Neurofisio Resumo 1

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Professor apostou uma macarronada com todos que ficarem com SS.
Departamento de Ciências Fisiológicas
Instituto de Biologia
Disciplina: Neurofisiologia Médica
Módulo 01 – Sinalização em Células Excitáveis
Prof° Carlos Alberto Gonçalves 
Livro Texto: Princípios de neurociência (Kandel, E).
Aula 01 – Células Excitáveis. Características morfo-funcionais das células nervosas.
Objetivos:
- Esclarecer os objetivos e o modo de funcionamento do módulo Sinalização;
- Revisar o funcionamento de um circuito neuronal completo;
- Escolher o circuito neuronal que será nosso modelo para todo o módulo;
- Analisar os tipos de sinais que ocorrem no circuito modelo;
- Identificar...
Células Sensitivas ou Sensoriais.
	O Corpo celular tem pouca participação, quando comparado com os dendritos/axônio.
Rede Neurasl – um exemplo: arco-reflexo de retirada (tirar a mão de um ferro quentre).
Duas sinapses centrais e uma periféricas (apenas três).
Circuito Bissináptico de Arco-Reflexo
Axônio do neurônio Sensorial -> interneurônio excitatório -> Neurônio Motor -> ( <-Interneurônio Inibitório <-Axônio de um neurônio cerebral).
Abertura de Canal - > Corrente Iônica (lei de Oum)-> Potêncial
Com a deformação do neurônio – abre-se o canal iônico. “Muscle Spindle”.
O modelo que trabalharemos: arco-reflexo patelar
	- produz excitação no extensor e ao mesmo tempo inibição no flexor.
RESUMO 
- Sinais representam uma informação;
- Num circuito típico existem pontos para entrada (dendrito ou corpo celular), processamento (zona de integração e disparo – ZID – fica na porção inicial do axônio no sentido da propagação do estímulo, “é a parte inteligente”), propagação (axônio) e saída/resposta/informação (botões terminais).
- Os sinais são elétricos e químicos;
Elétricos dependem da membrana celular. Logo os químicos existem porque há a fenda sináptica. Elétrico só é competente para passar por “cabo” e o químico nas fendas.
- O SNC defina a resposta
- Sinais podem ser excitatório ou inibitórios
Dois parâmetros para que o sinal faça circular os mesmos parâmetros que a informação: Tempo de duração e intensidade. 
Potencial Local (ou Potencial Passivo/ Potencial Graduado / Potencial Eletrotônico) 
Características:
	- Potenciais pequenos (inferior a 20mV)
- Potencial graduado (a amplitude de 0-20mV varia conforme o estímulo, bem como o tempo)
- São potenciais passivos ou eletrotônicos – ou seja, morre ao se propagar (perde aproximadamente 2/3 a cada mm que se propaga, na verdade é uma função exponencial decrescente).
A ZID é que faz com que a informação continue, porque o PL se perde muito rapidamente. E a partir da ZID que vamos ter potencial de ação. Desde que o PL chegue acima do limiar que “mantém fechado os canais”.
Obs.: os canais que criam o PL, existem ao longo de toda a célula
O Potencial de Ação pertence a outra família: Potencias Ativos (ou Potenciais de Ação ou Potenciais Regenerativos).
Características:
	- potencial grande (x > 20mV)
	- não graduado (tudo ou nada) = 100mV e dura 4ms
- não morre nunca, salvo quando chega a fenda (já que são dependentes de membrana)
Obs.: os canais que criam o PA só existem entre a ZID e o botão sináptico.
Revisão Aula 01
Modelo: Arco Patelar
Quatro características Comuns de todas as células nervosas no que tange a sinal:
- ponto de entrada da Informação (dendritos e corpos celulares)
- ponto de processamento de Informação – onde várias entradas, viram uma saída (ZID, na porção inicial do axônio)
- telecomunicação (axônio)
- saída da informação (botões terminais)
Pontos centrais da aula
Sinais representam uma informação;
Dois parâmetros centrais: duração e intensidade;
Num cirtuito típico existem pontos de entrada, processamento, propagação e saída/resposta (informação);
Os sinais são elétricos e químicos;
Elétricos dependem da membrana celular
O SNC define a resposta;
Sinais podem ser excitatórios ou inibitórios
Nos de sinapses e estruturas relacionam-se à velocidade e à complexidade da resposta.
