem o maquinário enzimático para tal. Diante de um deficit extremo de glicose, o fígado produz corpos cetônicos a partir dos ácidos graxos, que podem ser usados como “combustível alternativo” pelos neurônios. 
Todavia, existe um grave empecilho à sustentabilidade dessa estratégia de resgate: a cetoacidose, um tipo de acidose metabólica com ânion-gap aumentado causado pelo excesso de corpos cetônicos! Logo, a glicose é imprescindível para a manutenção da vida dos seres humanos.
 Estado Pós-Prandial
A absorção intestinal de nutrientes eleva os níveis séricos de glicose, aminoácidos e lipoproteínas ricas em triglicerídeos (quilomícrons/VLDL). 
Como vimos, a glicose estimula a liberação de insulina, o que acontece em duas etapas:
· Na primeira fase (pico precoce), a insulina é liberada a partir de grânulos pré-formados, aumentando seus níveis séricos em cerca de dois a dez minutos. 
· Na segunda fase (tardia), a insulina é secretada de forma sustentada, em decorrência de um aumento em sua síntese.
A resposta insulínica promove dois efeitos básicos: (1) anabolismo e (2) utilização da glicose como principal substratoenergético.
· Anabolismo dos carboidratos: a glicose captada por hepatócitos e miócitos é utilizada na glicólise, e o que sobra serve de substrato para a síntese de glicogênio hepático e muscular – GLICOGENOGÊNESE.
· Anabolismo dos lipídios: diante do excesso de glicose no hepatócito, uma parte da acetilCoA produzida pela glicólise é convertida em malonilCoA para a síntese de ácidos graxos – LIPOGÊNESE. Os ácidos graxos são transportados aos adipócitos, onde se tornam triglicerídeos através da reação de “esterificação”.
· Anabolismo das proteínas: os aminoácidos adentram as células e são utilizados na SÍNTESE PROTEICA.
Em resumo, no estado pós-prandial predomina o ANABOLISMO, marcado pela síntese de glicogênio hepático e muscular, de triglicerídeos nos adipócitos e de proteínas em todos os tecidos, juntamente à utilização da glicose pela via glicolítica como principal substrato energético. Ocorre predomínio da insulina em relação aos hormônios contrarreguladores.
 Estado de Jejum (Interprandial)
Terminada a absorção intestinal de nutrientes, os níveis séricos de glicose, aminoácidos e lipoproteínas tendem a se reduzir. Assim, visando à manutenção da glicemia, ocorre inibição da liberação de insulina, com estímulo à secreção de contrarreguladores, particularmente o glucagon. 
O novo equilíbrio hormonal propicia dois fenômenos básicos: (1) catabolismo; e (2) utilização de ácidos graxos como principal substrato energético.
· Catabolismo dos carboidratos: o glicogênio hepático é clivado, liberando glicose para o sangue – GLICOGENÓLISE. Com isso, a glicemia é mantida estável na primeira fase do estado de jejum. Após 24-48h, todavia, o estoque de glicogênio hepático acaba.
· Produção hepática de glicose: à medida em que o glicogênio hepático se esgota, a glicemia passa a ser mantida pela GLICONEOGÊNESE – síntese hepática de glicose a partir de moléculas não glicídicas. Tais substratos para a gliconeogênese provêm do catabolismo de vários tecidos: lactato dos músculos, glicerol do tecido adiposo e aminoácidos da proteólise celular (ex.: glutamina).
· Catabolismo dos lipídios: os triglicerídeos são clivados, liberando ácidos graxos livres – LIPÓLISE. O estímulo provém dos hormônios contrarreguladores, com efeito “permissivo” da hipoinsulinemia. Assim, os ácidos graxos se tornam os principais substratos energéticos para a maioria das células do corpo, em especial os miócitos, onde sofrem BETA-OXIDAÇÃO.
Se a liberação de ácidos graxos for excessiva, uma parte será aproveitada pelo hepatócito para a síntese de corpos cetônicos – CETOGÊNESE. Fisiologicamente, a cetogênese ocorre em pequena escala nos indivíduos não diabéticos após jejum prolongado (“cetose de jejum”).
· Catabolismo das proteínas: as proteínas são quebradas em aminoácidos (PROTEÓLISE), embora este processo ocorra em pequena quantidade em curto prazo.
As incretinas são peptídeos secretados pelo tubo digestivo durante a absorção de nutrientes. Seu principal efeito é: aumentar a secreção pancreática de insulina em resposta à glicose. Em outras palavras, as incretinas “incrementam” a secreção de insulina na presença de glicose, mas somente quando a glicose é absorvida a partir de uma refeição.
 De fato, foi demonstrado que, fisiologicamente, a secreção de insulina é maior quando uma mesma carga de glicose é ministrada pela via oral, em comparação com a via endovenosa...
Existem duas incretinas principais: GLP-1 (Glucagon-Like Peptide 1) e GIP (Glucose- dependent Insulinotropic Peptide). Ambas são degradadas pela enzima DPP-IV (Dipeptidil Peptidase IV). Muitos diabéticos – especialmente do tipo 2 – apresentam uma baixa do “efeito incretínico”, por motivos ainda pouco compreendidos. Novos medicamentos (ex.: sitagliptina, um inibidor da DPP-IV), melhoram o controle glicêmico nesses casos, por aumentar o “efeito incretínico”. 
Em resumo, no estado interprandial predomina o CATABOLISMO, marcado por glicogenólise, lipólise e proteólise, com utilização de ácidos graxos (e em menor escala, corpos cetônicos) para a produção de energia na maioria das células. Os níveis glicêmicos passam a servir exclusivamente aos neurônios, e são garantidos pela produção hepática de glicose através da gliconeogênese. Tudo isso é devido a um aumento dos hormônios contrarreguladores, com efeito “permissivo” decorrente da queda da insulina.
· METABOLISMO INTERMEDIÁRIO NO DIABETES MELLITUS
Devido à carência de insulina (absoluta ou relativa), o organismo do diabético se comporta como se o paciente estivesse constantemente em estado de jejum, mesmo no período pós-prandial (“fome na abundância”). Desse modo, o catabolismo e a gliconeogênese ficam continuamente estimulados, e a utilização periférica de ácidos graxos (betaoxidação) predomina em relação à glicólise, explicando o surgimento de hiperglicemia crônica (pré e pós-prandial).
O desenvolvimento e a perpetuação da hiperglicemia ocorrem concomitantemente com:
· 
· Hiperglucagonemia
· Resistência dos tecidos periféricos à ação da insulina
· Aumento da produção hepática de glicose
· Disfunção incretínica
· Aumento de lipólise e consequente aumento de ácidos graxos livres circulantes
· Aumento da reabsorção renal de glicose 
· Graus variados de deficiência na síntese e na secreção de insulina pela célula β pancreática.
· PATOGÊNESE DO DIABETES MELLITUS TIPO 2
O diabetes melito tipo 2 é uma doença complexa, com diversas alterações metabólicas que resultam em hiperglicemia. 
Existe um componente genético ainda não totalmente definido, de característica poligênica, que determina tanto a sensibilidade à insulina como a massa de células beta pancreáticas do indivíduo ao longo da vida (células produtoras de insulina). Esse componente genético associado aos fatores ambientais, como alimentação, atividade física, obesidade, envelhecimento, entre outros, é responsável pelas diversas alterações metabólicas encontradas nessa doença.
