Renal Livro Processamento de água e eletrólitos pelos túbulos renais

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CAPÍTULO 5 - PROCESSAMENTO DE ÁGUA E ELETRÓLITOS PELOS TÚBULOS RENAIS
Antonio Carlos Seguro, Antônio José de Barros Magaldi, Claudia Maria de Barros Helou, Gerhard Malnic e Roberto Zatz
O rim dos mamíferos é composto por aproximadamente um milhão de unidades funcionais denominadas néfrons, constituídas pelo glomérulo e por catorze segmentos tubulares, cuja ação conjunta resulta na formação da urina. O processo de formação da urina inicia-se com a ultrafiltração glomerular (Capítulo 2). O volume de plasma filtrado nos glomérulos em um único dia, cerca de 170 litros, corresponde a quase 60 vezes o volume plasmático, o que reflete a intensa perfusão sangüínea do tecido renal (25% do débito cardíaco, ou cerca de 1,25 L/min). No entanto, menos de 1% desse volume chega às vias urinárias, graças ao incessante processo de reabsorção (da luz tubular para o espaço intersticial) que sofre o ultrafiltrado ao longo de todos os segmentos do néfron (Figura 5-1). Da mesma forma, menos de 1% do sódio que acompanha o filtrado glomerular chega a ser excretado na urina, em condições normais. Já o potássio, cuja concentração no fluido extracelular e, em particular, no plasma e no filtrado glomerular, é muito mais baixa que a de sódio, tem de ser secretado (do espaço intersticial para a luz tubular) nas porções finais do néfron, para que sua taxa de excreção se iguale à de ingestão. Esses exemplos vêm ilustrar os princípios básicos que governam a formação da urina: 1) a composição da urina, tanto em termos de água como de solutos, resulta da interação ininterrupta de três processos fundamentais: a filtração glomerular, a reabsorção tubular e a secreção tubular. 2) para a água, assim como para cada soluto excretado pelos rins, vale sempre o princípio do balanço: a quantidade excretada de qualquer substância deve necessariamente igualar a que é ingerida, ou teríamos um processo de acúmulo ou depleção da substância em questão. Por exemplo, a carga excretada do sódio, cuja eliminação em condições usuais ocorre quase exclusivamente pela urina, é praticamente idêntica à ingestão. Já no caso do potássio a taxa de ingestão equivale à soma das excreções urinária (95% da carga ingerida) e fecal (5% da carga ingerida) do íon. 3) a excreção renal de qualquer substância é regulada de modo independente dos demais. Por exemplo, se aumenta a ingestão de potássio, a excreção renal desse íon também aumenta até que se restabeleça o balanço, sem que seja afetada a excreção de cálcio ou de sódio .
	No presente capítulo, estudaremos em detalhe os mecanismos de transporte de água e eletrólitos através das paredes tubulares, especialmente com relação ao sódio e ao potássio, e como esses processos resultam no controle fino da excreção renal dessas substâncias.
Mecanismos básicos de transporte através de membranas epiteliais
	A passagem de uma substância através de uma membrana epitelial pode se dar através de dois tipos básicos de transporte, o passivo e o ativo:
	Nos processos de transporte passivo (Figura 5-2), o movimento transepitelial (reabsorção ou secreção) ocorre sem gasto de energia metabólica, ou seja, trata-se de um processo espontâneo, que obedece diretamente a forças físicas simples, como por exemplo a diferença de pressão hidráulica entre a luz capilar e o espaço de Bowman, indispensável à ultrafiltração glomerular (Capítulo 2). A absorção de água através das paredes tubulares tende a seguir as diferenças de pressão osmótica, como ocorre de modo mais evidente no túbulo proximal e nos túbulo coletor (este último em presença de hormônio antidiurético) (ver Capítulos 4 e 11). Já o transporte passivo de solutos pode obedecer a três forças básicas: 1) simples arraste em conjunto com o fluxo de água (“solvent drag”), como ocorre na absorção de potássio no túbulo proximal. 2) diferenças de potencial químico (ou seja, diferenças de concentração), como as que governam a reabsorção e a secreção tubulares de uréia. 3) diferenças de potencial elétrico, como a que explica a absorção paracelular de íons cloreto e outros íons no túbulo proximal. Como as diferenças de potencial químico e elétrico freqüentemente variam de modo simultâneo, é mais conveniente utilizarmos o conceito de diferença de potencial eletroquímico, por meio do qual ambas as forças são tomadas em consideração.
	Quando se considera o transporte passivo de água e solutos através de estruturas epiteliais, é necessário considerar não apenas a natureza do transporte (ativo ou passivo), mas também as estruturas moleculares através das quais esse transporte está ocorrendo. É fácil a compreensão desse conceito quando se considera por exemplo a absorção de água no duto coletor cortical. Conforme discutido acima, há necessidade de uma diferença de pressão osmótica entre a luz tubular e o interstício medular para que a água seja absorvida. Essa diferença é normalmente representada pela hiperosmolaridade medular que resulta da ação do sistema de contracorrente medular (Capítulo 4). Para que ocorra efetivamente o transporte de água, no entanto, é necessária a presença do hormônio antidiurético, o qual age na membrana luminal das células dos túbulos coletores, promovendo a inserção de estruturas especializadas denominadas aquaporinas, verdadeiros canais através dos quais a água pode fluir em obediência à diferença de pressão osmótica.
O transporte passivo de solutos através das paredes tubulares também requer, na maioria das vezes, a presença de estruturas especializadas para ocorrer. Essas estruturas podem assumir a forma de canais, como os existentes para sódio, potássio, cloreto e vários outros eletrólitos. Podem também ser representadas por carregadores, moléculas que se ligam ao soluto, facilitando sua difusão através da membrana, como é o caso do transporte de glicose e da uréia. Mesmo na ausência de estruturas assim especializadas, é possível ocorrer transporte passivo de solutos por difusão simples, ou seja, atravessando diretamente o epitélio. É o que acontece nos espaços intercelulares do túbulo proximal a da porção espessa da alça de Henle, por onde pode ocorrer difusão simples em grande escala de íons cloreto e sódio.
	Define-se o transporte de uma determinada substância como ativo quando ocorre contra um gradiente de potencial eletroquímico, ou seja, quando seu sentido é contrário ao que se estabeleceria espontaneamente (por exemplo, a movimentação de um soluto de uma região de menor para outra de maior concentração ou a de um cátion de uma região de menor para outra de maior potencial elétrico). É evidente que, não sendo espontâneos, esses processos necessariamente consomem energia. Quando a energia que alimenta um processo ativo está diretamente acoplada à atividade metabólica, ou seja, à hidrólise do ATP, o processo é denominado transporte ativo primário, sendo os transportadores envolvidos nesses processos denominados bombas. Na verdade, essas bombas são enzimas que possuem um sítio de ligação para o ATP, sendo por isso denominadas ATPases (Figura 5-3). O exemplo mais conhecido e ubíquo é o da Na+/K+-ATPase, presente em todas as células e responsável pela contínua movimentação de íons Na+ do interior para o exterior da célula, permutados por íons K+ que se movem em sentido contrário, na proporção de 3 íons Na+ para 2 K+ (Figura 5-4). A atividade dessa bomba é a responsável pela extrema assimetria de perfis iônicos entre o meio intracelular, onde a concentração de íons K+ é muito mais alta que a de sódio, e o extracelular, onde esse perfil é inverso.
