FISIOLOGIA RENAL + FUNÇÃO TUBULAR + HISTOLOGIA RENAL (1)

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FISIOLOGIA RENAL
FUNÇÕES DOS RINS: 
+ regulação do volume do LEC e da pressão sanguínea arterial;
+ regulação da osmolaridade;
+ manutenção do equilíbrio iônico;
+ regulação do pH;
+ participação na regulação do metabolismo ósseo de cálcio e fosfato;
+ excreção de resíduos;
+ produção de hormônios:
· Eritropoietina (células intersticiais do rim)
· Renina (células justaglomerulares)
· Protalglandinas 
· Calcitriol 
- o calcitriol é a forma ativa da vitamina D no organismo e é responsável pela regulação do metabolismo do cálcio e do fósforo, sendo que a sua diminuição está relacionada com o distúrbio mineral e ósseo na doença renal crônica. A sua produção é estimulada nas células do TCP em casos de hipocalemia e/ou hipofosfatemia.
REVISÃO ANATÔMICA:
A estrutura funcional dos rins são os néfrons, e estes podem ser classificados em dois tipos de acordo com a sua posição no rim, visto que isso é responsável por gerar alterações anatômicas: 
a) Néfron cortical: localizado no córtex renal. 
Apresentam o segmento descendente da Alça e Henle curto.
Na sua vascularização apresenta após a arteríola eferente, os capilares peritubulares, que seguem para as veias intralobulares -> veias arqueadas -> veias intralobares -> veias segmentares -> veia renal.
b) Néfron justamedular: localizados na zona de transição entre o córtex e a medula. 
Apresentam o segmento descendente da Alça de Henle longos. 
Apresenta o seguinte percurso vascular: arteríola eferente -> vasos retos -> veias arqueadas -> veias intralobares -> veias segmentares -> veia renal.
Mas, em geral, os néfrons apresentam a seguinte composição: 
· Corpúsculo renal 
O qual é formado pela associação de duas estruturas: cápsula renal + glomérulos renais. 
a) Cápsula Renal: 
Cápsula que contêm os glomérulos e é composta por uma dupla parede, entre a qual se encontra o espaço renal (local onde ficará o sangue filtrado, denominado de ultrafiltrado).
A parede externa da cápsula forma o revestimento do corpúsculo e apresenta epitélio simples pavimentoso, enquanto a parede interna são células epiteliais modificadas, denominadas de podócitos. 
 + Os podócitos são capazes de se aderir/ revestir diretamente aos capilares glomerulares e apresentam prolongamentos dos seus corpos celulares, denominados de pedicelos. 
Esses prolongamentos são responsáveis por formar fendas de filtração que são revestidas por uma fina membrana, semelhante a um diafragma.
Essa interação direta entre os pedicelos e a membrana basal dos capilares é revestida por uma camada glicoproteica, denominada de glicocálix. 
· Papel do glicocálix: a interação entre as camadas gera no glicocálix uma carga negativa, o que é responsável por ser uma das principais determinantes da filtração, visto que, por apresentar carga negativa, essa camada tende a repelir moléculas negativas e atrais moléculas positivas (como Na+)
b) Glomérulos Renais: 
Emaranhando de capilares (do tipo fenestrado não diafragmático), formado a partir de diversas ramificações da arteríola aferente, que depois vão se reunir para formar a arteríola eferente, que irá conduzir o sangue para fora do corpúsculo.
· OBS: Capilares Fenestrados: as células endoteliais estão unidas por junções de oclusão, apresentando poros, recobertos por uma membrana fina que facilita a difusão de metabolitos. 
Os capilares glomerulares são sustentados por células mesangiais. 
· As células mesangiais durante muito tempo foram analisadas apenas com funções de sustentação axial para os capilares glomerular, entretanto elas são formas especiais de periquitos microvasculares que formam uma unidade de integração funcional com mesangio-endotelio-epitelio.
Nesse circuito integrado, o efeito que ocorre em uma célula pode afetar diretamente a outra, resultado de vias de sinalização que incluem o contanto celular (gap junctions) e hormônios. 
As CM apresentam atividade fagocítica (semelhantes às células do sistema imune) e contrátio o que as permitem participarem do controle do fluxo capilar intraglomerular e da TFG; além disso, elas produzem componentes estruturais dos glomerulos, fatores de crescimento, elementos do sistema complemento, citocinas, quimiocinas e eritropoietina. São capazes de responder a atividades parácrinas, pois apresentam receptores em sua membrana e, também, receptores do tipo toll (TLR).