Sua fisiopatologia, diferentemente dos marcadores presentes no DM1, não apresenta indicadores específicos da doença. 
Em pelo menos 80 a 90% dos casos, associa-se ao excesso de peso e a outros componentes da síndrome metabólica.
A distribuição da adiposidade corporal mais comumente associada ao risco de DM2 é a central, indicativa de acúmulo de gordura visceral. Esse tecido hipertrofiado produz citocinas pró-inflamatórias e gera resistência à insulina, envolvida na gênese do DM2 e de suas comorbidades.
A fisiopatologia do diabetes melito 2 é complexa e multifatorial e envolve mecanismos complementares que podem ser sumarizados por: 
· Resistência periférica à ação da insulina, principalmente em tecidos muscular e adiposo.
· Secreção deficiente de insulina pelo pâncreas
· Aumento da produção hepática de glicose, resultante da resistência insulínica no fígado. 
Entretanto, outros componentes desempenham importante papel na patogênese do DM2: 
· 
· O adipócito: lipólise acelerada
· O trato gastrintestinal: resistência à ação e redução na secreção de incretinas gastrintestinais.
· As células alfa pancreáticas: hiperglucagonemia
· O cérebro: resistência à insulina. 
· 
· O rim: reabsorção aumentada de glicose pelos túbulos renais.
· 
Coletivamente, esses componentes compreendem o que foi recentemente chamado por DeFronzo de “octeto ominoso ou nefasto”.
Curiosamente, a influência genética no DM tipo 2 é maior do que no DM tipo 1. A concordância entre gêmeos univitelinos, por exemplo, beira os 100%! Todavia, vale ressaltar que, mesmo nesses casos, a história natural da doença tende a ser modulada em função do estilo de vida (ex.: quanto mais obeso e sedentário for o paciente, mais rapidamente o DM tipo 2 se instala e evolui). Sabemos que a maioria dos casos tem herança poligênica! 
Os principais genes que parecem contribuir são: gene da insulina, PPAR-gama, canal de K+ ATP- -sensível e calpaína 10 (entre outros), todos envolvidos no desenvolvimento pancreático, na intermediação dos efeitos da insulina sobre as células-alvo, e/ou no mecanismo secretório da célula beta. Os defeitos genéticos subjacentes parecemser bastante heterogêneos entre os pacientes, porém o resultado costuma ser um fenótipo semelhante.
1. Resistência a insulina
A resistência à insulina é geralmente o fator fisiopatológico inicial no desenvolvimento do DM tipo 2, muitas vezes com início anos antes da consolidação da doença. Funciona como fator preditor do desenvolvimento de diabetes melito.
Resistência à insulina foi definida como um estado no qual quantidades maiores de insulina do que o normal são necessárias para provocar uma resposta quantitativamente normal. Esse conceito é aplicado tanto para a insulina exógena quanto para a insulina endógena.
O conceito de resistência à insulina na prática clínica é, contudo, mais utilizado para referir-se aos efeitos estimulantes da insulina sobre a captação de glicose periférica, principalmente pelo músculo esquelético e pelo tecido adiposo, e aos efeitos inibidores da insulina sobre a produção hepática de glicose. A regulação desses processos metabólicos torna a insulina responsável pela manutenção da glicemia em uma estreita faixa de variação nos estados alimentado e em jejum.
Atualmente, sabe-se que o grau de resistência à insulina distribui-se, em um amplo espectro clínico, em condições fisiológicas e patológicas. Nesse contexto, o conhecimento dessas situações é essencial para a adequada interpretação e utilização dos testes e marcadores clínicos de resistência à insulina:
· A puberdade é um período de resistência à insulina transitório e fisiológico, parcialmente explicado pelo aumento dos hormônios esteroides sexuais e do hormônio de crescimento, responsáveis pelo desenvolvimento das características sexuais secundárias, pelo aumento acentuado da estatura e pela mudança da composição corporal.
· No período pós-púbere, os adolescentes retornam aos níveis de sensibilidade à insulina observados nas fases pré-puberal e adulta.
· A gestação é outro momento de mudança fisiológica dos níveis de sensibilidade à insulina, que aumenta no primeiro trimestre, resultando em menores níveis glicêmicos. A situação inverte-se rapidamente à medida que a resistência à insulina aumenta durante o segundo trimestre e o início do terceiro trimestre, a fim de fornecer quantidade suficiente de nutrientes para o feto em crescimento.
· Com o envelhecimento, o acúmulo de gordura visceral associado à diminuição da atividade física, à presença de sarcopenia e à redução da função mitocondrial favorece o aumento da resistência à insulina.
· A resistência à insulina se manifesta de forma distinta entre diferentes grupos étnicos/ raciais. Dessa maneira, valores de referência ou normalidade para os marcadores de resistência à insulina são desejáveis para cada raça ou etnia.
Em situações patológicas, a resistência à insulina é reconhecida como componente de diversas doenças e alterações metabólicas, como síndromes de resistência à insulina severas de etiologia autoimune, síndrome dos ovários policísticos, quadros de estresse fisiológico e infecção, uso de glicocorticoides e inibidores de protease, além dos quadros de obesidade, principalmente com acúmulo de gordura visceral, hipertensão arterial, hiperlipidemias e o próprio diabetes tipo 2.
Para melhor entendimento sobre a resistência à insulina, é importante saber como funciona o receptor de insulina. Este é um receptor de membrana do tipo tirosinoquinase, formado por duas subunidades alfa extracelulares e duas subunidades beta intracelulares, o qual se encontra dimerizado na superfície celular. A ligação da insulina à subunidade alfa promove mudanças conformacionais intracelulares, que ativam o domínio de tirosinoquinase situado na própria subunidade beta intracelular do receptor. 
Uma vez ativado, esse domínio passa a fosforilar resíduos de tirosina do próprio receptor e outros resíduos de tirosina presentes em proteínas intracelulares responsivas a esse receptor, como as proteínas do substrato de receptor de insulina (IRS). 
Tais proteínas, quando fosforiladas em tirosina, ativam uma série de reações enzimáticas intracelulares em cascata [como ativação da fosfatidilinositol-3-quinase (PIK3), das proteinoquinases ativadas por mitógenos (MAPK) e de outras enzimas], que determinarão os efeitos da insulina, como o transporte dos canais transportadores de glicose do tipo 4 (GLUT-4) para a membrana plasmática, levando à captação de glicose pela célula. 
Na verdade, a ação da insulina não se resume ao aumento de transporte de glicose para o intracelular, mas há diversas outras ações, como: 
· Efeito estimulador de glicogênese, proteogênese e lipogênese; 
· Aumento da reabsorção renal de sódio e de ácido úrico; 
· Estímulo à produção de óxido nítrico, promovendo vasodilatação periférica; 
· Ação pró-mitótica, ativando as vias de proliferação celular.
Para a ação plena da insulina por meio da ligação ao seu receptor, a fosforilação dos resíduos de tirosina é essencial. Na ausência dessa adequada reação enzimática, muitas das ações da insulina não se completam e a ação hormonal é prejudicada.
