TRANSCRIÇÃO AULA - Métodos contraceptivos

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03/04/18 – F2 – Transcrição: contraceptivos – Ana Durce
Revisão Fisiologia (texto extraído do Rang e Dale):
Controle neuro-hormonal do sistema reprodutor feminino
‘O aumento da secreção de hormônios do hipotálamo e da adeno-hipófise ocorre em meninas na puberdade, estimulando a secreção de estrógeno pelos ovários. Isso causa a maturação dos órgãos reprodutores e o desenvolvimento acelerado, seguido do fechamento dos epífises dos ossos longos. A partir de então, os esteroides sexuais, estrógenos e progesterona, estão envolvidos no ciclo menstrual e na gravidez.
O ciclo menstrual começa com a menstruação, que perdura por 3-6 dias, durante a qual a camada superficial do endométrio uterino é eliminada. O endométrio regenera-se durante a fase folicular do ciclo, após o término do fluxo menstrual. Um fator liberador, o hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH – gonadotrophin-releasing hormone), é secretado por neurônios peptidérgicos do hipotálamo, que os libera de modo pulsátil, cerca de uma descarga por hora.
O GnRH estimula a adeno-hipófise a liberar hormônios gonadotróficos – hormônio folículo-estimulante (FSH – follice-stimulating hormone) e hormônio luteinizante (LH – luteinising hormone). Estes atuam nos ovários para promover o desenvolvimento de pequenos grupos de folículos, cada um contendo um óvulo. Um dos folículos desenvolve-se mais rapidamente e forma o folículo de Graaf que secreta estrógenos e o restante se degenera.
Os estrógenos são responsáveis pela fase proliferativa da regeneração endometrial, que ocorre de 5 a 6 dias até a metade do ciclo. Durante essa fase, o endométrio AUMENTA em espessura e vascularização, e no pico de secreção de estrógeno há secreção cervical abundante de muco, de Ph 8-9, rico em proteínas e carboidratos, que facilita a entrada de espermatozoides.
O estrógeno tem efeito de retroalimentação negativa na adeno-hipófise, diminuindo a liberação de gonadotrofina tanto durante a administração crônica de estrógeno como na contracepção oral. Em contraste, a secreção endógena elevada de estrógenos exatamente antes da metade do ciclo sensibiliza as células liberadoras de LH da hipófise à ação do GnRH e induz o surto de secreção de LH na metade do ciclo, isso causa rápido inchaço e ruptura do folículo de Graaf, resultando na ovulação. 
Estimulados pelo LH, as células do folículo rompido proliferam-se e desenvolvem-se no corpo lúteo, que secreta progesterona. A progesterona atua, por sua vez, no endométrio preparado pelo estrógeno, estimulando a fase secretória do ciclo, que se traduz em endométrio suscetível à implantação do óvulo fertilizado. Durante essa fase o muco torna-se mais viscoso, menos alcalino e, em geral, menos oportuno para o espermatozoide. A progesterona exerce retroalimentação negativa no hipotálamo e na hipófise, diminuindo a liberação de LH, tendo tb um efeito termogênico, causando por causa da ovulação, elevação da temperatura corporal em cerca de 0,5ºC, sendo mantida até o final do ciclo.
Se não ocorre a implantação de um óvulo fertilizado, a secreção de progesterona para, desencadeando a menstruação. Se a implantação ocorre, o corpo lúteo continua a secretar progesterona e, pelo seu efeito no hipotálamo e na adeno-hipófise, previne uma ovulação adicional.
Após o parto, o estrógeno, juntamente com a prolactina, é responsável pela estimulação e manutenção da lactação, enquanto que doses suprafisiológicas de estrógeno suprimem a lactação.’
São fármacos que são formulados a base de estrógeno e progestágeno. A maioria das prep contém os 2 horm. Em algumas delas pode ter apenas progestágeno, outras somente estrógeno, mas as mais eficazes, que garantem maior nível de segurança são compostas pelos 2 hormônios: estrógeno+ progestágeno.