- Essas células respondem aos elevados níveis de ANG II realizando hipertrofia, o que interfere na estrutura glomerular causando constrição e diminuição da TFG.
Essas células contem elementos contrateis passiveis de serem estimulados por diversos agentes (como ANG II, ADH, endotelinas) e por conta disso a sua ativação pode alterar a TFG e o FSG, visto que a contração dessas células afeta o número de capilares glomerulares abertos e, portanto, a área total disponível para filtração.
Os glomérulos + porção inicial do TCD + arteríola aferente (e as vezes a arteríola eferente) compõem uma unidade vasotubular denominada de aparelho justaglomerular.
A disposição dessas estruturas somada as suas características anatômicas e histológicas as permitem trabalhar como um sincício na regulação do FSR e da TFG. 
 - Como ocorre essa regulação? 
As células especializadas localizadas no segmento inicial túbulo contorcido distal, denominadas de células da mácula densa, são sensíveis ao sensíveis ao nível de concentração de Na+ e Cl-, por conta de um cotransportador existente na sua membrana apical (1Na+;1K+;2Cl-). Logo quando há o aumento desses íons no fluído, há consequentemente um aumento da [intracelular]. Entretanto, a presença de soluto (principalmente de Na+) no interior da célula é uma ameaça, pois pode promover a lise; por conta disso, temos a ativação das bombas de Na+/K+ que buscam retirar esses íons do interior da célula.
A ativação da bomba gera um aumento da produção da ATP e ADO, os quais seguem para as células justaglomerulares (células musculares lisas modificadas da arteríola aferente) e ativam canais de Ca+. 
Os canais de Ca+ ativos permitem um maior influxo de Ca+ nas células justaglomerulares, as quais sofrem a despolarização e promovem a contrição da arteríola aferente. 
As células justaglomerulares, se localizam na camada média das arteríolas aferente e apresenta alterações, deixando de ser músculo liso e passando a ser células epiteliais cúbicas as quais contem nos seus grânulos renina (hormônio desencadeador do SRAA). Ou seja, a depender das características do fluido tubular, as células da mácula densa induzem ou não a secreção de renina pelas células justaglomerulares (que podem, também, ser denominadas de células granulares).
A comunicação entre essas células é possível pois não existe nenhuma barreira/membrana entre elas, permitindo que elas atuem em sincício.
Hipótese: as células da mácula densa detectam um aumento na concentração de Na+ no fluido tubular que chegou ao TCD; ou seja, temos o aumento da filtração glomerular (visto que o Na+ é uma molécula que atrai água). 
Por conta disso, as células da mácula densa irão enviar estímulos para as células justaglomerulares, da arteríola aferente que irão promover a constrição da arteríola aferente (que funciona como um mecanismo intrínseco da regulação, ou seja, atua em variações de 90 – 180 mmHg). 
· A secreção de renina, pelas células justaglomerulares é uma atividade extrínseca e não está diretamente relacionado como o AJG.
Somado a esse aparelho existem ainda as células mesangiais extraglomerulares, que se localizam entre as duas arteríolas. E podem sofrer constrição em casos de ativação patológica do SRAA ou do SNS, diminuindo assim a quantidade de glomérulos abertos para a filtração.
+ O aparelho justaglomerular pode ser ativado pelas inervações simpáticas presentes nas arteríolas aferentes e eferentes (o que justifica a relação do aumento da atividade do SRAA em casos de ativação sustentada do SNS, culminando para a elevação da PA)
· Estrutura tubular 
1- TCP 
As células dessa porção apresentam diferentes membranas em cada uma de suas extremidades, sendo que uma fazcontato com o interstício e outra com a luz tubular: 
a) Membrana apical ou luminal
Essa membrana separa a célula da luz tubular e apresenta borda em escova. 
b) Membrana basolateral ou peritubular
Limita a célula com o interstício e os capilares peritubulares e se caracteriza pela presença de inúmeras dobras que aumentam a superfície celular.
Essas células não estão em contato direto lateralmente entre si, havendo espaços intracelulares que são preenchidos por junções, próximas a membrana luminal, denominadas de junções tight. Essas ligações criam uma barreira continua para a passagem de moléculas. 
c) Há também gap junctions que estão relacionadas com a comunicação entre as células de maneira coordenada.