	A atividade de uma ATPase, modificando os perfis de concentração iônica no interior da célula, pode gerar indiretamente um movimento contra gradiente eletroquímico de outras moléculas ou íons. Um exemplo desse efeito está representado na Fig. 5-5. Graças à contínua extrusão do soluto A pela ATPase localizada entre os compartimentos 2 e 3, a concentração de A no compartimento 2 é mantida constantemente baixa, enquanto a concentração desse soluto em 1 permanece constante.Por essa razão, ocorre um fluxo contínuo de A para B, movido pelo gradiente químico favorável. O soluto B “pega carona” com o soluto A ligando-se a uma molécula especial situada na membrana que separa 1 e 2, à qual também se une o soluto A. Como este flui continuamente para o interior da célula, graças ao gradiente químico gerado pela bomba, o soluto B acaba sendo transportado também, mesmo contra um gradiente químico desfavorável. A esse tipo de transporte ativo, que não utiliza energia metabólica a não ser indiretamente, denomina-se transporte ativo secundário. Quando duas substâncias são transportadas no mesmo sentido por uma molécula carregadora comum, como no exemplo recém descrito, estamos diante de um cotransporte. Quando os sentidos de transporte são opostos, como ocorre com o Na+ e o H+ em vários segmentos do néfron, falamos de um contratransporte.
	Um terceiro tipo de transporte ativo é aquele representado pela endocitose, responsável pela absorção tubular de proteínas. Aqui, ocorre uma modificação da própria membrana luminal, que sofre uma invaginação, formando vacúolos, por meio dos quais as macromoléculas são hidrolisadas e seus componentes transportados até a membrana basolateral, de onde ganham a circulação. É através desse processo que os túbulos proximais são capazes de absorver as proteínas filtradas através das paredes glomerulares (ver Capítulo 3).
	Apesar de extremamente complexa, a maquinaria de transporte utilizada pelas células tubulares é flexível o suficiente para ser modificada quando necessário. Para atender a determinadas necessidades de transporte, a célula tem a capacidade de inserir moléculas transportadoras na membrana apical ou basolateral, e de retirá-las quando não mais necessárias. Por exemplo, ao detectar uma acidificação de seu interior, as células do túbulo coletor inserem, em sua borda luminal, moléculas de H+-ATPase, que vão promover a extrusão de íons H+ para a luz tubular e que serão retiradas quando a anomalia tiver sido corrigida. A inserção de aquaporinas na membrana luminal das células do túbulo coletor, sob a ação do hormônio antidiurético, é outro exemplo dessa enorme capacidade reguladora dos epitélios de transporte.
ATIVIDADE ELÉTRICA CELULAR - BIOELETROGÊNESE
	Como vimos, a atividade da Na+/K+-ATPase celular gera uma substancial assimetria de concentrações iônicas, com baixas concentrações de Na+ e altas concentrações de K+ no espaço intracelular. Como a membrana celular da maioria das células é muito mais permeável a K+ do que a qualquer outro íon, estabelece-se de início através dela um vazamento passivo de K+ (Fig 5-6). Devido a esse fluxo, ocorre uma separação de cargas elétricas, tornando-se o interior da célula negativo em relação ao meio extracelular. Gera-se portanto uma diferença de potencial elétrico entre o interior e o exterior da célula, com o interior da célula negativo, o que favorece a entrada passiva de sódio no compartimento intracelular. Como a membrana é muito mais permeável ao K+ do que ao sódio, a diferença de potencial estabiliza-se em um valor não muito distante do que se estabeleceria caso o K+ fosse o único íon existente no sistema. Por essa razão, dizemos que essa diferença de potencial consiste basicamente em um potencial de difusão de potássio. A essa diferença de potencial, presente em todas as células, denominamos potencial de membrana. Em condições de repouso, o potencial de membrana é de aproximadamente 70 mV. 
Epitélios transportadores vs. epitélios não-transportadores
	Nos epitélios não especializados em transporte, como o da pele e o da mucosa bucal, a membrana celular comporta-se da mesma maneira em toda a sua extensão, ou seja, tanto a densidade de moléculas de Na+/K+-ATPase como as permeabilidades a íons são mais ou menos uniformes. Como conseqüência lógica, o potencial de membrana é sempre o mesmo seja qual for o ponto da membrana em que é medido. As células são portanto simétricas do ponto de vista elétrico, conforme ilustrado na Figura 5-6. Se pudéssemos atravessar um epitélio munidos de um voltímetro, medindo o potencial elétrico inicialmente na porção interna do epitélio, a seguir no próprio espaço intracelular e, finalmente, na porção externa do epitélio, veríamos um perfil em “poço” (Fig 5-7): o potencial elétrico seria zero na porção interna, cairia abruptamente a –70 mV ao adentramos a célula e retornaria a zero ao chegarmos à porção externa. Se medirmos a diferença de potencial entre o espaço intracelular e o extracelular (seja na porção interna ou externa do epitélio), teremos 70 mV, com o interior da célula negativo. Se no entanto medirmos a diferença de potencial entre o lado interno e o externo do epitélio (ou seja, a diferença de potencial transepitelial), teremos, evidentemente, zero. A quantidade de solutos transportada de um lado a outro da célula é também zero.
	Consideremos agora uma célula transportadora, como as dos túbulos renais e as do epitélio intestinal (Figura 5-8). Essas células apresentam uma particularidade importante: suas membranas são assimétricas. Em primeiro lugar, a Na+/K+-ATPase está confinada à membrana basolateral, ou seja, aquela voltada ao interstício. Em segundo lugar, a membrana oposta, ou seja, a membrana luminal (também denominada apical), voltada ao lume do órgão, apresenta uma alta permeabilidade ao Na+, muito superior à de outras células (ou à da membrana basolateral) e que representa uma fração substancial da permeabilidade ao próprio K+. Devido a essa assimetria, dizemos que essas células apresentam uma polaridade. Essa assimetria confere a essas células a importante capacidade de promover um fluxo resultante de sódio desde o lume tubular até o espaço intersticial, o que evidentemente constitui a propriedade fundamental das células transportadoras. Também em conseqüência de sua polarização, as células transportadoras são eletricamente assimétricas: a existência de uma permeabilidade a sódio na membrana apical, permitindo um maior fluxo de Na+ do lume ao interior da célula, faz com que o potencial de membrana seja menos negativo, ou seja, despolariza a membrana apical. Em conseqüência disso, o perfil de potencial em poço, descrito acima para células não transportadoras, não mais é observado, já que o potencial de membrana é agora mais baixo no lado luminal. Se medirmos nessas condições a diferença de potencial entre o lume tubular e o interstício, observaremos uma diferença de potencial transepitelial diferente de zero e orientada no sentido do transporte de Na+, ou seja, no caso das células tubulares, com o lume negativo em relação ao interstício (Fig. 5-8). Essa diferença de potencial pode atingir algumas dezenas de mV se a passagem de eletrólitos através das junções intercelulares for restrita (ver adiante). Todas as células transportadoras apresentam essa configuração básica. No entanto, as células tubulares renais diferem bastante entre si, conforme o segmento do néfron, no que diz respeito: 1) à natureza e magnitude dos sistemas apicais de transporte de Na+; 2) à densidade da Na+/K+-ATPase basolateral; 3) às propriedades das junções intercelulares e 4) à permeabilidade à água. É a variação dessas propriedades o que confere a cada um desses segmentos suas principais características fisiológicas, como a capacidade absortiva, a capacidade de gerar gradientes, etc, conforme veremos mais adiante.