Os efeitos colaterais dos estrógenos ainda são no sist cardiovasc pq eles podem causar tromboembolia. Esse é o principal ef col dos contraceptivos. Para que vcs compreendam os ef col dos contraceptivos eu começo a aula falando dos ef cardiovasc dos estrógenos para adiante vcs compreenderem a razão dos ef col.
EFEITOS DOS ESTRÓGENOS NO SISTEMA CARDIOVASCULAR
-Mulheres em condições fisiológicas adequadas durante a vida reprodutiva têm uma incidência menor de hipertensão e outras doenças cardiovasculares do que homens na mesma faixa etária. Isso não é casual, isso acontece pq o estrógeno em concentrações fisiológicas protege de doenças cardiovasculares, então o estrógeno tem efeito cardioprotetor em conc fisiol.
Mas por que o Estrógeno tem efeito cardioprotetor??
Porque o estrógeno no endotélio AUMENTA a síntese de óxido nítrico, hormônio vasodilatador que DIMINUI a resistência vascular e também DIMINUI agregação plaquetária, então essa é uma razão do efeito cardioprotetor do estrógeno. Um outro efeito cardioprotetor do estrógeno é sobre os níveis de HDL. Vcs já viram na Bioquímica que HDL é lipoproteína de alta densidade, que faz o transporte reverso do colesterol, e também aprenderam que mulheres tem níveis de HLD MAIORES do que homens, então normalmente em condições de saúde os níveis de HDL nas mulheres é maior do que em homens, então esse é mais um efeito dos estrógenos.
Estrógenos agem no fígado AUMENTANDO os níveis de HDL. Como o HDL faz o TRANSPORTE REVERSO do colesterol esse é um ef cardioprot dos estrógenos. 
Como o uso dos contraceptivos passou a ocorrer em massa no final da década de 60, até agora tem se registrado um aumento na incidência da doença cardiovasc em mulheres e aí claro que tem havido questionamento de qual o papel dos contraceptivos nessas doenças. Os estrógenos presentes nos contraceptivos podem ter influência naturalmente, estresse também é uma outra razão pq coincide com a época que as mulheres passaram a entrar no mercado de trabalho. 
Mas então o quê que o estrógeno pode fazer para induzir doenças cardiovasculares?
Estrógeno AUMENTA a síntese de fatores de coagulação no fígado. Aqueles fatores de coagulação são dependentes da vitamina K são os fatores 2,7 e 9 -> tem a síntese AUMENTADA por ação de estrógeno (cascata de coagulação é ativada), então aí essa é uma das razões dos estrógenos fazerem tromboembolia e outras complicações cardiovasculares. Mesmo nas preparações mais novas, pq ao longo dos 40/50 anos no uso dos contraceptivos houve um avanço em investimento da indústria farmacêutica, claro que a indústria quer diminuir também os ef col mantendo a eficácia, mas mesmo essas preparações, que são chamadas de 4ªG continuam fazendo tromboembolia como ef col. A incidência é baixa, mas continua acontecendo. 
Claro que ninguém quer ser vítima de tromboembolia. De vez em qndo vemos na imprensa mulheres entrando na justiça contra a Indústria Farmacêutica por evento tromboembólico. Mesmo as prep de 4ªG, que são prep com MENOR concentração de estrogênio continuam fazendo tromboembolia como ef col, então a razão é: estrógeno AUMENTA a síntese dos fatores de coagulação no fígado, os fatores II, VII e IX. Tb no fígado o estrógeno AUMENTA a síntese de angiotensinogênio é secr, o sistema renina-angiotensina é ativado.
O sistema renina-angiotensina pode contribuir com hipertensão, retenção de fluido, algumas usuárias de contraceptivo fazem retenção de fluido. Então o sistema renina-angiotensina é ativado por ação estrogênica.
Em resumo, para proteger: em concentrações fisiológicas estrógeno AUMENTA óxido nítrico e HDL; para predispor doenças cardiovasculares: no mínimo AUMENTA a síntese de fatores da coagulação e ATIVA o sistema renina-angiotensina (por AUMENTAR a síntese de angiotensinogênio); Por que estou dizendo no mínimo? Pq na realidade tem inúmeros outros ef col, mas a gente resume a esses mais importantes.