Algumas combinações de polimorfismos genéticos podem favorecer o aparecimento de resistência à insulina na população, mas os principais fatores de risco para o seu aparecimento na atualidade são, aparentemente, os fatores de risco modificáveis: obesidade, alimentação hiperlipídica rica em gordura saturada e sedentarismo.
A gordura visceral é um tecido que produz e aumenta a concentração sérica de citocinas inflamatórias sistêmicas, como o TNF-alfa, INF-gama, IL-1, IL-6, entre outras. Tais citocinas, ao se ligarem aos seus receptores celulares, ativam cascatas de enzimas intracelulares com propriedades serinoquinases [p. ex., C-Jun N-terminal quinase (JNK), proteinoquinase C (PKC) e IKK-beta]. Uma vez ativadas, passa a existir a fosforilação do receptor de insulina em resíduos de serina e treonina (e não de tirosina), prejudicando a cascata de reações enzimáticas e a adequada ação do hormônio.
Além disso, as citocinas inflamatórias elevadas no indivíduo com aumento de gordura visceral resultam em meia-vida mais curta dos receptores de insulina, sendo este um mecanismo adicional para o aparecimento de resistência a esse hormônio.
Citocinas inflamatórias, como TNF-alfa e IL-6, aumentam a atividade das enzimas tirosinofosfatases, inativando os receptores de insulina de maneira precoce. Assim, em situações em que há aumento dessas citocinas, como obesidade visceral e esteatose hepática, os receptores de insulina permanecem menos tempo ativados, diminuindo consequentemente a ação da insulina por falta de receptores.
Por fim, o tecido adiposo visceral é do tipo naturalmente muito mais resistente à insulina do que o tecido adiposo subcutâneo. As células de gordura visceral são mais ricas em receptores adrenérgicos (lembrando que a norepinefrina é um hormônio contrarregulador da insulina), além de serem mais ricas em receptores de cortisol e na enzima 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase (11-beta-HSD) tipo 1, que ativa localmente a cortisona em cortisol (hormônio sabidamente contrarregulador da insulina).
O tecido adiposo visceral tem, portanto, alta concentração local de cortisol, o que faz com que seu metabolismo esteja sempre desviado para a lipólise. Por isso, as células de tecido adiposo visceral são menores e bastante lipolíticas. Liberam grande quantidade de ácidos graxos livres (AGL) para a circulação portal, que alcança diretamente o fígado. 
Sabe-se que quanto maior a quantidade de AGL que chega ao fígado, maior será sua resistência à insulina. Não apenas no fígado, mas em todos os órgãos periféricos em que houver depósito de gordura ectópica (destacado aqui especialmente o tecido muscular), haverá grande dificuldade da insulina em exercer a ativação adequada do seu receptor, uma vez que os AGL também são capazes de ativar enzimas estimuladoras das serinoquinases, como a PKC. Além disso, a quantidade de AGL circulantes é um fator pró-inflamatório, estimulador da síntese de citocinas inflamatórias pelo organismo (e já foi visto anteriormente que as citocinas inflamatórias prejudicam,e muito, a sinalização adequada da insulina). Sabe-se que, quanto maior a quantidade de triglicerídios estocados no músculo (gordura intramiocelular), maior a resistência insulínica deste tecido. 
De maneira semelhante, quanto maior o grau de esteatose hepática, menor a sua capacidade de suprimir a gliconeogênese e a glicogenólise. Além disso, quanto maior a quantidade de gordura visceral, menor será a produção de citocinas protetoras do ponto de vista metabólico, como a adiponectina.
A resistência à insulina faz com que a célula beta trabalhe em excesso até atingir uma “exaustão” secretória. O resultado é o hipoinsulinismo “relativo”, isto é, a insulina pode estar “normal” ou mesmo alta, mas é sempre insuficiente para manter a homeostase da glicose.
A hiperglicemia crônica, juntamente com a hiperlipemia, agrava a resistência insulínica e o deficit secretório (efeitos “glicotóxico” e “lipotóxico”), gerando um ciclo vicioso que evolui com descompensação metabólica progressiva. 
Assim, nas doenças que cursam com resistência à insulina, determinado nível de insulinemia promove menor captação e utilização da glicose por tecidos periféricos (ex.: músculo esquelético). Do mesmo modo, outros tecidos também se mostram resistentes aos efeitos da insulina, como o tecido adiposo (menor inibição da lipólise) e o fígado (menor inibição da gliconeogênese, ocasionando maior produção hepática de glicose).
Evidências recentes sugerem que, nos tecidos que captam glicose em resposta à insulina (ex.: músculo esquelético), ocorre uma menor incorporação de canais GLUT 4 na superfície celular, resultando em menor entrada de glicose no citoplasma.
 Um mecanismo plausível que explica todos esses fenômenos é a toxicidade dos ácidos graxos livres... Veja: os depósitos de gordura centrípeta (abdome e tórax) têm comportamento biológico diferente da gordura mais periférica (quadril e membros). 
A gordura central é mais lipolítica, e promove maior liberação de ácidos graxos livres na circulação.Estes, por sua vez, são captados e se acumulam em tecidos como o fígado e os músculos. O excesso de ácidos graxos livres dentro da célula seria capaz de alterar o funcionamento de enzimas relacionadas à transdução do sinal da insulina, diminuindo a eficácia do processo (ex.: em vez de fosforilar resíduos de tirosina, tais enzimas passariam a fosforilar resíduos de serina, resultando em ativação “parcial” dos substratos intracelulares que funcionam como “segundos-mensageiros”). 
Além de ácidos graxos, o tecido adiposo também libera citocinas inflamatórias na circulação. O TNF-alfa, por exemplo, exerceria um efeito semelhante ao que acabamos de descrever para os ácidos graxos livres dentro da célula. Enfim, essa teoria não apenas explica os defeitos “pós-receptor” que parecem mediar a resistência à insulina no DM tipo 2 como também, e principalmente, estabelece um nexo causal entre DM tipo 2 e obesidade visceral.
Fatores que influenciam a sensibilidade à insulina:
· Idade: Idosos dispõem de maior proporção de adiposidade visceral, mais proteínas inflamatórias circulantes e maior acúmulo celular de triglicerídios.
· Etnia: Latinos, ameríndios e negros têm risco aumentado frente à população branca nos EUA. No entanto, há grande variação na ocorrência de DM tipo 2 dentro da mesma etnia, demonstrando a importância da herança genética, porém ressaltando a relevância das condições ambientais (hábitos de vida) no desenvolvimento da resistência à insulina.
· Genética: A captação muscular de glicose está reduzida em 60% nos parentes de indivíduos com DM tipo 2, e há um aumento de 80% na gordura intramuscular nessa população, mostrando reduzida capacidade de oxidação de glicose e de AGL nesses indivíduos. Consequentemente, parentes em primeiro grau das pessoas com DM tipo 2 podem apresentar resistência à insulina, mesmo sem obesidade ou outros fatores de risco evidentes.
· Excesso de ingestão calórica, de gorduras e carboidratos: O excesso de nutrientes é inicialmente estocado na forma de triglicerídios nos adipócitos. Se a capacidade de estoque é excedida, os triglicerídios adicionais são desviados para tecidos não adiposos, como os do fígado, dos músculos e das células vasculares, produzindo um estado inflamatório sistêmico e consequente resistência à insulina.