TRANSPORTE DE ÁGUA E ELETRÓLITOS NOS DIVERSOS SEGMENTOS DO NÉFRON
	Túbulo proximal
Como todas os demais segmentos do néfron, o túbulo proximal é constituído de um epitélio simples, ou seja, de uma única camada de células separada do interstício e dos vasos peritubulares por uma membrana basal. O túbulo proximal é uma estrutura adaptada à absorção maciça de água e eletrólitos. Na verdade, cerca de 2/3 de todo o fluido filtrado nos glomérulos são absorvidos no túbulo proximal o que, a uma taxa de filtração glomerular de aproximadamente 170 L/dia, equivale a quase 120 L/dia. Para dar conta desse enorme fluxo absortivo, as célulasdo túbulo proximal dispõem de uma série de estruturas especializadas, destinadas a promover o transporte de sódio (Fig. 5-9). Em primeiro lugar, sua membrana basolateral é extremamente rica em Na+/K+-ATPase, o que lhe permite manter sempre baixa a concentraçao intracelular de sódio. Além disso, existe em sua membrana luminal uma série de estruturas destinadas a facilitar o ingresso de sódio do lume ao interior da célula. O sódio pode atravessar a membrana luminal em troca por íons H+ secretados para o lume tubular, por meio de um contratransportador Na+/H+. Essa secreção H+ é também importante no processo de acidificação urinária (Capítulo 12). Os íons Na+ podem também ingressar à célula em associação com a glicose, por intermédio de um cotransportador sódio-glicose, com o que a célula também atende à necessidade de absorver a glicose filtrada no glomérulo. Através de mecanismos de cotransporte semelhantes, o sódio pode ser reabsorvido em conjunto com aminoácidos, fosfato inorgânico, sulfatos ou ácidos orgânicos. O sódio pode ainda cruzar a membrana luminal associado a íons Cl-, em um complexo processo que também envolve o transporte de bases orgânicas. Todos esses mecanismos de transporte de sódio acoplado a outros solutos dependem, conforme discutido anteriormente, do gradiente eletroquímico de Na+ entre o lume e o interior da célula, gerado pela intensa atividade da Na+/K+-ATPase basolateral; constituem portanto exemplos de transporte ativo secundário.
	É importante lembrar que, ao descrever os processos de absorção de íons, no túbulo proximal ou em qualquer epitélio transportador, devemos sempre observar um princípio básico: o da eletroneutralidade, segundo o qual não se podem acumular, em sistemas biológicos, cargas elétricas em quantidade significativa, caso contrário estaríamos gerando altíssimas diferenças de potencial elétrico ao longo dos tecidos (com exceção de animais como o peixe elétrico, que desenvolve separação de cargas e altas diferenças de potencial elétrico exatamente para eletrocutar seus inimigos). Isso significa que, para ocorrer a absorção de um íon Na+, é necessária em última análise a absorção concomitante de um ânion ou a secreção concomitante de um cátion. Essas considerações são importantes para entendermos por que a absorção proximal de Na+ se dá principalmente em associação com o HCO3- e o Cl-, conforme verificaremos a seguir.
	A contínua secreção de H+ para a luz tubular, em troca pela absorção de Na+, tem como conseqüência a destruição de 1 íon HCO3- para cada íon H+ secretado, dando origem ao ácido carbônico (H2CO3). (Fig. 5-10). Essa reação se processa rapidamente por duas razões: 1) há uma enorme quantidade de íons HCO3- no fluido proximal, provenientes do filtrado glomerular. 2) a borda em escova das células proximais possui grandes quantidades da enzima anidrase carbônica, que cataliza a desidratação do H2CO3. Como os íons H+ a serem secretados originam-se em última instância da dissociação intracelular do H2CO3 em H+ e HCO3-, e como estes últimos acabam deixando a célula através da membrana basolateral por cotransporte com o próprio sódio (Fig. 5-10), o resultado final desse processo é a absorção de NaHCO3. Esta absorção de HCO3- tende a reduzir, ao longo do túbulo proximal, a concentração luminal desse íon e a elevar a de Cl-, o que tem grande importância na absorção paracelular de NaCl, conforme veremos a seguir.
	Para entendermos agora por que uma parte da absorção proximal de Na+ ocorre em associação com os íons Cl-, é necessário compreender o importante papel que desempenham nesse segmento as junções intercelulares. No túbulo proximal, os complexos juncionais, como são conhecidas as estruturas que conectam uma célula a outra, oferecem muito pouca resistência à passagem de eletrólitos. Seu efeito elétrico, portanto, é o de uma resistência muito baixa disposta em paralelo com as células epiteliais, colocando o sistema em curto-circuito. Esse efeito atenua fortemente a diferença de potencial transepitelial gerada pelo transporte de sódio e ilustrada na Figura 5-8: ao invés de algumas dezenas de mV, a diferença de potencial transepitelial no túbulo proximal não ultrapassa uns poucos mV. Há ainda uma conseqúência fisiológica importante: por permitir um fluxo iônico considerável através dos espaços intercelulares, os complexos juncionais facilitam ainda mais a absorção de íons pelo epitélio do túbulo proximal. É graças a essa propriedade que grandes quantidades de íons cloreto podem ser absorvidas, facilitadas pela concentração de Cl- ao longo do túbulo proximal (Fig. 5-11). Sem a existência da via paracelular, o fluxo de cloreto seria muito menor, já que a via transcelular oferece grande resistência à passagem desse íon. Isso limitaria por sua vez a absorção do próprio sódio, já que a entrada concomitante de um ânion é uma das maneiras de garantir a eletroneutralidade do sistema, conforme discutido acima, especialmente quando o Na+ penetra a membrana luminal sem a absorção simultânea de um ânion: esse é o caso da absorção de Na+ em associação com moléculas sem carga elétrica resultante, como glicose e aminoácidos (Figura 5-11).
	Epitélios como o do túbulo proximal, com grande capacidade absortiva e baixa resistência elétrica intercelular, são denominados “epitélios de vazamento” (“leaky”, em inglês). São epitélios adaptados ao transporte maciço de água e eletrólitos, facilitados pelas propriedades descritas acima. São também encontrados no intestino delgado e na vesícula biliar, epitélios onde esse ávido processo de absorção também ocorre.