Então em conc fisiol prevalece o ef cardioprot, mas em conc farmacológica pode ocorrer uma pré-disposição às doenças cardiovasculares.
O estrógeno tem ef sobre o sist endócrino e um destes é o ef sobre a síntese da forma ativa da vit D, aquela forma da vit D que é sintetizada na pele por ação dos raios ultravioleta, que é colecalciferol que é sintetizado a partir do 7-dehidrocolesterol,lá no fígado ele sofre uma transformação, sofre hidroxilação. Essa ainda não é a forma ativa da vit D. 
Lá no rim o colecalciferol sofre uma 2ª hidroxilação se transformando em 25-hidroxicolecalciferol. Isso é o que se chama também de Calcitriol e essa é a forma ativa da vit D: calcitriol, ou seja, a forma ativa da vit D é sintetizada somente lá no rim pq somente o rim tem uma enzima que faz isso que é a enzima 1-alfa-hidroxilase e daí um dos papéis dos estrógenos é AUMENTAR a ativ dessa enzima. Um dos papéis do estrógeno é AUMENTAR a síntese de vit D. Isso é tão vdd que muitas mulheres na menopausa tem uma incidência AUMENTADA de osteoporose. Uma das razões para fazer reposição estrogênica na menopausa é para prevenir a osteoporose.
Um outro ef dos estrógenos é direto nos ossos, estimula os osteoblastos e inibe osteoclastos, então com isso a calcificação óssea é REFORÇADA. O papel do calcitriol (vit D) é fazer a homeostase do Ca2+ e para fazer isso calcitriol absorve cálcio do intestino e reabsorve no rim. Na falta de vit D os níveis de Ca2+ diminuem e ocorre mobilização de Ca2+ ósseo, e essa mobilização é a causa da osteoporose, então osteoporose é tratada com reposição de estrogênio. Pode ser trat com vit D e pode ser trat com Ca2+, e eventualmente os três juntos.
O estrógeno AUMENTA a síntese da forma ativa da vit D.
 Durante a 1ª fase do ciclo menstrual os níveis de estrógeno são basais. Cerca de 6 dias antes da ovulação ocorre uma elevação dos níveis de estrógeno. Essa elevação nos níveis de estrógeno na 1ª fase do ciclo menstrual é responsável pelo pico de secr de FSH e LH, então na 1ª fase do ciclo menstrual folículos em maturação sintetizam estrógenos e nessa fase estrógeno sozinho tem um ef positivo: faz secr de FSH e LH.
FSH-> Faz MATURAÇÃO do folículo.
LH-> Faz a ovulação.
No dia da ovulação ocorre um pico e esse pico de secreção de LH é resp pela ovulação, então estrógeno é nec para fazer o pico de secr de de FSH e LH.
O corpo lúteo que foi formado na 2ª fase do ciclo passa a prod progestágeno tb, então se na 1ª fase do ciclo os níveis de progesterona eram muito baixos na 2ª fase os níveis de progesterona se elevam graças ao corpo lúteo, então o corpo lúteo produz 2 hormônios: estrógeno e progestágeno em qntd elevada.
Esse é o princípio das prep contraceptivas, estrógeno e progestágeno em qntd elevada SUPRIMEM o eixo hipotálamo-hipófise. Vcs aprenderam que hipotálamo secr LH e FSH, então qndo estrógeno e progestágeno estão elevados não ocorre secr de GNLH, não ocorrre secr de LH e FSH, ou seja qndo se utiliza conc elevadas desses 2 horm não ocorre ovulação, não ocorre maturação do folículo, então preparações contraceptivas que contém os 2 horm garantem um índice de segurança muito elevado pq não ocorre ovulação.
Repito: conc de estrógeno e progestágeno elevada inibe secr de GNLH pelo hipotálamo que inibe a secr de Lh e FSH que significa um feed-back negativo.
O que acontece no endotélio?