Na entrada identificamos o sinal de entrada Potencial Local – que funciona como fitro.
(uma das questões: quais as características de cada família de potencial – local e de ação).
Vantagem e desvantagem desse sistema casado de duas famílias de potenciais.
Movimento Despolarizante ou movimento excitatório: sempre que o potencial se aproxima ou ultrapassa o limiar. 
Movimento hiperpolarizante ou inibitório: sempre que o potencial se afasta do limiar.
Aula 02 – Potencial de Repouso de Membrana
- Membrana da célula nervosa: composição
- Revisão de canais iônicos de repouso/vazamento: seletividade
- Equações de Nernst e Goldman
- Balanço das forças iônicas
- Revisar bomba de Na/K 
Nas vizinhanças próximas a membrana consigo observar a diferença de potencial, o mesmo não se verifica nas cargas distribuídas no citoplasma ou no meio extra-celular.
- O PRM fira em torno de um valor típico de -65mV (-45 a -75mV)
- Para medir o valor correto, a referência (potencial -) do voltímetro deve situar-se fora da celular
	O sinal do valor mensurado indica quais cargas o terminal + “enxerga”
Canais iônicos sem comporta ou canais de vazamento.
	- Não possuem comportas
	- São seletivos
	- Geralmente deixam passar um único íon
Obs.: quando o K sai da célula por transporte passivo, ele sai sozinho. Quando o Na entra por transporte passivo, entra com uma H2O.
Gradientes (fundamentais para manter o potencial de repouso de membrana)
Cloro sempre entra
Sódio sempre entra
Potássio sempre sai.
Equação de Nernst (potencial de Equilíbrio de um Íon)
Potencial de Equilíbrio ou Potencial de Nernst.
ENa = +55mV
EK = -75mV
ECl = -10mV
Para Potássio (cátions)
EK = RT/zf . Ln [K]extracelular/[K]intracelular
Depois das substituições
EK = 26 . 2,3 log[K]extracelular/[K]intracelular 
Z= valência
F= no de Faraday
Para ânions, inverto extra com intra.
Observe que utilizamos como valor de PRM -70mV, logo o Cl não continua se movimentando. Já K/Na continuam. E uma vez que o gradiente tem de ser mantido (e vale lembrar que o Na entra com uma água, e pode lisar a célula) -> arrá! Olha aí a Bomba de Na/K.
Para resolver o gradiente, poderia trabalhar com proporção de 1:1
A bomba não transfere água! Para resolver a questão do volume, tira 3 Na para cada 2K e coloca para dentro. E assim resolve o segundo problema.
Porque o Cl não se movimenta?
O Cl não se movimenta, segundo o ensinamento de Nerst porque não tem interesse elétrico. 
Qual a importância da bomba de Na/K?
Manutenção da saúde celular. 1 – mantém o gradiente, 2 – mantém o volume. 
Equação de Goldman
Observar que ela é ponderada por permeabilidade – ou seja, o número de canais para cada íon é diferente.
O valor que encontramos é resultante desse equilíbrio.
Aula 03 – iniciada no caderno (PA)
Revisão
Comando* das comportas e Períodos Refratários
C1 = abiri Na Rápida; Abrir K; Fechar Na lenta
C2 = fechar Na rápida
C3 = fechar K
C4 = abrir Na lenta (02 requisitos)
	Período Refratário
	PRA = absoluto
	PRR = Relativo
*É comum comando/resposta defasado.
Acomodação de Membrana – quando o PGraduado ultrapassa o potencial de membrana. 
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Potencial Automático do nodo AS cardíaco
É um potencial caracterizado pela fase 4 instável, cuja fase 0 é dada por Ca++, e cujos canais funny tem seu gatilho acionado no mesmo nível do potencial de membrana (60mV).
