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Circulação Entero-hepática É o circuito percorrido por biomoléculas que são secretadas pelo fígado como constituintes da bile, reabsorvidas nos intestinos e levadas pela circulação porta de volta ao fígado para serem usadas novamente. Intuito de conservação de ácidos biliares, estima-se que eles circulem 10 a 20 vezes antes de serem excretados nas fezes Propriedades dos ácidos biliares: São derivados do colesterol, processos enzimáticos ocorrem principal ou exclusivamente no fígado. Primeiro passo da via: Hidroxilação do carbono 7 pela enzima 7-alfa hidroxilase (CYP7A1), produzindo ácidos biliares primários (cólico e quenodesoxicólico), dos quais derivam os secundários (desoxicólico e litocólico, respectivamente) por processamento feito pela microbiota do cólon. Ácidos biliares são conjugados com taurina ou glicina de forma a se tornar mais hidrossolúveis, na forma conjugada são também denominados "sais biliares", por estarem parcialmente ionizados no pH da bile e no fluido do intestino delgado. Os ácidos biliares conjugados possuem ação detergente no lúmen intestinal por conta de sua natureza anfipática (uma face hidrofóbica, outra hidrofílica) Agregação dos ácidos biliares em micelas simples, que solubilizam e incorporam colesterol e lecitina para formar micelas mistas. Micelas mistas são importantes pois auxiliam a absorção de colesterol, ácidos graxos de cadeia longa, monoglicérides, lisolecitina e lipovitaminas. Forças motrizes da CEH 1) Produção de bile para o trato biliar Duas fases de produção: A primeira é a colerese canalicular, ocorre nos hepatócitos e envolve o transporte ativo de ácidos biliares para os canalículos biliares - via proteína ABCB11 ou BSEP - a bomba metabólica primordial na CEH. 95% dos ácidos biliares secretados vem do sangue sinusoidal. Segunda fase: É a colerese dutular, que envolve ativação do transporte de cloreto e de água nos colangiócitos 2) Contração da vesícula biliar Contração tônica da vesícula escoa 65 a 80% da bile armazenada para o duodeno Escoação de bile contínua no período prandial por conta da pressão no lúmen da vesícula e do relaxe recíproco do esfíncter de Oddi, mediado por CCK No período interprandial a escoação é episódica sincronizada com a passagem do CMM 3) Contração intestinal Os movimentos de segmentação e peristalse influenciam a frequência de recirculação dos ácidos biliares e determinam o tempo de trânsito. 4) Absorção intestinal Íleo distal constitui no principal sítio de absorção dos sais biliares (~96%) por conta do transporte ativo via ASBT que constitui a segunda "bomba metabólica" da CEH. OSTalfa/beta é responsável pelo efluxo dos ácidos biliares pela membrana basolateral O efluxo gera a liberação do peptídeo FGF19 para a circulação porta. Esse hormônio age no receptor FGFR4 e inibe a produção de 7-alfa hidroxilase, a enzima que converte o colesterol em ácidos biliares primários. Sais biliares podem ser absorvidos por difusão também em parcela diminuta (~1%) e depende do pH do meio, do pKa e da capacidade da forma ionizada solubilizar em micelas Aproximadamente 4% dos ácidos biliares escapam à absorção do delgado vão para o intestino grosso e sofrem biotransformação por bactérias anaeróbias da microbiota e têm sua solubilidade reduzida ~25% desses ácidos biliares, primários ou secundários, são absorvidos no cólon já desconjugados. Portanto, existem três fluxos absortivos: Rápido: Por difusão no jejuno de diminuta parcela de ácidos conjugados à glicina; Intermediário: Mediado pelo transporte ativo no íleo distal de ácidos conjugados em geral (bomba ASBT) Lento: Difusão de ácidos biliares não conjugados, primários ou secundários, pela mucosa do intestino grosso Maior parcela dos ácidos biliares que escapam aos três fluxos de absorção são excretados nas fezes Excreção urinária insignificante devido à baixa filtração de proteínas ligantes e eficiente reabsorção tubular dos ácidos. Não há diferença entre os níveis de ácido no sangue arterial e no sangue venoso do rim. 5) Fluxo porta e extração hepática Ácidos biliares são transportados pela circulação porta ligados à albumina e lipoproteínas específicas A cada passagem cerca de 70 a 90% dos ácidos biliares são extraídos pelos hepatócitos por transporte ativo na membrana sinusoidal via proteína NTCP. Fonte principal de secreção nos canalículos, principalmente por conta da repressão da síntese hepática mediada por FGF19 Extravasamento para o sangue periférico bem discreto (1 a 2 microgramas por litro) por conta da eficiência