· Obesidade: Nesta, há adipócitos muito ricos em triglicerídios, que produzem leptina, IL-6, IL-8, TNF-alfa, fatores de crescimento e citocinas inflamatórias, criando um ambiente inflamatório sistêmico favorável à resistência à insulina. 
· Quantidade de gordura visceral: Tem associação direta com a disfunção metabólica global – resistência à insulina, glicemia de jejum alterada, hiperinsulinemia, aumento de triglicerídios, redução do colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-c) e aumento de AGL. Os adipócitos viscerais são mais lipolíticos, tamponando menos os AGL da circulação e, consequentemente, aumentando os AGL circulantes e possibilitando a chegada de maior quantidade destes ao fígado, além de também secretarem grande quantidade de adipocinas inflamatórias, como TNF-alfa, visfatina e resistina, responsáveis por piorar a resistência à insulina.
· Atividade física: Induz a maior capacidade de oxidação dos AGL pelos músculos, consequentemente reduzindo a concentração de AGL e a inflamação sistêmica. Além disso, o exercício físico aumenta o transporte de GLUT para a membrana plasmática das células musculares, independentemente da ação da insulina, melhorando a glicemia de forma insulinoindependente.
· Medicações: Diversas medicações influenciam diretamente os fatores metabólicos. Exemplos importantes são: corticoides, que aumentam adiposidade visceral, lipólise e produção de AGL, tendo ação direta na resistência à insulina; antirretrovirais usados no tratamento do HIV, uma vez que estes promovem redução em número e tamanho de mitocôndrias, diminuindo a capacidade oxidativa celular, provocando acúmulo de gordura intramuscular e dentro de outros tecidos e lipotoxicidade; e imunossupressores, principalmente o tacrolimo, que aumentam muito a chance de desenvolvimento de hiperglicemia em situação de pós-transplante.
· Ativação do sistema imune: Quadros infecciosos causam liberação de cortisol, epinefrina e outros hormônios contrarreguladores, aumentando a resistência periférica à insulina e reduzindo a secreção pancreática, podendo piorar o nível glicêmico.
· Hormônio do crescimento (GH), Prolactina e hormônio lactogênio placentário (HPL): Atuam como contrarreguladores, aumentando a resistência à insulina. 
· Restrição de sono: A redução na quantidade e qualidade do sono provoca maior concentração de grelina, diminuição de leptina e aumento de apetite, com consequente aumento de peso e suas consequências.
· Comorbidades:. Diversas condições clínicas podem alterar a ação da insulina. A infecção pelo vírus HIV gera quadro de lipodistrofia, além da ativação da enzima 11- beta-HSD tipo 1 na periferia, causando elevação do cortisol local nos tecidos e amplificando ainda mais a resistência à insulina.
Consequências da resistência insulínica:
· Redução da formação de HDL-c e acúmulo de triglicerídios: A insulina atua como fator ativador da enzima lipoproteína lipase (LPL), enzima endotelial responsável pela metabolização de quilomícrons (QM) e VLDL. Consequentemente, na resistência à insulina, a ação de tal enzima é prejudicada levando ao acúmulo plasmático de lipoproteínas ricas em triglicerídios (QM e VLDL) e à redução da formação de HDL-c no plasma.
· Hipertensão: A insulina estimula a vasodilatação arterial por promover maior síntese de óxido nítrico. Na resistência à sua ação, essa vasodilatação não ocorre, sendo um fator contribuinte para elevação da pressão arterial (PA) nesses indivíduos. Além disso, a hiperinsulinemia promove maior reabsorção tubular renal de sódio, deixando os pacientes levemente hipervolêmicos, e também o aumento do nível sérico de diversas substâncias com ação hipertensiva, como angiotensinogênio, homocisteína, fibrinogênio, inibidor do ativador do plasminogênio1 (PAI-1), entre outras.
· Hiperuricemia: A hiperinsulinemia compensatória do paciente resistente à insulina reduz o clearance renal de ácido úrico, que pode se elevar nesses pacientes, sendo um fator de risco adicional de hipertensão e de risco cardiovascular.
· Aumento do risco cardiovascular: A resistência à insulina está muito associada a um bem documentado aumento de risco cardiovascular. Em parte explica-se esta relação em vista do tipo de dislipidemia aterogênica que ocorre nesses indivíduos: hipertrigliceridemia, HDL-c baixo, partículas de lipoproteína de baixa intensidade (LDL) pequenas e densas, que são mais aterogênicas. Além disso, a resistência à insulina associa-se a maior vasoconstrição, hipertensão arterial sistêmica (HAS), estado inflamatório sistêmico, estado pró-coagulante e obesidade visceral, que causa redução de adiponectina, uma proteína produzida pelos adipócitos que estimula a oxidação energética das mitocôndrias. Todos também são fatores de risco para maior incidência de doenças cardiovasculares.
· Redução no transporte de glicose do plasma para dentro das células: Dependente da ação adequada da insulina. Dessa maneira, pode haver um efeito hiperglicemiante.
· Hiperglucagonemia: Sem ação direta da insulina, há menos supressão da produção pancreática de glucagon, resultando em excesso desse hormônio, o que, por sua vez, pode estimular maior glicogenólise e gliconeogênese hepática, acentuando a glicemia de jejum.
· Resistência muscular: É bastante precoce e caracteriza-se pela reduzida capacidade de o músculo captar, metabolizar e estocar a glicose, reduzindo a glicólise e a glicogênese.
· Redução na capacidade oxidativa mitocondrial com aumento de radicais livres: A ação da insulina é importante regulador da biogênese das mitocôndrias. Na resistência à insulina, as mitocôndrias ficam menores e menos eficientes, assim passam a ter menor capacidade oxidativa, gerando menos adenosina trifosfato (ATP) e energia, consequentemente formando mais radicais livres pelo estresse oxidativo.
· Resistência no tecido adiposo: Causa menor captação de glicose e aumento da lipólise do tecido adiposo, secundária à resistência à ação inibitória da insulina sobre a ação da lipase hormônio-sensível dos adipócitos, que se tornam bem ativos e lipolíticos, liberando AGL para a circulação.
· Aumento de AGL circulantes: Causam inflamação sistêmica, promovendo resistência à insulina. Majoritariamente, o excesso de AGL concentra-se no fígado, piorando a resistência à insulina hepática e a utilização hepática de glicose localmente. Entende-se que o aumento de AGL circulante sirva como fator preditor da progressão de glicemia de jejum alterada (GJA) para DM tipo 2.
· Resistência à insulina hipotalâmica: Aumenta a fome e reduz mecanismos de saciedade, causando ganho de peso e, então, mais resistência periférica.
· Hiperinsulinemia: Gera down-regulation dos próprios receptores de insulina, aumentando ainda mais a resistência à insulina, como um ciclo vicioso.
· Glicotoxicidade: Hiperglicemia intracelular intensa limita a ação de algumas enzimas intracelulares e ativa a ação de outras, ocorrendo o acúmulo de alguns precursores da via glicolítica, como a glicose-6-fosfato (G6P). O excesso da G6P acaba sendo desviado para a via das hexosaminas, visando à formação de glicosaminas e outros derivados. Neste processo também são sintetizadas citocinas inflamatórias, como o fator de crescimento transformador beta (TGF-beta) e PAI-1, que somadas ao excesso de glicosaminas induzem a alteração da fosforilação do receptor de insulina e, com isso, aumentam a resistência periférica à insulina. Dessa maneira, a própria hiperglicemia gerada por ação deficiente da insulina causa diretamente mais resistência à insulina, resultando em um ciclo vicioso, que recebe o nome de glicotoxicidade.