- Fase 0: despolarização
	- Canal Ca++ tipo L
- Fase 3: repolarização
	- K+
- Fase 4: instável
	- Canal Na+: funny currents (que se abre em -60 -> -50 mV)
	- Canal Ca++ tipo T: (-50 -> -40mV)
Porque são automáticos? R.:Fase 4 instável.
Potencial do nodo SA do coração: mudando a frequência.
Ver no livro.
PA ventricular (potencial em platô): período refratário de 250ms
Potencial de ação em músculo esquelético: período refratáriode 8ms
Quanto maior o período refratário – mais limitado está o aumento da frequência (ou seja o descanso da célula).
Propagação da PA – o PA foi gerado na aula anterior (aqui começa a aula de hoje)
Veremos:
- Propagação de um Potencial Local (pq ele perde energia?)
- Propagaçào do PA em fibras sem e com mielina
- Os limites do modelo atual
Antes: propagação de Potencial Local
Observamos a perda de corrente, de potencial, conforme o ponto de observação distancia-se do ponto de estímulo (esponencialmente)
Pq: porque há perda de cargas por vazamento (já que existem muitos canais ao longo da célula) e por choques físicos.
λ = constante espacial (em mm). Para fins de propagação quanto maior melhor. Mede o “desgaste” do potencial.
τ =? 
Tempo de Regeneração = tempo para o PL, e os vários PA criados chegarem até o potão sináptico. O PA, portanto, também perde energia, mas ele vai sempre se regenerando.
Apesar da corrente não ter direção – como não há canal voltagem dependente antes da ZID, não temos PA para a outra direção.
A explicação para os PAs 2 em diante é a existência do período refratário. 
A Vitamina D combate muitas doenças autoimunes.
V = ∆S/∆t = λ/τ = VCPA
p/ Prova: Pq a velocidade de propagação do diâmetro conta menos que a mielina.
Porque ao mesmo tempo que aumento a área transversal tmb aumento a área lateral (e consequentemente o número de canais de vazamento – reduzindo assim a resistência de membrana). Logo o aumento por diâmetro é bem pequeno. Mielina aumenta muito.
Assistir: esclerose múltipla por uma terapia alternativa
Aumento o λ reduzindo perdas => colocando mielina e aumentando o diâmetro.
E como diminuo τ => o PA é muito difícil de modificar. Por isso modifica-se o PL. O tempo que conseguimos reduzir é o tempo do PL. Que é uma característica passiva da membrana (diâmetro e mielina, os mesmos que alteram λ). Contudo a resposta que devo escrever é apenas, características passivas da membrana.
O processo de propagação na verdade é misto. Pq todo PA gera um PL. E este novo PL é que gera um outro PA – é assim que regenera. 
Agora sabemos que:
- O 1° PA (ZID) não retorna para o corpo celular pq não encontra canais dependentes-de-voltagem
- Os processos passivos (P) e ativos (A) participam da propagação
Cada etapa: P1 + P2 + A
Quanto maior o Lambda e Menor o Tau -> menor o tempo entre as Passivas. A ativa é sempre 4ms.
- O 2° PA não retorna pq a membrana está refratária.
- A mielina isola....
- Ilusão visual: corrente saltatória
- Em amielínicas só aumenta velocidade com aumento do diâmetro
- Em mielínicas, sem aumentar volume -> aumento de velocidade
	- economia de energia e estruturas
- Limitações do modelo!!
	- um aumento de 100nm no diâmetro resulta em qual aumento de velocidade?
- um aumento de 1nm na espessura da bainha resulta em qual aumento de velocidade?
R: Não se consegue responder o número – a resposta e qualitativa. Só com a matemática. A Solução é ver o “Modelo Elétrico da Membrana”.
Obs.: o A só muda o tempo quando existem toxinas, mudança de pH ou mudanças de temperatura.
Aula 04
Revisão
Porque o nome regeneração é melhor que o nome propagação.
Geração de PL, seguido de uma geração de PA, seguido de uma regeneração de PL, seguido de uma regeneração de PA.
Para fins de propagação:
O papel do PA, é encher uma dada região da célula de cargas positivas (ou seja despolarizar). 
