Apoptose+ (1)

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APOPTOSE 
 
 A APOPTOSE é um processo ativo cuja marca registrada 
é a autodigestão controlada dos constituintes celulares, 
devido à ativação de proteases endógenas e pode ser 
comparada metaforicamente a um “suicídio celular”. 
 
 A célula morre de forma ordenada sem prejudicar células 
vizinhas. 
APOPTOSE 
APOPTOSE 
Morte Fisiológica e 
Patológica 
Depende de ATP 
Não há autólise 
Ativação de Enzimas 
Celulares como 
Caspases e 
Endonucleases 
APOPTOSE 
Núcleo 
Contração 
Condensação 
Fragmentação 
Onde ocorre APOPTOSE? 
Na EMBRIOGÊNESE (separação de dedos dos membros, ...) 
 
 
 
 
 
Na IMUNOGÊNESE 
 maturação de células T 
Na REGULAÇÃO HORMONAL 
  prolactina leva à involução de glândulas mamárias, endométrio 
na menstruação, atresia folicular do ovário na menopausa. 
Modelos e Mecanismos 
Apoptose - Causas Fisiológicas 
Nas DOENÇAS 
 - NEOPLÁSICAS ( apoptose) 
 - INFECÇÃO VIRAL (eliminação de células T – HIV) 
 
Na DOENÇA NEURODEGENERATIVA 
 Morte dos neurônios 
 Morte induzida por células T citotóxicas – rejeição celular 
Modelos e Mecanismos 
APOPTOSE – Causas Patológicas 
Linfócitos T CD8+ citotóxicos – Célula Alvo em Apoptose 
APOPTOSE – Causas Patológicas 
 
Célula Alvo em Apoptose - Linfócitos T CD8+ citotóxicos 
Características 
Atinge células individualmente; 
 
A célula se encolhe e o citoplasma fica denso; 
 
 
A cromatina se torna condensada e disposta em grumos colados à carioteca; 
Características 
O núcleo se fragmenta (cariorrexe); 
 
A membrana citoplasmática emite projeções e forma brotamentos 
que contêm fragmentos do núcleo; 
Características 
Fragmentação das células em múltiplos 
brotos (corpos apoptóticos). 
 
*Fagocitose 
Características 
Características 
APOPTOSE 
CARACTERÍSTICAS MICROSCÓPICAS – H&E 
 
Características 
Importância 
Regulação celular 
 
Crescimento celular do câncer por supressão da morte 
celular 
 
Deleção de células anormais danificadas, por radiação, 
toxinas ou outros estímulos 
Indução: 
• Sinais extrínsecos: 
 - ligantes a receptores; 
 - radiação ionizante; 
 - infecção viral ou 
fatores químicos; 
• Linfócito-T citotóxico; 
• Privação de fatores de 
crescimento; 
• Estímulos internos. 
Mecanismos 
APOPTOSE – Características bioquímicas 
Clivagem de proteínas do citoesqueleto  caspases 
Entrecruzamento de proteínas  corpos apoptóticos 
Quebras típicas do DNA por endonucleases  200 pb (gel em “escada”) 
Reconhecimento fagocítico  fosfatidilserina e trombospondina 
Bioquímica da apoptose: 
Receptores de Morte - Iniciam as cascatas de Caspases – 
 
 
Pertencem à superfamília TNF (tumor necrosis family): 
- CD95 (ou Fas) 
- TNF R1 (TNF Receptor 1) - Linfócitos T 
- DR4 e DR5 
Mecanismos 
Caspases 
 Estão presentes no citosol sob a forma de pró-enzimas inativas, 
tornando-se ativas após clivagem proteolítica. 
Quando ativas clivam proteínas chaves: 
 
- Proteínas que inativam a DNAase 
- Na manutenção da integridade 
da estrutura celular. 
 
 
Reação de amplificação - cascata 
Mecanismos 
Receptor CD95 (Fas) 
Mecanismos 
Via extrínseca 
Mecanismos 
Via intrínseca 
Mitocôndria – alteração da 
permeabilidade da membrana 
 Liberação de Citocromo c 
Ativação de caspases. 
 
Proteínas reguladoras 
intracelulares 
• Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w, Bcl-1 e A1 -
proteínas anti-apoptóticas 
• Bax, Bad, Bid 
proteínas pró-apoptóticas 
 
IAP- Liga às caspases inibe a 
atividade ou ativação. 
 
Proteínas que controlam o sinal apoptótico e estabelecem 
conecção ao programa de execução 
Bcl2 
Bax 
Bad-
Bcl2 
Bcl2 
Apaf1 
Mecanismos 
 Gene p53 – crítico - envolvido no controle da apoptose. 
 Governa a resposta celular a danos ao DNA. 
 Defeito- células deixam de morrer e proliferam acumulando danos 
genéticos que podem gerar o câncer 
Mecanismos 
 Integração 
 Sinais extracelulares regulam os sinais intracelulares apoptóticos 
(ativa ou inibi). 
 Ação – regulam os níveis ou atividades dos membros das famílias 
Bcl2 e IAP. 
 
 
Se há danos DNA, há interrupção da fase antes de ir para fase S. O sinal de 
parada em G1 é dado pela p53 (níveis intracelulares aumentam) 
G1/S-ciclina –replicação DNA 
S-ciclina- inicio da replicação 
M-ciclina – eventos da mitose 
As cdks são inibidas 
por sinais (- ), CC para 
Integridade Celular: o poro de transição de permeabilidade 
mitocondrial se mantém habitualmente fechado. 
APOPTOSE 
Depleção de ATP 
NECROSE 
 expressão p53 
Expressão de Bax 
Abertura do poro 
mitocondrial 
Lesão do DNA Ativação das caspases 
(liberação do citocromo c) 
Abertura do poro de algumas 
mitocôndrias 
Mecanismos 
Mecanismos 
Doenças Infecciosas – Shigelose 
Bactérias do Gênero 
Shigella 
possuem plasmídeos 
que codificam fatores 
ativadores das 
caspases 
 
 induz apotose em 
macrófagos 
 
propagação do 
microorganismo 
Mecanismos 
Mecanismos 
NECROSE E APOPTOSE 
CARACTERÍSTICAS NECROSE APOPTOSE 
Estímulo Patológico Fisológico ou Patológico 
Ocorrência Grupo de Células Células Individuais 
Reversibilidade Irreversível Irreversível 
Ativação de Endonucleases Não Sim 
Liberação de Enzimas 
Lisossomais 
Sim Não 
Inflamação Exsudativa Presente Ausente 
Alterações Nucleares Presente Presente (Cariorrexe) 
Morfologia Tumefação e Lise 
Celular 
 Corpos Apoptóticos 
NECROSE E APOPTOSE