Na 1ª fase do ciclo o estrógeno age no endotélio, faz proliferação do endométrio para receber o óvulo.
Na 2ª fase do ciclo qndo a progesterona AUMENTA, o teor de muco é AUMENTADO, então a progesterona AUMENTA o teor de muco da secr endometrial.
A secreção que se apresenta no colo uterino é espessa graças ao teor de muco AUMENTADO na secr endometrial. Lá adiante vou resgatar isso pq esse tipo de secr que se apresenta no colo tem uma ação contraceptiva, então existem algumas preparações que contém somente progestágeno e a característica da secr no colo do útero contribui para essa ação contraceptiva destes.
O estrógeno endógeno principal é o 17-beta-estradiol que é sintetizado nos folículos primários, ainda nos folículos pode ocorrer metabolismo e são metabolizados em estrona, que é uma cetona, e estradiol, que é um álcool, mas isso ocorre de forma extensa no fígado, então essas 2 formas estrona e estradiol são ativas, mas são menos ativas que o 17-beta-estradiol, então o que se utiliza na terapêutica são derivados do 17-beta-estradiol. A maioria dos fármacos mantém esse núcleo esteroide que é característico do 17-beta-estradiol.
Existe um éster: Valerianato de Estradiol que era utilizado de princípio só por via I.M.. Uma preparação continha 30 dias de duração.(Adm e repete a cada 30 dias). Já existem os comprimidos Valerianato de Estradiol (3ª e 4ªG), então podem ser adm tanto por VO qnto IM atualmente. Em princípio era utilizado para acelerar a puberdade em meninas, depois se tornou contraceptivo.
Etinilestradiol e Mestranol são chamados semi-sintéticos e prevalecem no ef contraceptivo, nos contraceptivos de 1ª e 2ª G predomina Etinilestradiol.
Sulfato de Estroma e Equirina que são metabólitos estrogênicos do 17-beta-estradiol que são escolhidos para reposição estrogênica durante a menopausa, então as preparações que servem para reposição são menos ativas do que aquelas que são usados como contraceptivos. Os contraceptivos são mais ativos que esses derivados do estrógeno que são utilizados para reposição estrogênica. Então apresentam MENOS ef col, mas não garantem ef contraceptivo, são mais usados para: hipoplasia sistêmica e dismenorreia; vaginite infantil e senil; hemorragia disfuncional; síndrome climatérica; inibição da lactação; hirsutismo; acne; descamação (vulvo vaginite);
O Dietiletilbestrol é uma forma estrogênica completamente sintética, que existe nas farmácias hospitalares.
Qndo foi evidenciado que o estrógeno faz câncer de mama em mulheres que usavam para reposição estrogênica passou-se a defender alternativas para reposição estrogênica. 
A Genisteína que está presente na soja, na linhaça e em alguns alimentos funcionais, elas existem encapsuladas, é um agonista do receptor estrogênico. Claro que se faz necessária concentrações elevadas para aja uma reposição estrogênica eficaz, mas pode ser uma alternativa.
Estamos falando de estrógenos pq eles estão presentes nos contraceptivos. A razão desta aula são os contraceptivos, mas estrógenos tem outros usos terapêuticos além da ação contraceptiva. Os estrógenos são úteis qndo ocorre atrofia de útero, são úteis para tratar dismenorreia (cólica menstrual). 
Mas e por que dismenorreia pode ser tratada com contraceptivo?
-Por que ele vai suprir o eixo hipotálamo-hipófise, o que faz a cólica menstrual é a prostaglandina AUMENTADA. Então INIBIR FSH e LH DIMINUI prostaglandina, então NÃO TEM OVULAÇÃO, a menstruação não ocorre qndo eles são retirados, mas a síntese de prostaglandina é DIMINUIDA, então podem ser úteis qndo são utilizados na dismenorreia na forma de contraceptivo, ou seja, pq eles suprimem o eixo hipotálamo-hipófise.