2. Secreção inadequada de insulina pelas células beta pancreáticas.
A síntese de insulina ocorre na célula beta pancreática, que incialmente produz a pró-insulina, pró-hormônio que é clivado em concentrações equimolares de insulina, peptídio C e outros aminoácidos. 
A pró-insulina acaba sendo secretada em pequena quantidade para a circulação, tendo reduzida ação biológica, cerca de 10% da ação da insulina.
Já o peptídio C, uma fração sem ação biológica esclarecida, pois ainda não se detectou nenhuma ação do peptídio C diretamente no metabolismo dos carboidratos, é totalmente liberado para circulação periférica, sendo eliminado por via renal exclusiva. Este se encontra em proporção suficiente para ser dosado na circulação e serve como marcador indireto da síntese de insulina. Tem boa aplicabilidade prática, dado que sua meia-vida é de 30 min, enquanto a meia-vida da insulina é de apenas 4 min.
Por fim, de toda insulina secretada, apenas 40% chegam à circulação periférica, e os outros 60% sintetizados e secretados pelo pâncreas em última instância são retidos pelo fígado na circulação porta e não têm atuação efetiva periférica.
Mecanismo de secreção pancreática de insulina:
A glicose entra na célula beta pancreática através dos canais transportadores de glicose do tipo 2 (GLUT2). Ao entrar na célula, a glicose é fosforilada pela enzima glucoquinase, produzindo glicose-6-fosfato (G6P), sendo esta a principal via limitante da glicólise. 
A G6P continua na via glicolítica, em todas suas etapas bioquímicas, e no final produzindo energia na forma de ATP.
O ATP, uma vez formado, promove o fechamento de canais de potássio (K) dependentes de ATP. Este canal se fecha na presença de ATP (ou quando ativado pela ligação de medicações), despolarizando a célula beta pancreática, o que provoca a abertura dos canais de cálcio da superfície celular. O influxo de cálcio promove exocitose dos grânulos de insulina pré-formados (efeito agudo), além de estimular maior síntese de insulina pelas células beta pancreáticas (efeito crônico).
Dinâmica da secreção insulínica
Cerca de 50% da insulina secretada durante o dia ocorre de forma contínua (basal), enquanto os outros 50% ocorrem sob a forma de picos pós-alimentares.
Após uma refeição, a secreção insulínica ocorre em 2 fases. A primeira, também conhecida como fase rápida, tem um pico maior de concentração hormonal e menor duração. Ocorre um aumento de cerca de 5 vezes na produção de insulina, quando comparada ao nível basal, com maior pico após 1 h da ingestão alimentar. Entende-se que essa fase seja o resultado da liberação de grânulos pré-formados de insulina.
A segunda fase constitui-se em uma secreção menor comparativamente, porém de duração mais prolongada. É reflexo da produção e secreção de insulina recém-formada. 
Após aproximadamente 4 h, a insulinemia volta ao seu nível basal. Assim, sabe-se que o maior estímulo à secreção insulínica é a própria glicose, normalmente ingerida na forma de carboidratos. 
Vale ressaltar que aminoácidos, principalmente os essenciais como leucina, arginina e lisina, e lipídios também podem estimular a produção de insulina, mas em menor proporção.
A secreção insulínica depende também de outros fatores diferentes da alimentação. Há uma variação de acordo com o período do dia, com maior pico de produção pela manhã, após o café da manhã, independentemente da ingestão de carboidratos nessa refeição, refletindo maior resistência periférica à insulina no período da manhã ou talvez menor sensibilidade à variabilidade glicêmica das células beta no período da tarde e noite.
Os estímulos parassimpáticos e vagal também estimulam a síntese e secreção de insulina. 
Os estímulos simpáticos e adrenérgicos são capazes de inibir esse processo e aumentar a resistência periférica.
Secreção inadequada de insulinano DM tipo 2
Nos pacientes portadores de diabetes melito tipo 2, essa dinâmica está alterada. Inicialmente há perda da secreção de primeira fase, com defeito na liberação dos grânulos pré-formados e, evolutivamente, passa a ocorrer perda da secreção de segunda fase. 
Como reflexo, há inicialmente grande incremento de glicemia pós-prandial, manifestada como intolerância à glicose no TTGO,e somente depois há alteração da glicemia nos outros horários, como nos pré-prandiais.
Portanto, pacientes diabéticos passam a secretar maior proporção de insulina durante o estado basal, e menor proporção no estado pós-prandial, já que perdem essa secreção de primeira fase. 
Parentes em primeiro grau de pacientes com DM tipo 2, mesmo antes de terem qualquer manifestação clínica, já podem apresentar perda relativa da capacidade de secreção de insulina de primeira fase, prevendo-se predisposição para desenvolvimento de diabetes melito tipo 2 futuramente.
Pacientes sujeitos a alterações que determinem resistência à insulina, como obesidade, geralmente mostram aumento relativo na massa de células beta, para compensar a resistência periférica com maior secreção de insulina. Mecanismo aparentemente efetivo em um primeiro momento.
Porém, a exposição prolongada de células beta aos AGL leva à disfunção no mecanismo de sensibilidade dessas células à glicose, o que, a longo prazo, provoca secreção inadequada de insulina, inibindo o mecanismo de compensação pancreática à resistência à insulina sistêmica, levando à alteração da glicemia de jejum e finalmente ao DM 2.
3. Resistência à ação e redução na secreção de incretinas gastrintestinais.
As incretinas são hormônios produzidos no intestino, principalmente no íleo distal, diante da chegada local de alimentos. 
Como principais exemplos de incretinas, há peptídio semelhante ao glucagon 1 (GLP-1), peptídio semelhante ao glucagon 2 (GLP- 2) e polipeptídio inibitório gástrico (GIP).
Após sua liberação na corrente sanguínea, estes hormônios ligam-se ao receptor na célula betapancreática, promovendo a formação de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) intracelular. Na presença de AMP cíclico e do ATP, formado pela via glicolítica, ativada quando há glicose circulante, ocorre síntese de insulina e liberação dos grânulos pré-formados, descrita anteriormente. Ou seja, hormônios incretínicos são incapazes, isoladamente, de aumentar a secreção pancreática de insulina, pois esta ação é dependente da presença de ATP no meio intracelular, que se forma quando há glicose no meio. 
Assim sendo, as incretinas são elementos colaboradores da secreção de insulina na vigência de hiperglicemia.
Em pacientes portadores de DM tipo 2 ou portadores de outras condições que aumentam a resistência à insulina, a produção e a liberação de incretinas pelas células do íleo distal estão reduzidas, eliminando, portanto, esse mecanismo complementar de secreção insulínica, o que contribui para a patogênese do DM tipo 2.
4. Aumento na reabsorção tubular renal de glicose.
Por fim, um último mecanismo fisiopatológico descrito é o aumento da reabsorção tubular de glicose pelos rins. 