O túbulo apresenta uma porção convoluta e outra porção reta, mas apresenta ainda uma outra classificação a depender das diferenças anatômicas: 
1) S1
Estende-se até cerca da metade da porção convoluta. 
Responsável por reabsorver toda a glicose e aminoácidos filtrados. 
2) S2 
Parte final da porção convoluta e metade da reta. Sendo que a transição de S1 – S2 é bastante gradual, visto que esses segmentos apresentam características celulares bem semelhantes, havendo alterações apenas na menor altura da borda em escova e menor quantidade de dobras no segmento S2.
A secreção do TCP é mais evidente nesse segmento. 
3) S3
Restante da porção reta; com uma transição abruta a partir do segmento S2; visto que as bordas basolaterais são pouco desenvolvidas; determinando que a reabsorção de Na+ e água seja menor nessa região. 
· O TCP apresenta uma alta capacidade de transporte por conta das microvilosidades (que aumentam a área de reabsorção), bordas em escova, tight junction relativamente permeáveis; e apresentam baixo gradiente de concentração (fluido isotônico com o meio intersticial).
2- Alça de Henle
É dividido em três portes: fino descendente, fino ascendente e grosso descendente; sendo composto com células menos complexas do que as do segmento S3, sendo delgadas e com raras microvilosidades nas duas membranas. 
 
A configuração em forma de alça somadas aos mecanismos de transporte dessa porção e aos vasos retos que o envolvem, permitem uma progressiva concentração do fluido tubular. 
· Ramo descendente fino: altamente permeável à água, o que tornando o fluido tubular hipertônico em relação ao interstício que o reveste. 
Aumento da concentração intraluminar por conta da saída de água e elevada permeabilidade a sais e ureia (ou sejam entram solutos e sai solvente).
· Ramo ascendente fino e espesso: baixa permeabilidade à água (quase que impermeáveis); elevada reabsorção de sais e ureia, o que gera uma diluição do fluido intratubular; fazendo com que esses segmentos sejam denominados de diluidores. 
 
3- TCD
As células da região inicial apresentam poucas microvilosidades mas muitas mitocôndrias e são relativamente impermeáveis à água; enquanto as células na porção final apresenta menos mitocôndrias, sem dobras basolaterais profundas e a sua permeabilidade à água será dependente do hormônio antidiurético circulante (permitindo uma maior concentração ou diluição da urina). 
É responsável por reabsorver NaCl (através dos transportadores Na+/K+/2Cl-), bicabornato e cálcio, e essa atividade é estimulada pela aldosterona (visto que esse túbulo é repleto de receptores para este hormônio); secreção de amônia e hidrogênio e reabsorção e secreção de potássio.
+ Lembrando que: a aldosterona atua nos trasnporatadores Na+/K+/Cl- aumentando a sua atividade e permitindo que mais solutos sejam reabsorvidos e consequentemente mais água; aumentando assim a pressão arterial (fazem parte do SRAA).
· O TCD é classificado como um segmento de baixa capacidade de transporte e de alto gradiente de concentração, reabsorvendo menores frações do filtrado que o TCP.
4- Ducto Coletor
O ducto coletor é composto por duas células:
a) Células principais ou claras: responsáveis pela reabsorção de sódio e secreção de potássio. 
 
b) Células intercalares ou escuras: são células ricas em anidrase carbônica (enzima que tem papel importante no transporte de CO2 e no controle do pH do sangue) e são subdivididas em: 
+ Alpha- apresentam H+ ATPase, pois apresenta secreção ativa de H+ e reabsorção de potássio. 
+ Beta- secreção de bicabornato (o aumento da sua atividade promove uma perda das bases orgânicas, tornando o pH mais ácido).
· Segmento de baixa capacidade de transporte e de alto gradiente de concentração.
 << Curiosidade: embriologicamente o ducto coletor é formada a partir de um divertículo e não do blastema metanéfrico, como as outras estruturas do néfron; por conta disso, apenas na classificação fisiológica os ductos estão inclusos nos néfrons. >>
O hormônio antidiurético (ADH) liberado pela neurohipófise em casos de queda da PA/ queda da TFG é capaz de agir no ducto coletor (o qual sem a atuação desse hormônio é impermeável à água) promovendo a reabsorção de água. Assim, o fluido tubular (que antes estava hipotônico/hipoosmótico) entre em equilíbrio com o interstício hipertônico, devido a maior saída da água e concentração da fluido intratubular (podendo apresentar, agora, uma osmolaridade de até 1400 mOsm, e se tornar hipertônico). 