	Apesar de sua capacidade de gerar grandes fluxos iônicos, o túbulo proximal é incapaz de manter gradientes importantes de concentração. Isso ocorre porque a baixa resistência da via paracelular tende a igualar (“curto-circuitar”) quaisquer diferenças de potencial elétrico ou químico que a atividade absortiva pudesse estabelecer, exatamente por faciltar a passagem de íons. Assim como não consegue sustentar gradientes elétricos ou químicos, o epitélio do túbulo proximal é também incapaz de manter diferenças importantes de pressão hidráulica ou osmótica, devido à alta permeabilidade à água desse segmento, consequente não apenas às propriedades da via paracelular mas principalmente à presença de canais de água (aquaporinas) na membrana luminal. Essa característica traz uma importante conseqüência funcional: com a maciça absorção de sais de Na+, gera-se uma ligeira, quase indetectável queda da pressão osmótica, de 288 mOsm, correspondente à osmolaridade do filtrado glomerular e do interstício, a 285 mOsm/L no fluido que percorre o túbulo proximal (Figura 5-12). Devido à alta permeabilidade do epitélio proximal, esse pequeno gradiente osmótico acaba gerando um fluxo de água da luz tubular ao interstício, o que impede que essa diferença de pressão osmótica ultrapasse 2 a 3 mOsm/L. Portanto, as características físicas do epitélio proximal fazem com que a absorção de água nesse segmento permaneça estreitamente acoplada à de sódio. Por essa razão, a absorção de fluido no túbulo proximal é isotônica, ou seja, sódio e água são absorvidos na mesma proporção, de modo a não alterar a concentração de sódio no fluido que permanece no lume tubular. É essa propriedade do epitélio do túbulo proximal que torna possível a ação dos diuréticos osmóticos (Capítulo 6).
	Embora as características básicas descritas acima estejam presentes em todas as células do túbulo proximal, existe variação funcional importante ao longo da extensão desse epitélio, de magnitude suficiente para que possamos dividi-lo em três segmentos. Os dois primeiros, denominados S1 e S2, correspondem à parte convoluta do túbulo, seguindo-se um segmento mais ou menos retilíneo, o segmento S3, conhecido também como pars recta.
	No segmento S1, correspondente às porções iniciais do túbulo proximal, a absorção de sódio se dá principalmente em troca por H+, conforme discutido acima. Uma parcela bem menor é absorvida por cotransporte com glicose e aminoácidos,sendo necessariamente acompanhada pela reabsorção de um íon cloreto. Sendo a absorção de NaHCO3 muito mai intensa que a de NaCl, o cloreto acaba sendo concentrado ao longo do segmento S1. Já no segmento S2, a concentração de cloreto chega a ser 30% superior à do plasma, enquanto a de HCO3- cai muito devido à intensa absorção ocorrida no segmento S1. Diante desse novo contexto, o cloreto agora difunde-se da luz ao interstício, facilitando, conforme discutido acima, a absorção de sódio e de água. Essa difusão é tão intensa que provoca uma deficiência relativa de cargas negativas na luz tubular, chegando a inverter a diferença de potencial transepitelial, que passa de –3 mV a +2 mV.
	No segmento S3, os processos de absorção de NaCl descritos para o segmento S2 continuam a ocorrer, em grau menos intenso devido ao esgotamento do HCO3- luminal e o progressivo retorno ao normal da concentração de cloreto. No entanto, o que caracteriza esse segmento é sua capacidade de secretar ácidos orgânicos. Essa secreção, que depende de um transporte ativo secundário envolvendo um complexo processo de contratransporte com sódio, é o que permite a excreção renal de compostos endógenos, como o ácido úrico, e de fármacos, como a aspirina, antibióticos e diuréticos, muitos dos quais são pouco filtrados no glomérulo por ligarem-se às proteínas plasmáticas.
	O intenso transporte de sódio e água que se processa ao longo de todo o túbulo proximal acaba por levar indiretamente à absorção de vários outros solutos de grande relevância, entre os quais se incluem o potássio, o cálcio, o magnésio e a uréia. Os mecanismos através dos quais a absorção desses solutos se acopla à de sódio não estão de todo esclarecidos, incluindo provavelmente transporte ativo secundário, além de várias modlaidades de transporte passivo, tais como a difusão simples através da via paracelular, “a reboque” da absorção de água, e o “arraste” puro e simples (“solvent drag”) pelo próprio fluxo transepitelial de água. Devido a esses processos de acoplamento, esses solutos acabam sendo absorvidos no túbulo proximal na mesma proporção em que o são a água e o sódio. No caso do cálcio, do fósforo e do magnésio, entram também em cena fatores hormonais, que modulam a absorção desses íons de acordo com as necessidades do organismo (ver Capítulo 13). Também a uréia tem seu transporte vinculado ao de sódio e água no túbulo proximal. Essa relação torna-se importante quando analisamos o comportamento da uréia nas desidratações (ver Capítulo 7).
	Em resumo, o túbulo proximal realiza um intenso trabalho de absorção do sódio e da água filtrados no glomérulo. O motor desse processo é a atividade da Na+/K+- ATPase situada na membrana basolateral. Para facilitar esse transporte, o túbulo proximal utiliza-se de vários transportadores situados na membrana luminal, e dos complexos juncionais intercelulares, que oferecem pouca resistência à passagem de água e de solutos. Em sua primeira porção, o segmento S1, predomina a absorção de NaHCO3, enquanto nas porções restantes o sódio é absorvido principalmente em associação com o cloreto. A absorção de água segue fielmente a de sódio, arrastando consigo outros solutos como o potássio. Cerca de 2/3 de toda a água e sódio filtrados no glomérulo são absorvidos ao longo dos três segmentos do túbulo proximal.
Alça de Henle
	A alça de Henle divide-se em pelo menos três subsegmentos totalmente distintos entre si do ponto de vista funcional: a porção fina descendente, a porção fina ascendente e a porção espessa. As porções finas da alça de Henle, tanto a descendente quanto a ascendente, são segmentos pouco adaptados à realização de transporte intenso de água ou solutos. Seus epitélios são constituídos de células pequenas, pobres em mitocôndrias, indicando pouco consumo de energia metabólica e, coerentemente, pobres também em Na/K-ATPase basolateral. Apesar de sua fraca atividade transportadora, as alças finas desempenham um papel essencial no mecanismo de contracorrente responsável pela formação de urina hipertônica (ver Capítulo 4), especialmente no caso das alças mais profundas.
	A porção fina descendente da alça de Henle é altamente permeável à água e pouco permeável a solutos. Como esse segmento atravessa regiões medulares de osmolaridade crescente (especialmente em se tratando de néfrons profundos), a osmolaridade do fluido intratubular equilibra-se rapidamente com a da medula, chegando a ~1.300 mOsm na transição para a porção ascendente. A maior parte da água que deixa o túbulo proximal (correspondente a 20% da taxa de filtração glomerular) é assim absorvida nesse segmento. Apenas uma pequena parte da hipertonicidade que se estabelece nesse segmento decorre da entrada, também passiva, de cloreto de sódio do interstício para a luz tubular.
	A porção fina ascendente da alça de Henle apresenta uma peculiaridade importante: ocorre nesse segmento uma dissociação entre as permeabilidades à água e a solutos. Enquanto o sódio e, em menor grau, a uréia, são capazes de cruzar as paredes desse segmento, a água é retida na luz tubular: trata-se de um segmento relativamente impermeável à água. Em conseqüência dessas propriedades físicas, e à medida que o fluido percorre a alça fina ascendente, distanciando-se da ponta da papila, ocorre saída de cloreto de sódio da luz para o interstício (ou seja, absorção de sódio), obedecendo ao gradiente eletroquímico favorável, enquanto a uréia, também a favor de um gradiente químico, movimenta-se do interstício para a luz tubular (ou seja, ocorre secreção de uréia). Como a saída de cloreto de sódio supera a entrada de uréia, o fluido tubular vai-se diluindo à medida que se distancia da papila, acompanhando a queda correspondente da osmolaridade intersticial.