No rim, a glicose filtrada é reabsorvida através de canais de alta afinidade chamados de cotransportador sódio-glicose (SGLT), sendo 90% da glicose filtrada reabsorvida através do SGLT tipo 2 e os remanescentes 10% através do SGLT tipo 1. Percebe-se, portanto, que o rim também é um órgão importante na regulação periférica da glicemia sistêmica.
Nos pacientes portadores de DM 2, parece haver uma resposta adaptativa desse sistema de reabsorção renal de glicose após hiperglicemia mantida a longo prazo. Neste caso, passa a existir maior ação dos canais transportadores, especificamente o SGLT-2, promovendo maior reabsorção da glicose filtrada pelos rins, e consequentemente elevando a glicemia sistêmica. Recentemente, esse mecanismo passou a ser alvo de medicações específicas para o controle glicêmico.
Em resumo:
O DM tipo 2 é uma doença complexa, relacionada com a predisposição genética, aliada a fatores ambientais, que resultam em resistência à insulina (e suas consequências) e perda da função de células beta.
Em 2008, DeFronzo resumiu os vários elementos da fisiopatologia do diabetes melito 2 em um conjunto de alterações metabólicas que se tornou conhecido como octeto ominoso. Na verdade, os oito elementos do octeto nada mais são do que as consequências da resistência à insulina no fígado, nos tecidos musculares, adiposos, cerebral e no próprio pâncreas, associada à deficiência pancreática de secreção da insulina, à deficiência gastrintestinal na secreção das incretinas e à deficiência renal na eliminação tubular de glicose.
Os elementos do octeto são:
· Aumento da produção hepática de glicose: consequência da resistência à insulina no fígado.
· Redução da captação muscular de glicose: consequência da resistência à insulina no músculo.
· Aumento da lipólise: consequência da resistência à insulina no tecido adiposo.
· Disfunção hipotalâmica nas vias de regulação da fome e do apetite, desviando o estímulo para as vias orexigênicas, favorecendo o ganho de peso e, desse modo, piorando todo o processo de resistência à insulina: consequência da resistência à insulina no hipotálamo.
· Aumento da secreção pancreática de glucagon: consequência da resistência à insulina pancreática.
· Deficiência na secreção pancreática de insulina
· Redução da secreção de incretinas gastrintestinais
· Aumento da reabsorção renal de glicose.
Assim, entendendo um pouco melhor a fisiopatologia do aparecimento do diabetes, torna-se mais fácil entender e prescrever um tipo de tratamento melhor e mais adequado.
QUADRO CLÍNICO
Na maioria das vezes, a doença é assintomática ou oligossintomática por longo período, sendo o diagnóstico realizado por dosagens laboratoriais de rotina ou manifestações das complicações crônicas. 
Com menor frequência, indivíduos com DM2 apresentam sintomas clássicos de hiperglicemia (poliúria, polidipsia, polifagia e emagrecimento inexplicado). 
Embora a cetoacidose diabética seja rara como manifestação inicial do DM2, tem-se observado aumento no número desses casos na abertura do quadro.
O diagnóstico de DM tipo 2 costuma ser tardio, uma vez que muitos pacientes passam anos ou mesmo décadas completamente assintomáticos. Não raro (em cerca de 50% dos casos), o reconhecimento da doença só é feito quando lesões de órgão-alvo já estão presentes e são irreversíveis.
O paciente típico é adulto (> 40-45 anos), obeso, sedentário e possui outros fatores de risco cardiovascular, mas vale lembrar que a incidência em crianças e adolescentes está aumentando (em função da pandemia de obesidade). 
Com menos frequência, sintomas de franca hiperglicemia podem ser referidos (poliúria, polidipsia), sendo raríssimo o surgimento de cetoacidose diabética (a produção endógena de insulina é suficiente para evitar a cetogênese hepática). Às vezes, o diagnóstico é firmado na vigência de um estado hiperosmolar não cetótico, principal complicação aguda do DM tipo 2.
Um importante sinal clínico é a acantose nigricans (ou nigricante). Toda vez que você encontrar esta lesão na prática, pense em duas possibilidades diagnósticas principais: 
(1) resistência à insulina (ex.: DM ou pré-diabetes); 
(2) neoplasia maligna (ex.: Ca de pulmão ou do trato gastrointestinal – principalmente se o acometimento for extenso, rápido e envolver palmas e solas).
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico de diabetes mellitus requer a demonstração laboratorial de hiperglicemia.
Na história natural do DM, alterações fisiopatológicas estão presentes antes que os valores glicêmicos atinjam níveis supranormais. A condição na qual os valores glicêmicos estão acima dos valores de referência, mas ainda abaixo dos valores diagnósticos de DM, denomina-se pré-diabetes. 
A resistência à insulina já está presente e, na ausência de medidas de combate aos fatores de risco modificáveis, ela evolui frequentemente para a doença clinicamente manifesta. 
A ADA previamente havia atribuído os termos “glicemia de jejum alterada” e “tolerância à glicose diminuída” a essas condições de risco aumentado de doença cardiovascular e complicações em longo prazo. 
Na maioria dos casos de pré-diabetes, a “doença” é assintomática e o diagnóstico deve ser feito com base em exames laboratoriais. 
Mesmo o DM estando presente do ponto de vista laboratorial, seu diagnóstico clínico pode tardar até anos pelo fato de a doença seroligossintomática em grande parte dos casos, por isso a importância do rastreamento na presença dos fatores de risco.
As categorias de tolerância à glicose têm sido definidas com base nos seguintes exames:
· Glicemia em jejum: deve ser coletada em sangue periférico após jejum calórico de no mínimo 8 horas;
· TOTG: previamente à ingestão de 75 g de glicose dissolvida em água, coleta-se uma amostra de sangue em jejum para determinação da glicemia; coleta-se outra, então, após 2 horas da sobrecarga oral. Importante reforçar que a dieta deve ser a habitual e sem restrição de carboidratos pelo menos nos 3 dias anteriores à realização do teste. 
Permite avaliação da glicemia após sobrecarga, que pode ser a única alteração detectável no início do DM, refletindo a perda de primeira fase da secreção de insulina;
· Hemoglobina glicada (HbA1c): oferece vantagens ao refletir níveis glicêmicos dos últimos 3 a 4 meses e ao sofrer menor variabilidade dia a dia e independer do estado de jejum para sua determinação. Vale reforçar que se trata de medida indireta da glicemia, que sofre interferência de algumas situações, como anemias, hemoglobinopatias e uremia, nas quais é preferível diagnosticar o estado de tolerância à glicose com base na dosagem glicêmica direta. Outros fatores, como idade e etnia, também podem interferir no resultado da HbA1c. 
A confirmação do diagnóstico de DM requer repetição dos exames alterados, idealmente o mesmo exame alterado em segunda amostra de sangue, na ausência de sintomas inequívocos de hiperglicemia.
Pacientes com sintomas clássicos de hiperglicemia, tais como poliúria, polidipsia, polifagia e emagrecimento, devem ser submetidos à dosagem de glicemia ao acaso e independente do jejum, não havendo necessidade de confirmação por meio de segunda dosagem caso se verifique glicemia aleatória ≥ 200 mg/dL. 