Na ausência do ADH não ocorre a reabsorção e o fluido intratubular permanece hipotônico, por conta da reabsorção de solutos desvinculada da água (podendo apresentar uma osmolaridade de até 50 mOsm), formando uma urina diluída.
· Lembrando que o ADH atua promovendo a exposição de canais AQUA 2 na membrana apical das células tubulares. 
· Diferentemente, do que ocorre no TCP essa água não é reabsorvida associada à solutos e sim por conta do gradiente de concentração existente no interstício medular; gradiente esse hipertônico, que é criado pelo mecanismo de contra-corrente.
PROCESSOS REALIZADOS NO RIM:
Diariamente, cerca de 180 litros de sangue chegam até o néfrons; contudo obviamente, apenas uma mínima parte se torna urina. Isso é possível, pois o rim é capaz de realizar três mecanismos: filtração (formação de um líquido proveniente do sangue, na cápsula renal); reabsorção (passagem de soluto/solvente para os capilares peritubulares) e secreção (passagem de soluto/solvente para dentro das regiões tubulares). 
1. Filtração: 
Do total de 100% de sangue que chega ao néfron, apenas 20% é filtrado e 80% segue pela arteríola eferente. E desses 20%, apenas 1% será transformado em urina.
 
A filtração é um processo bastante inespecífico, sem muita seletividade, e por conta disso todos os solutos presentes no plasma seguem para a Cápsula Renal, compondo o ultrafiltrado (com exceção de corpos celulares e moléculas grandes/ carregadas, como as proteínas). 
Durante a formação do filtrado, as moléculas que passaram para o espaço renal podem percorrer os seguintes percursos: não ser nem reabsorvido nem secretado, apresentando toda a sua quantidade ingerida secretada, como por exemplo a inulina; pode ser reabsorvido ao longo dos túbulos, apresentando a sua concentração final na urina de acordo com a quantidade de água que foi reabsorvida ou serem secretadas ao longo do túbulo, apresentando uma concentração na urina mais elevada do que a filtração.
Entretanto, para ocorrer a formação do ultrafiltrado, independente do percurso que a molécula irá seguir, na Cápsula Renal, esse líquido deve ultrapassar três camadas até atingir o Espaço Renal: 
1- Parede do capilar (endotélio)- como o capilar glomerular é do tipo fenestrado descontínuo, haverá fenestras nas paredes desse vaso permitindo a passagem das moléculas, sendo caracterizada como uma camada descontínua.
2- Lâmina/ Membrana Basal- é a única das três camadas caracterizada como continua e por conta disso determinará as propriedades da permeabilidade.
Vale frisar que a continuidade dessa membrana é do ponto de vista molecular (ou seja, permite a permeabilidade de substâncias através).
Ela é composta por três camadas: lâmina densa, lâmina rara interna (está em intimo contato com o sangue, por conta das fenestrações endoteliais), lâminarara externa.
 
3- Podócitos- parede interna da cápsula renal, que também apresenta descontinuidade (fenestras de filtração).
Controle da filtração glomerular:
Para que a filtração ocorra existem forças (Forças de Starling) que colaboram ou impedem esse mecanismo e alterações nestas desencadeiam na regulação da filtração glomerular. 
Estas forças são:
· Pressão Hidrostática do Capilar (pressão exercida pelo sangue nas paredes dos capilares, que induzem a FG)
· Pressão Oncótica Capilar (pressão exercida pelas proteínas ao atrair o soluto, inibindo a FG)
· Pressão Hidrostática na Cápsula de Bowman (pressão exercida pelo líquido intersticial presente na Cápsula contra a parede dos capilares, inibindo a FG). 
· Obs: se eu tenho uma menor concentração plasmática de proteínas, haverá uma diminuição da pressão oncótica nos capilares glomerulares e consequentemente uma maior taxa de filtração glomerular; além disso, os capilares peritubulares (por apresentarem menor [proteínas]) irão apresentar uma Ponc o que irá diminuir a taxa de reabsorção de solutos e, consequen-temente, aumentar a diluição e quantidade de urina excretada. O contrário também é verdadeiro.