Porção espessa da alça de Henle
	A porção espessa ascendente da alça de Henle, que pode ser dividida em uma porção medular e uma porção cortical, compartilha algumas características físicas importantes com a porção fina ascendente: é também pouco permeável à água e bastante permeável a eletrólitos como o sódio e o potássio. Apresenta, no entanto, uma diferença importante com relação àquele segmento: suas células, muito mais altas do que as das porções finas (o que confere a esse segmento a característica anatômica de porção “espessa”), são extremamente ricas em mitocôndrias, apresentando além disso uma alta densidade de Na+-K+ATPase na membrana basolateral. Trata-se portanto de um epitélio altamente capacitado para o transporte maciço de cloreto de sódio: cerca de 25% da carga filtrada de NaCl são reabsorvidos nesse segmento. No entanto, a baixa permeabilidade à água faz com que a porção espessa da alça de Henle seja também o principal segmento diluidor do fluido tubular, sendo absolutamente essencial a que o organismo consiga eliminar uma urina diluída. Por outro lado, sua atuação como segmento de absorção de NaCl é importante para a geração da hipertonicidade medular (e portanto para a eliminação de urina concentrada), o que torna a porção espessa da alça de Henle um segmento chave nos processos de concentração e diluição urinárias.
O funcionamento da porção espessa da alça de Henle obedece ao esquema típico dos epitélios transportadores (Figura 5-13): a Na/K-ATPase, abundante, como vimos, nesse segmento, está no entanto confinada à membrana basolateral, enquanto na membrana apical um sistema especializado facilita o ingresso de íons à célula. No caso da porção espessa da alça de Henle, esse sistema é representado por um cotransportador bastante peculiar, que promove o ingresso simultâneo à célula de 1 íon sódio, 1 íon potássio e 2 íons cloreto. Esse cotransportador é sensível ao diurético furosemide (Capítulo 6). A energia necessária a esse movimento é fornecida, como em outros epitélios transportadores, pela Na+/K+-ATPase situada na membrana basolateral, a qual mantém constantemente baixa a concentração intracelular de sódio. Graças a esse cotransportador, ocorre uma entrada maciça de cloreto e de potássio nacélula, elevando as concentrações intracelulares desses íons. O cloreto deixa a célula atravessando a membrana basolateral, em cotransporte com o próprio potássio ou, principalmente, através de canais específicos, o que despolariza a membrana basolateral. Já o potássio pode também abandonar a célula através da membrana basolateral, mas também através de um canal específico de alta condutância situado na própria membrana apical, que a torna altamente permeável a esse íon. Como a concentração intracelular de potássio é elevada devido à atividade do cotransportador Na-K-2Cl, a membrana apical é hiperpolarizada. As alterações combinadas de potencial nas membranas apical e basolateral fazem com que exista na porção espessa da alça de Henle uma diferença de potencial transepitelial, com o lume positivo em relação ao interstício. Essa diferença de potencial permite que uma parte do Na+ e do K+ intraluminais, além daquela introduzida na célula pelo cotransportador apical, seja absorvida por difusão passiva através dos espaços intercelulares, altamente permeáveis a eletrólitos. Ocorre o mesmo com relação ao Ca++ e ao Mg++.
	No segmento cortical da porção espessa ascendente da alça de Henle observa-se, além do complexo transporte de cloreto de sódio descrito acima, também uma secreção de H+ através do contratransportador Na+-H+ presente na membrana luminal, à semelhança do que ocorre no túbulo proximal. Graças a esse transporte, cuja fonte energética é mais uma vez a Na/K-ATPase basolateral, cerca de 10% da carga filtrada de bicarbonato, correspondentes à quase totalidade do que escapou à absorção proximal, são recuperados nesse segmento (ver também Capítulo 12).
	Em resumo, ocorre nos dois segmentos que constituem a porção ascendente espessa da alça de Henle um intenso processo de absorção de sódio, cloreto, potássio e bicarbonato. Esse transporte é mantido, em última análise, pela atividade da Na/K-ATPase basolateral, sendo extremamente facilitado pela presença, na membrana apical, de um sistema de cotransporte através do qual 1 íon sódio, 1 íon potássio e 2 íons cloreto são trazidos simultaneamente desde a luz tubular até o interior da célula. A alta permeabilidade a íons dos complexos juncionais permite o transporte, por difusão passiva, de quantidades adicionais de sódio e potássio, além de cálcio e magnésio.
Túbulo Distal
O túbulo distal compreende dois segmentos completamente diferentes quanto a suas características transportadoras: um segmento inicial, ou convoluto, e um segmento final, este último constituído por dois subsegmentos, o assim denominado túbulo de conexão e o túbulo coletor cortical inicial (Figura 5-14).
O túbulo convoluto distal apresenta uma importante característica em comum com a porção espessa da alça de Henle: sua permeabilidade à água é muito baixa. No entanto, o cotransportador Na+/K+/2Cl- está ausente desse segmento. Em seu lugar, a membrana apical utiliza um cotransportador Na+/Cl-, peculiar a esse segmento do néfron, que promove o transporte eletroneutro de um íon Na+ e um íon Cl- da luz tubular ao interior da célula (Figura 5-15). Esse cotransportador pode ser inibido através da administração dos diuréticos tiazídicos (Capítulo 6). Como em outros segmentos, também aqui o transporte de sódio através da membrana luminal depende do gradiente eletroquímico favorável gerado pela atividade da Na+/K+-ATPase basolateral. O fluxo de NaCl nesse segmento é inteiramente transcelular, não envolvendo portanto a passagem de íons pelos complexos juncionais.
	O túbulo distal final apresenta atividade transportadora e propriedades eletrofisiológicas bastante semelhantes às do túbulo coletor, as quais serão analisadas em detalhe nos parágrafos que se seguem.
Túbulo coletor
O túbulo coletor costuma ser dividido em quatro segmentos, o cortical, o medular externo, o medular interno e o duto papilar. Com exceção do último, altamente permeável à uréia em presença do HAD (ver Capítulo 4), todos esses segmentos possuem em comum algumas características funcionais básicas, diferindo no entanto com relação à magnitude dos processos de transporte que ali ocorrem. Por uma questão de simplicidade, o túbulo coletor será aqui considerado como um único segmento.