Os valores de normalidade para os respectivos exames, bem como os critérios diagnósticos para pré-diabetes e DM mais aceitos e adotados pela Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD), encontram-se descritos ao lado:
As categorias de pré-diabetes, além de conferirem risco aumentado para desenvolvimento de DM, também estão associadas a maior risco de doença cardiovascular e complicações crônicas. 
Os critérios diagnósticos para DM1 são semelhantes aos utilizados no DM2. Na DM1, porém, comumente a sintomatologia já chama muito mais a atenção do clínico do que no segundo caso.
Critérios diagnósticos para DM
O diagnóstico laboratorial do diabetes mellitus (DM) pode ser realizado por meio de glicemia de jejum, glicemia 2 horas após teste oral de tolerância à glicose (TOTG) e hemoglobina glicada (HbA1c). Não existem outros testes laboratoriais validados e recomendados para essa finalidade. 
Os valores adotados pela Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) para cada um desses parâmetros são os mesmos recomendados pela Associação Americana de Diabetes (American Diabetes Association, ADA): 
A necessidade de realizar o diagnóstico de DM com esses testes advém de sua validação clínica por meio de desfechos clínicos. Nas últimas quatro décadas, os critérios diagnósticos passaram por diversas modificações, exatamente devido ao surgimento de novas evidências referentes à associação de valores cada vez menores de glicemia a risco de complicações micro e macrovasculares. Algumas dessas mudanças: 
É mandatório para indivíduos com sinais e sintomas a coleta de exames para confirmação diagnóstica de DM2. Ainda que assintomáticos, a presença de fatores de risco já impõe rastreamento para diagnóstico precoce. 
Se a investigação laboratorial for normal, sugere-se repetição do rastreamento em intervalos de 3 anos ou mais frequentemente, se indicado. 
Caso dois testes diferentes tenham sido solicitados ao mesmo tempo, e ambos sejam concordantes para o diagnóstico de diabetes, nenhum exame adicional é necessário (ex.: glicemia de jejum + hemoglobina glicada). Por outro lado, se os testes forem discordantes, aquele que estiver alterado deverá ser repetido para confirmação ou não do diagnóstico.
Em 2017, a ADA propôs questionário de risco para DM2 na sua diretriz, que leva em consideração idade, sexo, história prévia de DMG ou hipertensão arterial, história familiar de DM2 e nível de atividade física.
Tal estratégia de identificação de risco já havia sido testada em outras populações. Uma pontuação é dada para cada fator de risco, sendo um score ≥ 5 associado a risco aumentado para DM2. Trata-se de instrumento de rastreamento útil, de baixo custo, que pode ser empregado em larga escala no âmbito da saúde pública.
Estados Pré-Diabéticos
Existem pacientes que têm glicemia alterada, mas ainda não preenchem critérios formais para o diagnóstico de DM. Sabemos que eles pertencem a um grupo muito especial: são os indivíduos “pré-diabéticos”, isto é, pessoas com alta probabilidade de desenvolver DM tipo 2 em curto prazo (em média, 30% nos próximos cinco anos). 
A boa notícia é que a doença pode ser evitada nesta situação, mas somente se determinadas medidas preventivas forem seguidas à risca.
Outro dado interessante (e preocupante) é que o paciente pré-diabético também demonstra um risco cardiovascular aumentado (mesmo que nunca se torne diabético)! De forma semelhante, as medidas preventivas são eficazes em reduzir esse risco.
Antes de taxar o paciente como “pré-diabético”, devemos descartar a existência de DM lançando mão de um exame mais sensível. Este exame é o TOTG 75 (teste de tolerância oral à glicose, com 75 g de glicose administrados pela via oral e dosagem da glicemia 2h depois). Tal método pode “desvendar” a existência de DM previamente não detectado (glicemia ≥ 200 mg/dl) numa fração significativa dos casos!
3) Citar as indicações para pesquisa de DM em indivíduos assintomáticos.
RASTREAMENTO DO DM2 EM PACIENTES ADULTOS ASSINTOMÁTICOS
O rastreamento consiste em um conjunto de procedimentos cujo objetivo é diagnosticar o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ou a condição de pré-diabetes em indivíduos assintomáticos. Essa atividade tem grande importância para a saúde pública, pois está diretamente ligada à possibilidade de diagnóstico e tratamento precoces, minimizando os riscos de desenvolvimento de complicações, principalmente microvasculares.
População que deve ser rastreada:
Para que o rastreamento tenha boa relação custo-efetividade, é aconselhável que os procedimentos de diagnóstico sejam realizados em uma população de alto risco, selecionada de acordo com os escores de questionários como o Finnish Diabetes Risk Score (FINDRISC) ou o da Associação Americana de Diabetes (American Diabetes Association, ADA), ambos já validados.
Se o rastreamento for realizado sem a utilização prévia de questionários, devem ser testados indivíduos acima de 45 anos de idade ou, em qualquer idade, pacientes com sobrepeso/ obesidade, hipertensão arterial ou historia familiar de DM2. Embora um índice de massa corporal (IMC)> 25 kg/m2 esteja associado a risco aumentado de DM2, indivíduos de etnia asiática tem esse risco aumentado já em IMC > 23 kg/m2 (B).
Outros fatores de risco para o desenvolvimento de DM2 que devem ser levados em consideração são: historia prévia de diabetes gestacional e uso de medicações como corticoides, diuréticos tiazidicos e antipsicóticos. Além disso, é preciso atentar para a presença de comorbidades frequentemente associadas ao DM2, como periodontite, infecções micóticas, hepatite C e outras infecções virais crônicas.
Vimos que, no caso do DM tipo 2, infelizmente o diagnóstico é tardio em grande parte dos casos (quando já estão presentes as complicações micro e macrovasculares). Logo, é mandatório estabelecer uma estratégia de rastreio (screening) com o intuito de detectar a doença precocemente na população assintomática.
Indicações:
As atuais indicações de rastreio do DM tipo 2 em pacientes assintomáticos são: 
(1) “Sobrepeso” (IMC ≥ 25 kg/m² em todas as raças, exceto asiáticos, onde o critério passa a ser IMC > 23 kg/m2) + pelo menos um dos fatores de risco de DM tipo 2.
(2) Na ausência do critério nº 1,qualquer adulto > 45 anos de idade.
(3) Crianças e adolescentes com sobrepeso + pelo menos DOIS fatores de risco de DM2.
Testes utilizados
Todos os métodos utilizados no diagnóstico (glicemia de jejum, TOTG 75 ou A1C) podem ser empregados no screening. Se este for negativo, os exames devem ser repetidos a cada três anos, ou de forma mais amiúde, caso o médico julgue necessário (ex.: valores limítrofes para a confirmação de DM podem ser monitorizados a cada seis meses ou anualmente).
A glicemia de 2 horas pós-sobrecarga diagnostica mais casos que o restante, mas é o teste menos utilizado. Quando mais de um teste é feito, com resultados discrepantes confirmados, considera-se aquele que diagnostica o DM2 ou o pré-diabetes.
Aceita-se a realização de rastreio do DM 1 somente em pacientes de alto risco (parentes de 1º grau de um indivíduo acometido). O método é a pesquisa dos autoanticorpos característicos no soro! Caso esse screening seja positivo, até o momento a única recomendação é orientar o paciente quanto à possibilidade de surgimento da doença e o que fazer para levar um estilo de vida mais saudável. Não existem estratégias terapêuticas/preventivas comprovadas, porém vários estudos nesse sentido estão em andamento.