Existem ainda outros mecanismos capazes de regular a TFG e o FSR: 
· Auto-regulação/ regulação miogênica
Modificações da pressão de perfusão são acompanhadas por equivalentes alterações na resistência vascular, o que permite que o FSR fique quase inalterado. 
Isso ocorre por conta de uma propriedade intrínseca do músculo liso arterial, no qual a sua contração ou relaxamento da sua parede causam a ativação ou não de canais de Ca+ sensíveis ao estiramento. 
Logo, quando temos um aumento repentino da pressão arterial, esses canais são ativados, respondendo com uma vasoconstrição. 
Entretanto, esse mecanismo só é capaz de atuar entre 90 a 180 mmHg de variação da PA.
· Aparelho justaglomerular
· Sistema nervoso simpático 
O SNS inerva as arteríolas aferentes e eferentes e a sua estimulação causa constrição em ambas, por conta da liberação de norepinefrina pela terminação nervosa simpática; causando uma diminuição do FSR. 
Contudo, como a arteríola eferente apresenta uma maior quantidade de receptores adrenérgicos, a ativação do SNS causa um leve aumento da TFG (visto que o sangue permanece mais tempo dentro dos glomerulos); entretanto, uma ativação intermitente (como em casos de choque ou hemorragia) a arteríola da aferente predomina gerando uma grande queda da TFG.
· Sem contar de que, como vimos, uma ativação do SNS causa uma maior ativação do SRAA, agravando ainda mais o caso.
 
· SRAA
O SRAA pode ser ativado por três vias: (1) fatores humorais que chegam pela corrente sanguínea a essa região- por exemplo quando temos a percepção da alteração da PA pelos barorreceptores ou osmorreceptores; (2) através de estímulos conduzidos pela inervação simpática do aparelho justaglomerular e (3) por meio da estimulação proveniente de modificações da composição do fluido tubular, transmitidos pela macula densa. 
Quando ativado, as células justaglomerulares irão promover a liberação de renina, enzima que segue para o fígado e é capaz de transformar o angiotensinogenio em ANG I, que segue para os pulmões, onde encontra a enzima ECA, capaz de converter a ANG I em ANG II.
A ANG II que será o hormônio responsável por desencadear efeitos sistêmicos que visam promover o aumento da PA e do FSR, como: 
· Vasocontrição sistémica 
· Aumento da ativação do SNS
· Aumento da secreção de aldosterona, que atua sobre os túbulos coletores aumentando a reabsorção de Na+/ água e aumento da excreção de K+.
· Atua sobre a adenohipófise aumentando a sensação de sede e na secreção e ADH, que atua no ducto coletor promovendo a maior reabsorção de água, através dos receptores aqua 2.
Contudo vale frisar que, a permanência da ativação desse sistema se torna patalógica, pois assim como vimos no SNS, causa uma vasoconstrição de ambas as arteríolas, gerando uma diminuição abrupta do FSG e da TFG.
+ Obs: perceba que, o SRAA é ativado em casos de hipotensão, logo ele visa aumentar a pressão e permitir a perfusão de sangue no rim, para que esse não sofra de isquemia. 
Por conta disso, ele aumenta a perfusão renal com, primeiramente, uma maior constrição da arteríola eferente; mas, ao mesmo tempo ele recupera esse liquido perdido através da atividade dos hormônios ADH e aldosterona. Funciona, então, como uma espécie de pegadinha com o próprio rim. 
· Hormônio antidiurético (ADH) 
Esse hormônio é liberado pela neuro-hipófise em resposta ao aumento da pressão osmótica (um aumento da pressão osmótica indica um aumento da quantidade de soluto em relação ao solvente, ou seja, estamos diante de um caso de diminuição da volemia OU de aumento dos solutos, como por exemplo após uma dieta rica em sódio) do fluido extracelular (por conta dos efeitos do SRAA ou da ativação dos barorreceptores) e atuam na reabsorção de água no ducto coletor (podendo diminuir o FSmedular e alterar a hipertonicidade medular e consequentemente a concentração da urina) e também no aumento da resistência vascular.
· Peptídeo atrial natriurético
Quando são estirados (por conta do aumento do volume sanguíneo que chega aos átrios) as células do miócito atrial há a liberação de ANP, que é capaz de causar a vasodilatação das arteríolas aferentes e eferentes, aumentando fortemente o fluxo medular e cortical do rim. Além disso, também é capaz de inibir a secreção de renina. 