No túbulo coletor, assim como na porção final do túbulo distal, dois tipos celulares coexistem: as células principais, responsáveis pela absorção de sódio, e as células intercaladas, especializadas no transporte de íons H+ e HCO3- (ver Capítulo 12). Neste capítulo, analisaremos apenas o papel das células principais. Nessas células (Fig. 5-16), o íon sódio penetra a membrana luminal, conduzido pela diferença de potencial eletroquímico favorável, através de um canal específico, que pode ser bloqueado pelo diurético amiloride (ver Capítulo 6). Uma vez no interior da célula, os íons sódio são bombeados através da membrana basolateral pela Na/K-ATPase. Para que a eletroneutralidade seja mantida, parte desse fluxo transcelular de íons sódio é compensada pela absorção de íons cloreto através dos complexos juncionais. Ocorre no entanto que, no túbulo coletor, os complexos juncionais são muito menos permeáveis a eletrólitos do que os do túbulo proximal ou os da porção espessa da alça de Henle. Epitélios como esse, em que as passagens intercelulares apresentam alta resistência elétrica, são denominados “coesos” (“tight”, em inglês). Esse relativo isolamento elétrico entre as células do túbulo distal final e do túbulo coletor tem algumas conseqüências importantes. 1) esses segmentos, particularmente as porções finais do túbulo coletor, são capazes de manter enormes gradientes de potencial eletroquímico, baixando a níveis insignificantes a concentração intraluminal de sódio. É na verdade nesses segmentos que se processa o ajuste fino da excreção de sódio (ver adiante). 2) a diferença de potencial transepitelial, agora não mais “curto-circuitada” pelas junções intercelulares, como no túbulo proximal, pode atingir algumas dezenas de mV, devido à grande despolarização da membrana luminal pela entrada de Na+ através de seu canal específico. O perfil elétrico desse segmento assemelha-se àquele representado na Figura 5-8. 3) há um limite para o fluxo de íons Cl- através das junções intercelulares. Por essa razão, não é possível a esse segmento realizar um transporte maciço de NaCl, tal como ocorre no túbulo proximal e na porção espessa da alça de Henle. 4) ainda em conseqüência do limitado fluxo de Cl- através das junções intercelulares, a manutenção da eletroneutralidade nesse segmento exige a saída de um cátion da célula em direção ao lume, para compensar parte da entrada de sódio. Por três razões básicas, esse cátion é quase sempre o potássio: 1) trata-se do mais abundante íon intracelular, superando em várias vezes a concentração dos demais. 2) A diferença de potencial eletroquímico entre o interior da célula epitelial e o lume tubular (concentração de potássio muito mais alta na célula, potencial elétrico bastante negativo no lume) é amplamente favorável à evasão de potássio. 3) Existe nesses segmentos um canal específico para potássio, que confere à membrana apical uma alta permeabilidade a esse íon. Devido a esse comportamento, o túbulo distal final e o túbulo coletor apresentam uma importante característica: ocorre nesse segmento uma secreção de potássio. Essa secreção tem um papel relevante no processamento renal desse íon. Conforme notado acima, o potássio filtrado é quase totalmente absorvido no túbulo proximal e na porção espessa da alça de Henle. Para que o organismo possa excretar uma quantidade de potássio apropriada ao estabelecimento de um balanço desse íon, é necessário que ocorra secreção resultante de potássio nas porções finais do néfron. Esse acoplamento elétrico entre a absorção de sódio e a secreção de potássio, existente nas células principais, serve de modo conveniente a esse propósito.
Sendo assim acoplada eletricamente à absorção de sódio, a secreção de potássio nas células principais sofre a influênciade uma série de fatores ligados ao processamento desse íon. Desses, os principais são: 1) a oferta de sódio à porção final do túbulo distal e ao túbulo coletor. É evidente que, quanto maior a concentração de sódio luminal nesses segmentos, tanto maior será a entrada apical do íon, despolarizando a membrana apical e aumentando a diferença de potencial transepitelial, favorecendo assim a saída de potássio em direção ao lume. 2) o fluxo intratubular. Quanto maior o fluxo do fluido intratubular nessas porções do néfron (refletindo absorção de sódio diminuída nos segmentos anteriores do néfron), tanto mais rápida será a “lavagem” do potássio, cuja concentração intraluminal será mantida continuamente baixa, favorecendo sua saída da célula. 3) a ação da aldosterona. A aldosterona é um mineralocorticóide, um hormônio de natureza esteroidal produzido pelas glândulas suprarrenais e que modula tanto a reabsorção de sódio quanto a secreção de potássio nas células principais. Sendo lipossolúvel, a aldosterona penetra com facilidade no interior da célula, onde induz a síntese de proteínas que promovem dois efeitos básicos: 1) aumento da densidade e da atividade da Na+/K+-ATPase basolateral. 2) aumento da densidade de canais de Na+ na membrana luminal, com conseqüente aumento da permeabilidade a esse íon. Além de aumentar a taxa de absorção de Na+ pelo epitélio, este último efeito tem como conseqüência a despolarização ainda maior da membrana luminal, levando a uma elevação da diferença de potencial transepitelial. Aumenta além disso a concentração intraluminal de K+, devido à ativação da Na+/K+-ATPase basolateral. É possível ainda a ocorrência de um aumento da densidade de canais de potássio na membrana apical. Dessa maneira, a aldosterona favorece a saída de K+ através da membrana luminal, ou seja, a secreção de K+. Portanto, os efeitos básicos da aldosterona são a conservação de sódio e a espoliação de potássio. A aldosterona é acionada principalmente em situações de depleção de sódio e de volume extracelular, como por exemplo nas desidratações (ver Capítulo 7). Essa ativação ocorre na verdade como parte do funcionamento do sistema renina-angiotensina-aldosterona, descrito em maior detalhe nos Capítulos 2 e 10. A aldosterona pode ainda ser secretada em resposta a elevações da concentração plasmática do próprio potássio, servindo nesse caso para regular diretamente a secreção do íon.
Sendo a secreção de potássio nos túbulos distal e coletor sujeita à ação de tantos fatores, torna-se necessário ao túbulo regulá-la, caso contrário o organismo não teria como controlar de modo independente as perdas urinárias do íon. Para que esse ajuste fino ocorra, parte do potássio secretado necessita ser recuperada. Essa recuperação é conseguida de duas maneiras: 1) por difusão passiva através dos espaços intercelulares. 2) por absorção ativa. Ao menos parte desse transporte ativo envolve a atividade de uma H+/K+-ATPase nas células intercaladas, que promove a entrada de um íon K+ em troca por um íon H+ e que é semelhante à existente na mucosa gástrica. Enquanto esta última tem por finalidade a acidificação do lume gástrico, a H+/K+-ATPase renal é acionada principalmente em situações de carência de potássio (ver adiante). É possível ainda à célula principal limitar a secreção de potássio, em situações de carência, alterando a densidade de canais específicos na membrana apical e/ou na membrana basolateral, embora o modo pelo qual a célula atua nesse sentido seja ainda obscuro.
	Por maior que seja, a capacidade dos túbulos distal e coletor de ajustar a secreção e a absorção de potássio pode ser vencida se a quantidade de sódio e o volume de fluido que chegam a esses segmentos forem excessivos, aumentando drasticamente a taxa de secreção tubular de potássio. É o que ocorre por exemplo na expansão do volume extracelular e nos pacientes tratados cronicamente com diuréticos potentes, especialmente os portadores de patologias, como a insuficiência cardíaca congestiva, em que ocorre produção excessiva de aldosterona (ver Capítulo 6). Nesses casos, o organismo pode desenvolver uma carência de potássio, com hipopotassemia e graves conseqüências clínicas (ver Capítulo 8).
	Ao contrário do que ocorre no túbulo proximal, a absorção de água na porção final do túbulo distal e no túbulo coletor é dissociada da de sódio, estando intimamente relacionada à regulação da tonicidade do meio interno e dependendo criticamente da presença do hormônio antidiurético. Os detalhes do mecanismo de transporte de água e também de uréia nesses segmentos são discutidos no Capítulo 4.
Em resumo, os túbulos distal e coletor, através das células principais, realizam um importante trabalho de absorção de sódio, o qual pode estar acoplado 1) à absorção de cloreto através das junções intercelulares. 2) à secreção de potássio para a luz tubular. É esta última o que permite ao néfron manter o balanço de potássio, uma vez que esse íon é quase totalmente absorvido no túbulo proximal e na porção espessa da alça de Henle. O aporte excessivo de sódio ao túbulos distal e coletor pode provocar espoliação de potássio, como ocorre com o uso prolongado de diuréticos.