O papel do PL é despolarizar o vizinho próximo – o caminhar das cargas positivas, que gera uma despolarização quando chega na região vizinha.
Transmissão Sináptica – início da aula
Veremos:
- Sinapses químicas e elétricas
- Químicas: ionotrópicas e metabotrópicas
Químicas tem a fenda; as Elétricas não.
Elemento transmissor. Elétrica é muito mais rápida (praticamente 0), o transmissor é a corrente. Na química é mais lenta, e o transmissor muda da corrente para a química.
Existem velocidades muito diferentes na Química (de 10s a 0,3ms). Na química há muito mais modulação e riqueza das respostas.
A Sinapse Elétrica (chamada também de junção tipo GAP – na verdade a junção tipo GAP é onde ocorre a “sinapse elétrica”), muito mais comum em invertebrados, ela contribui para o sincronismo de estímulos – nos seres humanos encontramos no coração.
Existem Sinapses Químicas gasosas que passam pela membrana – e podem até mesmo ir no sentido contrário da vibra. Ele pode ir e voltar mais de uma vez, inclusive. Só para alertar que existem exceções entre as sinapses químicas tmb.
Ou seja, usualmente, ou preferencialmente as Sinapses Químicas são unidirecionais.
Sinapses Química
Quem dá o nome é o tipo de Canal
Ação Direta / Ionotrópicas
Canais Ionotrópicos: (ex.:nicotínicos)
- Passam Na+ e K+ simultaneamente. Apesar de todos serem positivos, quem “ganha” é o Na+.
- É preciso de duas ACh (ligante = acetilcolina) para abrir.
- Criando assim um Potencial Excitatório Pós-Sináptico. 
Ação Indereta / Metabotrópicas 
Canal metabotrópico: (ex.:muscarínicos)
Também precisa de ACh, só uma. Que faz liberar algumas estruturas que prendem o canal. E Só então o canal abre. 
O canal deixa sair K+, o interior fica mais negativo. Canal INIBITÓRIO. Cria PIPS – Potencial Inibitório Pos-Sináptico.
É mais lento que o Ionotrópicos.
Perceba que a ACh (mediador) pode tanto inibir quanto excitar – quem decide é o canal.
Canal nicotínico é um canal de Na/K colinérgico – ativado por nicotina.
Canal muscarínico é um canal de K colinérgico – ativado por anita muscaria.
Estudando uma transmissão sináptica: A junção neuro-muscular (JNM) da periferia.
Região especializada do músculo que se chama placa motora.
A placa motora funcionalmente faz o papel de entrada da célula pós-sinaptica.
	- pregas juncionais (ou dobras de junções) adaptação anatômica do músculo. Configuração anatômica que facilita encontrar a placa motora, é ali que o botão sináptico “encosta”.
Buscar uma imagem, lembrando de mostrar os canais de Ca+ no botão terminal (que marcam o início da transmissão sináptica)!
O Ca+ tem duas funções: 1 aumentar o movimento das vesículas; 2 auxiliar na exocitose.
A membrana basal recobre toda a reentrância das circunvoluções das pregas juncionais.
Identifico na membrana basal colinesterase.
Encontro canais nicotínicos (porque é a ACh que gera movimento) também na placa motora. E aqui chamo o potencial de: Potencial de Placa Motora (que é como se fosse um Potencial Pós-sináptico).
O Potencial de Placa Motora (é passivo, e graduado) mas não é pequeno – é um potencial de tamanho médio – em torno de 70mV. 
PPM gera um PA que vai para o interior do músculo, gerando um PL, que gera PA, etc.
E como acontece a contração?! Isso é a próxima aula.
Mas vamos discutir um pouco mais como ocorre a exocitose do conteúdo das vesículas.
Há duas teorias.
Existe um hemicanal no interior da célula, no botão terminal, que se funde a um hemicanal da membrana e ocorre a exocitose. 
A própria vesícula se funde a membrana, e ocorre a exocitose.
 
Encerra a sinapse
Pré - recapitura 
Pós – destruição da enzima
Uma curiosidade: o Curare foi que revelou o Potencial de Placa Motora. O Curare também ativa o sítio alfa nicotinérgico – mas ele não solta. Logo é um competidor dos sítios alfa.