 
· Outros agentes vasoativos: epinefrina, dopamina, endotelinas, prostaglandinas (apresentam principalmente ação protetora para os casos de vasocontrição em excesso/patológicos), leucotrienos e óxido nítrico.
 
Como vimos a filtração é altamente inespecífica, mas esse mecanismo é muito importante para permitir uma saída rápida de substâncias indesejadas do organismo; entretanto ele permite uma passagem livre e por conta disso, necessitamos de outros dois mecanismos, como vimos (excreção e reabsorção) para equilibrar esse ultrafiltrado formado.
Então, teremos substâncias que serão livremente filtradas sem sofrer nenhum processo de reabsorção/excreção ou serão parcialmente reabsorvidas ou completamente reabsorvidas (ex: glicose).
· Os níveis de depuração dessas substâncias que passarão ao longo dos túbulos renais podem ser calculados através do clearance renal (medido pela quantidade absoluta da substância excretada na urina por minuto, relacionada com a sua concentração no plasma). A partir desse cálculo podemos analisar o funcionamento desses mecanismos.
1. Clearance de substâncias que não são reabsorvidas nem secretadas pelos túbulos:
Nesses casos, a carga filtrada da substância será igual à sua carga excretada; nesse caso todo plasma filtrado deve ficar livre da substância; logo o aumento da sua concentração plasmática, também, acarreta no seu aumento na urina.
Como exemplo temos a inulina e a ureia. 
· A inulina é um polímero da frutose e a sua depuração é utilizada nos laboratórios como marcador glomerular para medir a intensidade da filtração glomerular.
2. Clearance de substâncias reabsorvidas pelos túbulos: 
Quando a substância é completamente reabsorvida pelos túbulos renais sua carga excretada é zero; como por exemplo a glicose e aminoácidos.
Mas, com substâncias parcialmente reabsorvidas o clearance deve ser menor do que a sua carga filtrada; como por exemplo em subtâncias que estão parcialmente associadas às proteínas.
· OBS: como a reabsorção dessas substâncias é realizada por proteínas transportadoras, o aumento destas na corrente sanguínea de maneira sustentada pode gerar a perda de sensibilidade dos receptores; havendo o aumento do clearance dessas substancias, como ocorre com a glicose em casos de diabetes mellitus tipo II que apresentam glicosúria.
3. Clearance de substâncias secretadas pelos túbulos
Quando as substancias são secretadas elas saem dos capilares peritubulares em direção a luz tubular, logo o clearance dessas substancias devem ser maiores que as suas concentrações plasmáticas. 
Reabsorção:
Para ocorrer a reabsorção,as moléculas terão que passar por diversas camadas, novamente: 
1. Epitélio tubular (membrana da célula da parede tubular, ou seja, a membrana apical/luminal)
2. Segunda membrana do epitélio tubular (ou seja, a membrana basolteral/ peritubular). 
 >> atingir o interstício <<
3. Endotélio do capilar peritubular. 
A passagem desse soluto pode ocorrer de duas formas: 
a. Transcelular: quando o soluto atravessa as duas membranas celulares. Essa via é mais rápida e menos permeáveis 
b. Paracelular: quando os solutos irão passar através das junções comunicantes do tipo tight junctions existentes entre as células. 
O transporte através das membranas, pode ser do tipo passivo (quando não temos gasto de energia) ou ativo (quando temos gasto de energia, podendo ser primário ou secundário).
Como ocorre a reabsorção desses solutos?
 
· REABSORÇÃO NO TÚBULO PROXIMAL: 
 A maior taxa de reabsorção renal acontece no TCP por conta das morfologias das células desse túbulo, as quais são ricas em mitocôndrias no seu interior, logo são células capazes de gerar muita energia, energia essa proveniente das bombas Na+/K+ localizadas na membrana basolateral e que será utilizada no transporte ativo de substâncias. Além disso elas são ricas em transportadores de membrana e microvilosidades, que são responsáveis por formar as células em escova. 