Mulheres na menopausa ou crianças apresentam descamação do epitélio geniturinário. A falta de estrógeno faz descamação do epitélio e descamação predispõe à infecção, então o uso tópico de estrógeno previne infecção velvo-vaginal tanto em mulheres na menopausa qnto em crianças qndo ocorre hemorragia disfuncional, hemorragia uterina disfuncional, pq estrógeno em concentrações adequadas faz proliferações do endométrico. 
Estrogéno inibe a lactação? Pq? Pq é contra-indicado em mulheres que amamentam? Qual o papel do estrógeno? Qual o hormônio da lactação?
O hormônio da lactação é a Prolactina, então o que o estrógeno faz no eixo hipotálamo-hipófise é inibir a Prolactina na adenohipófise, logo é sim contra-indicado para mulheres que amamentam por inibir a lactação. 
Hirsutismo e acne são decorrentes da produção de andrógeno aumentada, então produção de andrógeno aumentada é inibida, vcs lembram que adrenal produz andrógeno, então ambas podem ser tratadas com anticoncepcional, eles inibem o eixo hipotálamo-hipófise. Não secretam LH, não secretam FSH e não tem produção androgênica na periferia. Isso se estende na síndrome do ovário policístico, onde ocorre uma prod AUMENTADA de andrógenos -> anticoncepcionais tb são úteis para tratar esta síndrome e diminuir suas complicações. 
PASSAMOS A FALAR DOS PROGESTÁGENOS
Derivados da 17-alfa-hidroxiprogesterona: Acetato de medroxiprogesterona (éster da 17-alfa-hidroxiprogesterona),acetato de ciproterona, megestrol, desidrogesterona;
Derivados da 19-nortestosterona: noretindrona, noretinodrel, linestrenol, etinodiol;
Correlatos (gononas): norgestrel, levonogestrel, desogestrel, gestodeno.
 Existe uma prep de 3 meses que é adm por via SC, se vcs observarem o princípio vcs vão encontrar o Acetato de Medroxiprogesterona, então o que é isso? É um contraceptivo que contém SOMENTE progestágeno, além disso Acetato de Ciproterona além de ação progestágena ele tem ação anti-androgênica, então HIRSUTISMO E ACNE NAS MENINAS É TRAT C CONTRACEPTIVOS e nos MENINOS é tratado normalmente com Ciproterona, fármaco de ação progestágena agonista e antagonista de receptor androgênico.
Nas prep de uso oral é comum um progestágeno que se encontra em várias prep de 1ª e 2ª G. Existem outros que estão presentes nas prep mais novas. Esses correlatos estão relacionados estruturalmente com os derivados da 17-alfa-Hidroxiprogesterona, então aqui temos o:
-Levonorgestrel;
-Desogestrel;
-Ogestrel;
O Levonogestrel é o princípio da prep pós-coital, “pílula do dia seguinte”, e o Desogestrel e Ogestrel podem estar nas prep de uso oral regular. Todos mantêm o núcleo ciclopentanoperidrofenantreno – característico da progesterona, todos eles são esteróis.
Os progestágenos possuem outros usos terapêuticos, podem ser usados para o carcinoma de útero e mama e na disfunção menstrual pq uma vez utilizados eles regulam o eixo hipotálamo-hipófise.
TENSÃO PRÉ-MENSTRUAL: Qual seria a razão do uso do progestágeno na TPM?
O que se coloca é que a TPM é largamente devida a retenção de fluido, então existe um fármaco, progestágeno, chamado Drosperidona, já presente em contraceptivos, que foi desenvolvido para tratar a tensão pré-menstrual. É um progestágeno que tb tem ação antagonista da Aldosterona, lembram que a Aldosterona faz ret de fluido?
Já na dismerorreia os contraceptivos tb são úteis, como já comentamos, para controlar a oportunidade de menstruação, e qndo se utiliza um hormônio, seja ele Estrógeno ou Progestágeno na [ ] adequada o endométrio prolifera, se tirou o horm não há manutenção da proliferação, ocorre então descamação do endométrio que se assemelha a menstruação, então pode se usar progestágeno para controlar a oportunidade de menstruação.