Você tem duas drogas para escolher – e precisa demonstrar o Potencial de Placa Motora. Temos TTX e CTX. 
TTX bloqueia todos os canais de Na+
A CTX só bloqueia o canais de Na+ no músculo. Então é esta a escolha. Porque consigo pegar os canais de Ca+ =D
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Clínica
Ptose.
Ptose é um termo médico para referir a queda da pálpebra superior. Pode ser uni ou bilateral. Suas causas incluem a miastenia grave, lesão do nervo oculomotor e lesão da inervação simpática (síndrome de Homer). A ptose também pode ser congênita.
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Aula 05 – Integração Neural
Capítulos que compõem o estudo (na verdade é tudojunto):
- Topografia sináptica
- Integração propriamente dita
- Realimentações inibitórias
- Somação temporal e espacial
- Ativação e co-ativação
Topografia Sináptica
- Axossomática: Axônio do pré se liga ao corpo (soma) do pós
- Axodendrítica: Axônio do pré se liga ao dendrito do prós
- Axo-axonica: Axônio do pré se liga ao Axônio do pós
As duas primeiras são antes da ZID. Logo as duas primeiras atuam em território de PL, e a última em território de PA. 
Então, as duas primeiras podem ser inibitórias ou eitarórias ; e a axo-axomica apenas modulatória.
De forma geral, as sinapses são: 80% PEPS e 20% PIPS.
Integração Sináptica
A resultante (integração) é a soma algébrica de PIPS e PEPS. 
	A integração ocorre na ZID.
Realimentações Inibitórias
Aplicação: inibição por anteroalimentaçãso e retroalimentação.
- A anteroalimentação pode ser útil quando se deseja resposta oposta do antagonista;
- A retroalimentação quando se deseja limitar a amplitude máxima de saída da célula
Somações Temporal e Espacial – ver no livro.
- Somação Temporal
Descreva um experimento para explicar somação temporal (muito bem explicado no livro).
Constante temporal – TAU – assinatura da célula que diz, passivamente: “quando receber determinado estímulo -> responder com determinado sinal.
Para fins de somação é melhor um tau grande.
(do livro)
- depende do parâmetro tau, constante temporal (ms)
- Tau fornece idéia do tempo de subida da curva PL, desde o PRM até o PLE.
- Maior o tau, maior a chance de fazer somação temporal na ZID
Obs.: maior o Tau, maior o tempo passivo-2, menor a velocidade de propação no axônio.
- Somação Espacial
Estímulo único chega a “A” e “B” ao mesmo tempo.
A distância dos dois pontos de estimulação são equidistantes da ZID.
Para fins de somação é melhor um lambda grande. 
(do livro)
- depende do parâmetro lambda, constante de distância (mm)
- fornece idéia da distânc que um PL caminha na membrana até “morrer”
- maior o lambda, m aior a chande de fazer somação na ZID
Obs.: maior o lambda, maior a distância entre o local da geração de um PA e o vizinho próximo (∆S), e maior a velocidade de propagação no axônio.
O que TAU e Lambda medem e respectivas unidades?
Coativação e Cotransmissão
Receptores N-metil Daspartato (NMDA)
Trabalham sempre em conjunto com os receptores não-NMDA – que por sua vez é grutamartégico simples.
O NMAA é grutamartégico e glicinérgico – e só abre com a presença dos dois.
Quando com baixos potenciais de ação o neurônio pré-sinaptico libera apenas grutamato. Apenas com potenciais altos a glicina também é liberada. 
Quanto um botão envia mais de um receptor químico, chamdo de co-transmitindo. Quando amis de um neurônio pós-sináptico é ativado pelo mediador – chamdo de cotransmissão.
 
Neurotransmissores vs Neuromoduladores
Chamemos todos de NEUROMEDIADORES, que por sua vez se divide em sinapses rápidas (neurotransmissores) e lentas (neuromoduladores).
http://spider.science.strath.ac.uk/sipbs/software.htm
dr john Dempster, University of Strathclyde