· Lembrando: devido as concentrações fisiológicas (principalmente pela carga negativa -influenciada também pelo glicocálix- presente no interior da célula que atrai íons negativos e pelas concentrações dos solutos no meio intra e extra celular), o Na+ tende a entrar no meio intracelular, contudo o Na+ atrai água, logo o seu acúmulo no interior da célula seria uma ameaça para a sua integridade. Por conta disso, as bombas de Na+/K+ promovem a remoção desses solutos. Quando o Na+ é removido, há a criação de um gradiente positivo para o seu retorno, sendo que ele será transportado para o interior da célula por difusão, através da membrana luminal. 
Quando ele é transportado pode levar ou não consigo outras moléculas que se aproveitam da energia liberada por esse transporte (ocorrendo assim o transporte secundário).
· Fases da reabsorção proximal: 
1. Primeira fase 
Na porção do segmento S1 do TCP o ultrafiltrado, por ser muito semelhante ao sangue, apresenta sais de sódio e diversas moléculas orgânicas importantes, como: glicose e aminoácidos.
Todos esses solutos devem ser reabsorvidos para o interior das células e isso pode ocorrer através dos seguintes mecanismos: 
a) Co-trasnporte eletrogênico de sódio com solutos orgânicos
b) Contratransporte neutro de Na+/ H+
c) Co-transporte neutro de sódio com ânions orgânicos
Além disso, a reabsorção do Na+ ocorre principalmente associado ao bicabornato, em forma de NaHCO3-. 
A permeabilidade dessa porção do epitélio tubular é extremamente elevada e por conta disso a osmolaridade entre a luz tubular e o sangue peritubular é somente de 2 mOsm, visto que há livre passagem de água.
Essa permeabilidade é alta devida a presença elevada de canais de água aquaporina tipo 1.
Uma vez no interstício, o soluto e água, seguem para os capilares peritubulares através das forças de Starling.
· Os capilares peritubulares apresentam uma elevada Ponc o que auxilia a reabsorção, por conta da filtração glomerular de fluido sem proteínas. Sendo que essa pressão é diretamente proporcional à TFG (pensando em um individuo fisiologicamente normal), visto que quanto mais sangue filtrado, mais proteínas seguem para os capilares peritubulares e mais solutos serão reabsorvidos. 
2. Segunda fase
Nesse segmento temos uma elevada concentração de cloreto e a de bicarbonato é baixa, por conta da preferencial retirada de Na associada à HCO3, na porção inicial. 
Essa reabsorção pode ocorrer tanto por via paracelular (uma menor porção que pode ser reabsorvida por difusão, devido um gradiente positivo ou pelo efeito de arraste da água) como transcelular (corresponde ao transporte de sódio não acoplado e do transporte neutro do NaCl). 
· Nesses segmentos (S2 e S3) também ocorre a secreção de hidrogênio, NH3, creatinina e íons orgânicos. Nesse processo de secreção os íons são difundidos dos capilares peritubulares para o interstício peritubular, depois são ativamente transportados para o interior da célula e depois são passivamente difusos para o interior do túbulo. Além disso, ocorre também a excreção de fármacos e drogas, que sofrem depuração rápida pelos rins.
· OBS: a reabsorção do sódio, como vimos, pode acontecer por ambas as vias, mas ocorre principalmente pela trasncelular.
· REABSORÇÃO NA ALÇA DE HENLE:
- Segmento fino descendente:
Esse epitélio apresenta poucas mitocôndrias e por conta disso os seus transportes são quase que exclusivamente passivos e paracelular.
Esse filtrado, ao longo desse segmento, recebe a secreção de solutos (Na, Cl e ureia) e por ser extramente permeável à água, essa tende a sair para o meio intersticial que está hipertônico (lembrando que esse gradiente de hipertonicidade é criado pelos segmentos ascendentes da alça de henle e ducto coletor).
Por conta desses mecanismos o fluido intratubular torna-se hipertônico, podendo atingir uma osmolaridade de 1.400 mOsm.
OBS: nesse segmento a água não é reabsorvida acoplada a solutos e sim em resposta à hipertonicidade intersticial.
- Segmento fino ascendente:
Esse epitélio é composto por células achatadas e pobres em mitocôndrias e por conta disso apresentam pouco transporte ativo. 
Esse segmento é impermeável a água e extremamente permeável à Na, Cl e ureia; por conta disso teremos uma reabsorção desses solutos de forma passiva e paracelular (AQUI QUE OCORRE A FORMAÇÃO DA HIPERTONICIDADE INTERSTICIAL DA MEDULA RENAL).