Resposta do néfron a variações da ingestão de sódio
A ingestão de sódio varia amplamente de indivíduo a indivíduo, sendo fortemente influenciada por fatores culturais e ambientais. Há povos, como os ianomamis, cuja ingestão de sódio é baixíssima, inferior a 2 mEq/dia, enquanto em certas regiões do Japão a ingestão de sódio pode chegar a 300 mEq/dia. Ao longo dessa ampla faixa, os rins mantêm o balanço de sódio variando adequadamente a excreção do íon (a excreção extrarrenal de sódio é normalmente insignificante). À primeira vista, essa parece constituir uma tarefa extraordinária. Consideremos a carga de sódio lançada diariamente pelos glomérulos ao túbulo proximal. A uma taxa de filtração glomerular de ~170 L/dia e a uma concentração plasmática de sódio de 140 mmol/L, a carga filtrada de sódio é de 140170(24.000 mmol/dia. Mesmo uma ingestão (e portanto uma excreção) altíssima de sódio, de 300 mmol/dia, representa apenas 300/24.000 = 1,25% da carga filtrada. Denominamos fração de excreção a esse quociente entre a carga excretada e a carga filtrada de um substância. No exemplo anterior, portanto, a fração de excreção de sódio seria de 1,25%. Imaginemos agora que um indivíduo aumente sua ingestão de sódio de 100 para 200 mmol/dia. Para manter o balanço de sódio, os rins necessitam elevar sua fração de excreção de 0,42% (100/24.000) a 0,84 % (200/24.000). Como é possível ao néfron cumprir essa tarefa com tamanha precisão? Fica mais fácil responder a essa questão considerando o papel de cada segmento na absorção de sódio (ver novamente a Figura 5-1). No túbulo proximal são reabsorvidos cerca de 2/3 do sódio filtrado, ou seja, 16.000 mmol/dia. Outros 27% da carga filtrada de sódio, ou ~6.500 mmol/dia, são absorvidos na porção ascendente da alça de Henle, principalmente em sua porção espessa. Cabe aos segmentos finais do néfron (túbulos distal e coletor) absorver os restantes 6% da carga filtrada de sódio (~1.500 mmol/dia). Desse total, cerca de 4% da carga filtrada (1.000 mOsm) são absorvidos no túbulo distal, chegando apenas 500 mmol/dia (~2% da carga filtrada) ao túbulo coletor. Para conseguir excretar 100 mmol/dia de sódio, por exemplo, o túbulo coletor absorve 400 mmol/dia, ou 80% do que lhe chega. Para excretar 200 mmol/dia de sódio, basta ao túbulo coletor reduzir sua taxa de absorção para 300 mmol/dia, ou 60% do seu aporte de sódio. Se, ao contrário, for necessário conservar sódio devido a uma baixa taxa de ingestão, o túbulo coletor é capaz de absorver até 99,9% de todo o sódio que passa por ele. Desse modo, o túbulo coletor é inteiramente capaz de proceder a um ajuste fino da excreção de sódio, sem que seja necessário alterar o funcionamento dos segmentos anteriores.
	O mecanismo de ajuste fino descrito acima deixa de funcionar se o aporte de sódio às porções finais do néfron for excessivo,ultrapassando a relativamente limitada capacidade absortiva desses segmentos. Esse desequilíbrio realmente ocorre em situações de expansão do volume extracelular, ou sob a ação de diuréticos, conforme mencionado acima. Considerando a enorme desproporção entre a carga filtrada e a carga excretada de sódio, esse efeito poderia ser observado até mesmo em conseqüência de pequenos aumentos do ritmo de filtração glomerular. Consideremos um aumento de 8,3% no RFG, acarretando um aumento de 24.000 para 26.000 mmol/dia na carga filtrada de sódio. Se não houvesse adaptação alguma do túbulo proximal, da alça de Henle e do túbulo distal a essa situação, o túbulo coletor passaria a receber não mais 500, e sim 2.500 mmol/dia de sódio. Uma vez que esse segmento não é capaz de processar uma carga de sódio cinco vezes superior à habitual, o resultado final seria uma perda urinária maciça de sódio. Para evitar situações desse tipo, os túbulos renais dispõem de um mecanismo conhecido como balanço glomérulo-tubular. Graças a esse mecanismo, os túbulos ajustam automaticamente sua taxa absoluta de absorção de sódio em proporção a variações do RFG. Os mecanismos íntimos responsáveis por essa adaptação não são claros, podendo envolver fatores humorais e efeitos físicos, como o próprio aumento do fluxo intratubular e a elevação da pressão oncótica peritubular. Inicialmente descrito para o túbulo proximal, o conceito de balanço glomérulo-tubular aplica-se também à porção espessa da alça de Henle, uma vez que esse segmento é também capaz de aumentar sua taxa de absorção de sódio em proporção à carga que recebe. No exemplo acima, o aumento da carga filtrada de 24.000 para 26.000 mmol/dia seria acompanhado de um aumento proporcional das taxas absolutas de absorção do túbulo proximal e da porção espessa da alça de Henle, as quais, combinadas, permaneceriam portanto em 94% (67%+27%), deixando assim ao sistema distal/coletor algo como 0.0626.000 = 1.560 mmol/dia, apenas ligeiramente superior ao aporte normal.
É necessário ressaltar, por fim, que a descrição que acabamos de fazer da função tubular assume a existência de uma população homogênea de néfrons. Sabemos no entanto que existem diferenças morfológicas e funcionais entre os néfrons superficiais e os justamedulares, cujos glomérulos situam-se nas porções mais profundas do córtex renal. Entre as diferenças é de se destacar a maior capacidade dos néfrons justamedulares de variar a excreção de NaCl frente a variações do volume extracelular, propriedade esta observada tanto em condições de depleção quanto de expansão do volume extracelular. A diferença entre néfrons justamedulares e superficiais manifesta-se também com relação à capacidade de concentrar o fluido tubular: as porções finas das alças de Henle dos néfrons justamedulares, que atingem a porção mais interna da medula renal, são capazes de levar o fluido intratubular a concentrações próximas às existentes nessa região (~1.300 mOsm/Kg). Já nas alças dos néfrons mais superficiais, que penetram pouco na região medular, a osmolalidade do fluido intratubular não ultrapassa 600 mOsm. A compreensão dessa e de outras manifestações da heterogeneidade funcional dos néfrons é essencial para se compreender adequadamente o funcionamento renal no transporte de água e eletrólitos.
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EXERCÍCIOS
Abra o programa “TRANSPORTE DE ÁGUA, SÓDIO E POTÁSSIO NO NÉFRON”. Observe a figura central, que é uma representação esquemática do processo de absorção do material filtrado ao longo dos vários segmentos do néfron. Inicialmente, a região central dessa figura estará em amarelo, representando o fluxo de água remanescente no lume tubular, o qual vai caindo progressivamente, de 170 L/dia no início do túbulo proximal (correspondentes ao RFG) a 1,5 L/dia (urina final). Neste caso, a largura dessa região representa a quantidade de água remanescente no túbulo. As quantidades reabsorvidas estão representadas no gráfico situado à direita. No quadro situado abaixo e à direita, você pode optar entre água, sódio e potássio (primeira linha). Você verá que a região central mudará de forma, refletindo as diferenças entre as taxas de absorção dessas substâncias ao longo do néfron, e também de cor (azul p/ sódio, verde p/ potássio). Se você quiser visualizar o perfil osmótico do fluido tubular, clique no quadro logo abaixo do esquema do néfron. Para visualizar o efeito da ingestão (de água, de sódio, de potássio) ou de hormônios (HAD, aldosterona), clique na segunda linha. A quantificação desses efeitos (quantidade de ingestão, níveis hormonais) é obtida na terceira linha. Para obter uma visão mais detalhada do que está ocorrendo nos segmentos “distal” e “coletor”, clique na lupa. Para visualizar uma representação animada dos mecanismos básicos de transporte em cada segmento do néfron, clique nos respectivos botões marcados c/ “ver célula”.