de extração pelos hepatócitos Medidas e regulação da CEH Síntese Limitada a cerca de 3g por dia Repressão da 7-alfa hidroxilase pelo FGF19 se associa à indução da ABCB11, consequentemente ocorre aumento da secreção de ácidos biliares nos canalículos Receptores nucleares são responssáveis por homeostase de ácido biliar, colesterol e triglicérides na célula Taxa de secreção biliar É a quantidade de sais biliares que ingressa no duodeno por unidade de tempo Eficiência de absorção = (secreção biliar - perda fecal)/secreção biliar Frequencia de reciclagem = secreção biliar/24h/reserva Resulta da ação da contração tônica da vesícula biliar (ABCB11) e da contração do intestino delgado (ASBT) Reserva Massa total de sais biliares no circuito entero-hepático ao longo do ciclo circadiano Em condições normais ele se mantém estável Equivalência entre perda fecal e reposição hepática Distúrbios da CEH 1) Distúrbio do Íleo Leva à diminuição drástica da absorção de ácidos biliares. Pode ser compensada pelo aumento da síntese hepática, ocorrendo assim a normalização da quantidade necessária para a digestão e para a absorção de lipídios, porém, o excesso de ácidos biliares no cólon estimula as contrações propulsoras e a secreção de fluidos, levando à diarréia aquosa. Diarréia aquosa pode ser controlada com colestiramina ou colesevalam, agentes sequestradores de ácidos biliares que aumentam sua excreção fecal Se a excreção fecal ultrapassa a capacidade máxima de síntese hepática haverá diminuição da reserva e de sua secreção na bile, reduzindo assim a capacidade de solubilizar e absorver lipídios, levando ao aumento na excreção fecal desses (esteatorreia) Outra disfunção assoiada à diarréia aquosa é o defeito no FGF19, que aumenta a síntese, a reserva e a secreção, bem como o extravasamento de ácidos biliares para o cólon. Explica grande parte da forma diarreica da síndrome do cólon irritável 2)Estase intestinal A estase de fluido favorece o suprecrescimento bacteriano no intestino delgado, consequentemente, as bactérias anaeróbias desconjugam mais ácidos biliares, aumentando o fluxo rápido de absorção e prejudicando a solubilização e absorção de lipídios (esteatorreia). 3 - Litíase biliar Cálculos de colesterol: Excesso de secreção hepática de colesterol, gerando supersaturação. Hipotonia da vesícula prolonga o tempo de imobilidade da bile no órgão. Mucina favorece a cristalização do colesterol Cálculos pigmentados: Excesso de secreção hepática de bilirrubina. Doença de Crohn, lesão no íleo terminal, sobrecarga de extravasamento de ácidos biliares para o cólon, reabsorção de bilirrubina não conjugada e aumento da secreção hepática desse pigmento. 4)Colestase Intra-hepática: Defeito na produção de bile Extra-hepática: Obstrução no fluxo de bile Ambos geram diminuição da vazão de sais biliares para o intestino, dificultando a absorção de lipídeos e vitaminas lipofílicas (A, D, E, K) e retenção dos componentes na circulação sistêmica gerando prurido, icterícia (acúmulo sanguíneo de bilirrubina conjugada) e colúria (excreção renal de bilirrubina conjugada). Teste do SeHCAT (Selênio taurohomocólico): Isótopo radioativo do selênio é incorporado para visualizar o caminho dos ácidos biliares pelo organismo. Qual a relação da ressecção cirúrgica do íleo distal com a ocorrência da diarréia aquosa no paciente PDC? O íleo distal é onde ocorre a maior absorção de ácidos biliares. Nesse caso, não ocorrerá uma absorção adequada e esses ácidos vão extravasar para o cólon causando aumento das contrações propulsoras e na secreção de líquidos, causando a diarréia aquosa Que fármaco tem efeito específico no controle da diarréia aquosa no paciente PDC? Colestiramina e colesevalam. Quais seriam as possíveis explicações para a esteatorreia, no caso? A perda fecal de ácidos biliares (que pode ser induzida pelos medicamentos acima) superar a síntese, a reserva vai diminuir, diminuindo a secreção para o intestino delgado, prejudicando a solubilização em micelas e a absorção de lipídios. Assim, esses lipídios aparecem nas fezes. Que medidas terapêuticas ajudariam no controle do problema sem prejuízo do estado nutricional do paciente? Ingestão mínima de lipídios, colesterol e tal Quais são os dados obtidos, ou a obter, que fundamentam suas conclusões? A resseção cirúrgica do íleo distal é um fator bem indicativo de possível extravasamento de ácidos biliares para o cólon. Para se certificar, pode-se fazer o teste do SeHCAT e verificar a retenção diminuída da molécula.
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