Enquanto se utiliza o hormônio o endométrio prolifera (progestágeno ou estrógeno) – progestágeno possui menos efeitos colaterais do que o estrógeno. Qndo retira o horm ocorre descamação do endométrio, ou seja, ocorre um processo que se assemelha a menstruação. Enquanto se utiliza não menstrua pq vai controlar a oportunidade de menstruação.
A endometriose se caracteriza por proliferação exacerbada do endométrio, essa proliferação pode invadir áreas anexas ao útero, como trompas, por exemplo, então o estrógeno tem um papel importante na endometriose, ou seja, na proliferação do endométrio. Progestágeno tem ação anti-estrogênica, então é um bom adjuvante no tratamento da endometriose.
Displasias mamárias pela mesma razão do carcinoma de útero e de mama, progestágeno tem ação anti-estrogénica, tem alguns tumores de mama que são altamente responsivos a estrógenos. Estrógeno faz proliferação de tumor de mama, então progestágeno tem ação anti-estrogênica. Qndo o tumor de mama é altamente responsivo ao estrógeno o prognóstico é bom, pq retira-se cirurgicamente e utiliza-se anti-estrogênico para se prevenir metástase e reincidência, então tumores que respondem a estrógeno alguns casos recorrem a histerectomia, retira-se o ovário qndo o tumor responde a estrógeno. O prognóstico é bom pq a chance de sucesso no trat é alta.
E quem são os contraceptivos?
Combinados são aqueles que contém estrógeno mais progestágeno, dentre esses combinados existem tipos: mono, bi e trifásico.
Mono: os comprimidos são iguais (existem em variadas quantidade de comprimido/cartela: 21,24, 28, 84 ou até 94).
Bi: existem 2 faixas de comprimidos (10/11 -> 10 comprimidos contendo pouca progesterona e 11 comprimidos contendo alta progesterona).
Trifásica: 3 faixas de comprimidos (7/7/7 -> 7 comprimidos com baixa concentração de progesterona, 7 com alta concentração de progesterona e 7 com concentrações mais elevadas ainda de progesterona)
Pensem:
Na 1ª fase do ciclo menstrual o folículo em proliferação só produz estrógeno, na 1ª fase do ciclo menstrual os níveis de progesterona são BAIXOS e só se elevam na 2ª fase do ciclo por causa do corpo lúteo.
Então essa bifásica visa mimetizar o que acontece endogenamente e se diminuir progestágeno não compromete a eficácia contraceptiva pq não ocorre a ovulação, e diminuindo progestágeno diminui ef col.
Estou falando de preparações que contém 21 comprimidos, pq existem cartelas com varidas quantidades de comprimido. Das que contém 28 comprimidos, 7 não tem PA, ou seja, 21 tem PA e são utilizados initerruptamente. Já a cartela de 84, não ocorre sangramento, pois enquanto se utiliza o hormônio estrógeno e pregestágeno o endométrio prolifera e quando se retira ocorre sangramento. Essas preparações combinadas são onovulatórios – previnem a ovulação, logo tem alto índice de segurança terapêutica.
Enquanto se usa contraceptivos o eixo hipófise-hipotálamo-ovário está bloqueado. Mulheres tem progesterona baixa na 1ª fase do ciclo (nos primeiros 14 dias, e progesterona alta nos 14 dias seguintes e essas preparações simulam o que acontece fisiologicamente e mantém a eficácia, ou seja, previne a ovulação.
Mono, bi ou trifásico regulam a menstruação. As preparações mais novas mexeram com estrógeno, então algumas preparações tem concentrações diferentes de estrógeno que mantém a eficácia e diminuem ef col.
As prep combinadas existem de 1ª, 2ª, 3ª e 4ª G. O etinilestradiol está presente na 1ª e 2ª G e então o que muda é o progestágeno – Noretindrona.
As de 2ªG: o Valerianato de Estradiol é um éster e de princípio era só adm por via IM, mas atualmente ele está sendo usado por via oral.