Observe atentamente os valores basais. Varie agora a ingestão de água. Observe que, aumentando a ingestão de água total (água como tal + água de alimentos) de 2,2 (normal) até 10 litros/dia, o que é um tremendo exagero (equivalente a 50 copos d’água, 29 latas de refrigerante ou 16 garrafas de cerveja), o volume urinário sofre aumento idêntico. Aumentando-se a ingestão total de água p/ 20 L/dia, o fluxo urinário não vai além de 18,5 L/dia, indicando ser esse o máximo possível para um indivíduo normal (vai ocorrer um acúmulo de água nesse caso, podendo chegar até uma intoxicação hídrica em casos extremos). Reduza agora a ingestão de água a valores abaixo do normal. O fluxo urinário vai- tendendo a 0,5 L/dia, que é o mínimo necessário para acomodar a excreção diária de solutos (uréia, sódio, potássio). Tente agora descobrir em quais segmentos do néfron ocorre retenção ou rejeição de água conforme necessário. Repita todo o procedimento variando a concentração plasmática de ADH. Onde age esse hormônio?
Varie agora a ingestão de sódio, tomando o valor de 150 mEq/dia como sendo o “normal” (em nosso meio, essa é uma dieta “moderada” em termos de sal). Observe que, entre 50 e 300 mEq, a excreção urinária de sódio sempre se iguala à ingestão. Se assim não fosse, estaríamos acumulando ou perdendo sódio. Este é um conceito extremamente importante: em uma situação estacionária (ou seja, com o paciente ou animal estável do ponto de vista fisiológico), há sempre um balanço entre ingestão e excreção de sódio (o que aliás é válido para qualquer outro íon ou composto). Observe ainda que, reduzindo-se a zero a ingestão de sódio, excreta-se ainda 1 mmol/dia, que é a taxa mínima de excreção urinária desse íon. Observe o que acontece em condições de expansão ou retração do volume extracelular. Tente agora descobrir em quais segmentos do néfron ocorre retenção ou rejeição de sódio conforme necessário. Repita todo o procedimento variando a concentração plasmática de aldosterona. Onde e como age esse hormônio?
Os procedimentos acima podem ser repetidos depois de selecionar “potássio” na primeira linha do quadro de controle. No entanto, o potássio é estudado em detalhe no exercício correspondente ao Capítulo 8
Figura 5-2 – A, transporte passivo de um soluto a favor de seu gradiente de potencial químico (da região de maior para a de menor concentração). B, transporte passivo de um cátion a favor de um gradiente elétrico (da região de mais alto para a de mais baixo potencial elétrico).
Figura 5-3 - A, transporte ativo de um soluto contra um gradiente de potencial químico (da região de menor para a de maior concentração). B, transporte ativo de um cátion contra um gradiente elétrico (da região de mais baixo para a de mais alto potencial elétrico).
Figura 5-1 – Representação esquemática do processo de absorção de água ao longo dos vários segmentos do néfron. A largura da região em amarelo representa o fluxo de água remanescente no lume tubular, o qual vai caindo progressivamente, de 170 L/dia no início do túbulo proximal (correspondentes ao RFG) a 1,5 L/dia (urina final)
A
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B
BA
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Figura 5-4 – Efeito da atividade da Na+/K+-ATPase da membrana celular, mantendo baixa a concentração intracelular de Na+ e alta a de K+. No meio extracelular, esse perfil se inverte.
Figura 5-5 – Eexemplo de transporte ativo secundário. A atividade da ATPase promove a extrusão do soluto A de 2 para 3, mantendo baixa sua concentração no compartimento 2 e facilitando sua entrada a partir de 1. O soluto B “pega carona”no gradiente de A gerado entre os compartimentos 1 e 2, sendo transportado contra seu próprio gradiente de concentração. Posteriormente, o soluto B pode passar do compartimento 2 para o compartimento 3 por difusão passiva
3
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1
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2
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Figura 5-6 – Geração do potencial de membrana. Devido à atividade da Na/K ATPase da membrana, a concentração de K+ intracelular é muito maior do que no meio extracelular. Como a membrana é muito mais permeável ao K+, estabelece-se através dela um potencial de difusão de K+
Figura 5-7 – Perfil de potencial elétrico em poço em uma célula de um epitélio não transportador. A célula é eletricamente simétrica e a diferença de potencial transepitelial é zero. A quantidade de soluto transportada através do epitélio é zero. I, porção interna do epitélio; IC, meio intracelular; E, porção externa do epitélio.
Figure 5-8 – Configuração básica de uma célula transportadora. A Na+/K+/ATPase está confinada à membrana basolateral, enquanto a membrana luminal apresenta uma alta permeabilidade ao Na+. Ocorre em consequência um transporte resultante do lume ao interstício. A membrana luminal é despolarizada pela entrada de Na+, provocando um aassimetria elétrica, estabelecendo-se uma diferença de potencial transepitelial, com o lume negativo em relação ao interstício. L, lume; IC, meio intracelular; I, interstício
Figura 5-9 – Transportadores envolvidos na absorção de sódio no túbulo proximal. L, lume; I, interstício; G, glicose; AA, aminoácidos
Figura 5-16 – Representação esquemática do transporte de Na+, K+ e Cl- no túbulo distal final e no túbulo coletor. L, lume; I, interstício
Figura 5-13 - Estruturas transportadoras na porção espessa da alça de Henle. O cotransportador Na+/K+/2Cl é peculiar a esse segmento. L, lume; I, interstício
Figura 5-15 – Mecanismos básicos de transporte de NaCl no túbulo contorneado distal. L, lume; I, interstício
Figura 5-11 – Mecanismo de absorção proximal de NaCl. L, lume; I, interstício
Figura 5-12 – A absorção de sódio no túbulo proximal gera uma ligeira hipotonicidade intraluminal , suficiente para garantir a absorção isotônica de água. L, lume; I, interstício
Figura 5-10 – Absorção proximal de HCO3-. L, lume; I, interstício; AC, anidrase carbônica
Fig. 5-14 – Esquema dos principais segmentos do néfron. O túbulo distal é composto por dois segmentos básicos, o túbulo convoluto distal (TCD) e o túbulo distal final, este último constituído pelo túbulo de conexão (TC) e pelo coletor cortical inicial (CCI)
Figura 5-17 – Mecanismo de ação da aldosterona nas células principais do túbulo coletor e da porção final do túbulo distal: aumento da atividade da Na+/K+-ATPase basolateral, da permeabilidade da membrana luminal ao Na+ e, possivelmente, ao K+. Ocorrem em conseqüência retenção de Na+ e espoliação de K+. L, lume; I, interstício.