Intervalo de tempo
O intervalo de tempo recomendado para a repetição do rastreamento não foi determinado por nenhum estudo clínico.
Parece razoável recomendar um intervalo de 3 a 4 anos para o reteste daqueles pacientes com baixo risco de desenvolver diabetes e que tiveram resultado prévio indubitavelmente normal, assim como recomendar o reteste anual para os pacientes com pré-diabetes ou com fatores de risco para desenvolvimento de DM2.
4) Conhecer as metas do perfil glicêmico e lipídico no controle do DM segundo a Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia e a Sociedade Brasileira de Cardiologia.
METAS DO PERFIL GLICÊMICO NO CONTROLE DO DM
É objetivo do tratamento do paciente com diabetes mellitus (DM) o bom controle metabólico, diminuindo, assim, os riscos de complicações micro e macrovasculares. 
Na prática, como monitorar o controle glicêmico? No arsenal disponível à avaliação do controle glicêmico, encontram-se a hemoglobina glicada (HbA1c), as glicemias capilares diárias (que permitem o cálculo da glicemia média estimada), o desvio-padrão da média da glicemia (que ilustra a variabilidade glicêmica) e o tempo no alvo, isto é, aquele em que o paciente esteve dentro da faixa recomendada de glicemia. 
A determinação da HbA1c possibilita estimar quão elevadas as glicemias estiveram nos últimos 3 a 4 meses. Tal estimativa torna-se possível pelo fato de a glicose sanguínea ligar-se de maneira irreversível à hemoglobina durante o período de vida da hemácia, que tem essa duração.
A porcentagem da hemoglobina que sofreu glicação será tanto maior quanto maior a concentração de glicose sanguínea. Esse resultado expresso em porcentagem refere-se à média das glicemias diárias, sendo 50% correspondente ao mês que precedeu o exame, 25% ao mês anterior à coleta e 25% ao terceiro e quarto meses anteriores (D). Assim, o valor de HbA1c obtido corresponderá, sobretudo, ao controle glicêmico do último mês e, secundariamente, dos 2 a 3 meses precedentes.
Para adultos, as recomendações de HbA1c variam de 6,5 a 7,0%, dependendo da sociedade científica, mas sempre é importante individualizar o tratamento. 
Em casos selecionados, entretanto, a meta pode ser mais rígida (< 6,5%), desde que isso seja seguro ao paciente e com baixa frequência de hipoglicemias. O uso de metas mais rígidas nesses casos, sem doença cardiovascular e, preferencialmente, desde o início do tratamento, embasa-se na redução do risco microvascular.
Em outras situações clínicas, como insuficiência renal ou hepática, que predispõem ao aparecimento de hipoglicemia, o alvo glicêmico pode ser um pouco mais elevado do que o habitual. O mesmo pode ser preconizado para indivíduos com hipoglicemias assintomáticas ou graves, idosos e pacientes com baixa expectativa de vida ou complicações micro ou macrovasculares significativas. 
Um controle menos rígido da glicemia também parece razoável em indivíduos com longa duração do DM que tenham mantido inadequado controle metabólico por longos períodos.
A Tabela 1 resume as principais metas de controle glicêmico e de HbA1c adotadas por diferentes sociedades científicas para adultos com DM:
Recomenda-se que a HbA1c seja realizada a cada 3 a 4 meses em crianças e adolescentes, com no mínimo duas medidas anuais. 
Para adultos, com controles estáveis, sugerem-se duas medidas de HbA1c ao ano, embora estudo recente com mais de 15 mil adultos com DM1 tenha mostrado benefícios da medida trimestral da HbA1c e da automonitorização da glicemia capilar no controle metabólico. 
Os valores de referência podem variar conforme os métodos laboratoriais.
O paciente com DM tipo 2 frequentemente apresenta múltiplos fatores de risco cardiovascular associados, como hipertensão arterial, dislipidemia e obesidade, configurando a síndrome metabólica. A base da estratégia terapêutica destes pacientes envolve, além do controle glicêmico, o controle dos fatores de risco para aterosclerose, ou seja, tratar também – e de forma agressiva – a hipertensão arterial, a obesidade e a dislipidemia, bem como estimular o paciente a parar de fumar e sair do sedentarismo. Grandes estudos mostram que tais medidas são essenciais para diminuir a morbimortalidade no DM tipo 2.
Estudos têm demonstrado importante redução do risco de complicações microvasculares com o controle glicêmico rígido no DM tipo 2. Um estudo sueco, por exemplo, mostrou que reduzir a HbA1c para abaixo de 6,5% fez cair substancialmente a incidência de nefropatia, neuropatia e retinopatia, em 73%, 70% e 40%, respectivamente. Portanto, recomenda-se atualmente um controle glicêmico tão rígido quanto no DM tipo 1, especialmente nos pacientes mais jovens.
Hemoglobina glicada
As moléculas de hemoglobina podem se ligar a moléculas de glicose que entram no eritrócito provenientes do plasma. Tal ligação recebe o nome de glicação e resulta no surgimento da chamada hemoglobina glicada (HbA1C).
Esta variante de hemoglobina tem cadeias aminoterminais glicadas, o que a diferencia da hemoglobina não glicada. Dessa maneira, a HbA1C torna-se um marcador indireto do nível de glicose no plasma nos últimos 3 meses, que é o tempo de meia-vida da hemoglobina, quando ela se torna circulante no plasma e suscetível à glicação.
Do ponto de vista prático, a HbA1C é um exame de grande utilidade na avaliação do paciente diabético, uma vez que fornece uma estimativa do nível glicêmico médio do paciente nos últimos 3 meses.
Apesar de a HbA1C refletir a glicose plasmática dos últimos 3 a 4 meses, sabe-se que cada período tem uma participação diferente na sua formação: Os últimos 30 dias contribuem com 50% do valor atual da HbA1C, os 60 dias antecedentes respondem por 25% de seu total, enquanto os outros 90 a 120 dias formam os 25% restantes da HbA1C.
A HbA1C é um marcador de risco sensível ao desenvolvimento de complicações microvasculares.
Atualmente, a medida de HbA1C é recomendada internacionalmente como um dos exames de monitoramento dos pacientes diabéticos, tendo valores específicos definidos como sinal de bom controle no tratamento desses pacientes.
As metas terapêuticas de hemoglobina glicada para pacientes diabéticos conforme sua idade estão descritas:
Apesar das eventuais vantagens e comodidades desse exame, alguns fatores, eventualmente não relacionados diretamente ao diabetes melito, podem estar presentes e levar a uma interpretação errônea desse marcador:
· Reduzem a HbA1C:
Aumento do turnover eritrocitário:
Hemoglobinopatias
· Hemólise
· Deficiência de vitamina B12, vitamina B6 ou folato
· Intoxicação por chumbo
· Cirrose
· Vírus da imunodeficiência humana (HIV) por hemólise oculta
· Hipertireoidismo
Diminuição da glicação:
· Uremia (hemoglobina passa a ser “carbamilada” e sofre menos glicação)
· Vitamina E
Outras causas:
· 
· Gravidez (pela hemodiluição)
· Hemodiálise
· Queimaduras