Na 4ªG está o Mestradol, que é um estrógeno, e a Drospirenona, que é um progestágeno. As prep de nova geração são sempre bi ou trifásicas.
MINIPILULA:
São preparações de uso oral e contém somente progestágeno. São cartelas de 28 comprimidos que são utilizados ininterruptamente. Quem é que se beneficia com preparações que contém apenas progestágeno? Quem está amamentando, pois estrógeno é contra-indicado para mulheres que amamentam já que em altas concentrações inibem a lactação, então mulheres que precisam amamentar utilizam Minipílulas ou Acetato de medroxiprogesterona.
Na minipílula TODOS os comprimidos têm PA e são utilizados sem pausa, o sangramento não ocorre de forma programada pq com as preparações combinadas ocorrem sangramentos programados de acordo com a parada do último PA.
Cerca de 30% das usuárias podem ovular, pois progestágeno sozinho não é capaz de suprimir ovulação em todas as usuárias e cerca de 5% das mulheres podem engravidar, caracterizando um índice de segurança muito menor do que as preparações combinadas.
Progesterona AUMENTA o teor de muco da secreção endotelial, uma forma de DIMINUIR a mobilidade do espermatozoide e motilidade da trompa. Mas qualquer que seja o hormônio estróeno ou progestágeno em [ ] elevadas diminui a motilidade da trompa, o que DIMINUI a chance de fecundação.
Efeitos colaterais:
Os contraceptivos causam náuseas e vômitos, especialmente no início da utilização. A literatura diz que desenvolve tolerância a náuseas, é comum que as usuárias desenvolvam ganho de peso (em parte pelo aumento do apetite e tb por causar retenção de liquido).
No início da utilização ocorre retenção de fluido, ou seja, edema, pois ativas o sistema R-A-A. As prep mais recentes contendo Drospirenona a princípio não deve haver retenção de líquidos pq é um anti-aldosterona (inibidor da aldosterona e agonista progestágeno).
Hirsutismo e Acne são tratados com preparações combinadas. Progestágeno sozinho pode causar hirsutismo e acne, e mais raramente queda de cabelo (alipecia). 
O uso contínuo de progestágeno há fluxo de baixa intensidade e não programada,com preparações combinadas o sangramento é programado.
Estrógeno aumenta a síntese de fatores da coagulação que são responsáveis pela tromboflebite.
Fumantes usuárias de contraceptivos têm maior incidência de hipertensão. A nicotina é responsável pela hipertensão e o estrógeno contribui.
Hipertensão é contra-indicação, diabetes mellitus (estrógeno aumenta a glicemia), enxaqueca, insuficiência hepática (estrógeno e progestágeno são metabolizados no fígado) inclusive as preparações antigas causavam hepatite colestática.
A reposição estrogênica durante a menopausa aumenta a incidência de câncer de mama, então tumores benignos representam contra-indicação como tb câncer de mama em parente de 1º grau é contra-indicação.
Interações medicamentosas:
As interações medicamentosas que ocorrem com os contraceptivos ocorrem sobretudo a nível de metabolismo hepático, então vcs aprenderam na farmacocinética que existem alguns fármacos que aceleram o metabolismo hepático, então DIMINUEM os níveis circulantes, ou seja, DIMINUEM a eficácia.
Anticoagulantes como a Varfarina que inibe a síntese de fatores da coagulação e claro que estrógeno DIMINUI a eficácia da Varfarina como fator anticoagulante (pois estrógeno AUMENTA a síntese de fatores da coagulação e Varfarina faz exatamente o contrário).
Antidiabéticos são contra-indicação, pq diabetes é contra-indicação, tanto tipo I qnto tipo II e pq anti-diabéticos DIMINUEM a eficácia dos estrógenos e vice e versa.
TAMOXIFENO:
Câncer de mama pós-menopausa;
Retarda osteoporose, diminui colesterol, diminui incidência de infarto do miocárdio;
Efeitos colaterais: rubor facial, náusea, vômito, irregularidade menstrual, prurido vulvar, dermatite, câncer endometrial, tromboembolia, carcinoma hepático, cristais na retina, catarata.