A perde de solutos torna esse fluido menos hipertônico e com uma menor osmolaridade, podendo chegar a 200 mOsm.
- Segmento espesso ascendente:
Esse epitélio já apresenta células ricas em mitocôndrias o que permite a reabsorção ativa de Na+ (cerca de 2/3 da quantidade de Na+ filtrada); mas, ele ainda é impermeável à água, aumentando, assim, ainda mais a hipotonicidade desse fluido (sua diluição). 
· Por apresentar uma grande capacidade de reabsorção de Na+ (devido a elevada concentração dos transportadores Na+/K+/2Cl-) é principalmente na alça de Henle ascendente que atuam os medicamentos diuréticos, denominados de diuréticos de alça. Essa distribuição de transportadores explica também porque esses medicamentos são menos efetivos no TCP.
O principal mecanismo de transporte desse segmento é o co-transportador Na+,K+,2Cl-. 
Como sabemos a concentração de sódio intracelular é mantida baixa pela bomba de Na+/K+ localizada na membrana basolateral. Logo quando o Na+ entra por difusão na célula, ele leva consigo o cloreto e o potássio, que estão contra o seu gradiente. Uma vez dentro da célula essas duas moléculas saem passivamente para o fluido peritbular.
· É sobre esse mecanismo de transporte que atuam os diuréticos mais potentes (como por exemplo o Furosemida), denominados de diuréticos de alça. Estes inibem o co-transportador por se ligarem ao sítio Cl-,o que faz com que NaCl permanece no túbulo e atraia água, aumentando a diurese.
· Enquanto que o ADH, também pode atuar sobre esse segmento, aumentando a atividade da reabsorção de NaCl.
· Apesar de mover cátions em quantidades iguais para fora e para dentro da célula o transportador Na+/K+/Cl- promover um discreto retrovazamento de íons +, gerando um potencial positivo no lúmen tubular que faz com que os íons de cálcio e magnésio se difundam para o espaço intersticial.
O fluido intratubular então, por conta dos mecanismos, permanece hipotônico.
A produção de uma urina concentrada ou diluída está relacionada com todos os mecanismos que ocorrem ao longo dos túbulos, contudo a alça de henle apresenta um papel destaque nessa função por conta do mecanismo de contra corrente e também porque até então (no TCP) não há nenhuma alteração da osmolaridade, visto que o ultrafiltrado é isosmótico.
PRODUÇÃO DA URINADILUÍDA: Na alça de henle descendente temos a formação de um líquido hiperosmótico (devido a alta permeabilidade à água, que ocorre por osmose devido a zona medular renal ser hiperosmótica, e o pouco ou nenhum transporte de solutos).
No ramo ascendente esse líquido irá perder muita quantidade de soluto e reter água, se tornando hiposmótico.
Uma vez nos TCD e nos ductos coletores, caso não haja a secreção de ADH, os rins estão autorizados a excretar uma urina ainda mais diluída, pois nessas regiões ocorrem a reabsorção de eletrólitos 
· A urina diluída pode ocorrer quando os níveis de ADH estão baixos ou são incapazes de agir em seus receptores nos rins (ex: diabetes insípitus)
PRODUÇÃO DA URINA CONCENTRADA: Supondo que o filtrado percorreu todo o seu percurso e atingiu os TCD e os ductos coletores, mas nesse caso teremos uma elevada [ADH plasmático], quando o ADH está presente a água é capaz de ser reabsorvida por difusão, devido à hiperosmolaridade da medula renal. 
A região medular renal é caracterizada com hipermolar por conta do mecanismo de contracorrente da alça de Henle.
· A ureia é um dos solutos responsáveis pela criação dessa osmolaridade da seguinte forma: quando a concentração de ADH está elevada esse íon também é reabsorvido e segue para o interstício, onde somatiza a hiperosmolaridade medular e aumentando ainda mais a reabsorção de água e concentrando a urina
+ Resumindo algumas definições:
- Urina diluída: denominada urina hiposmótica, sua osmolaridade é menor do que a osmolaridade sanguínea. 
- Urina concetrada: denominada de urina hiperosmótica, a sua osmolaridade é maior do que a sanguínea. 
· REABSORÇÃO NO TÚBULO DISTAL: 
Na primeira parte desse túbulo (porção convoluta) o Na+ entra na célula passivamente através de um co-transportador de NaCl, e segue para o capilar peritubular por bombas de Na+/H+, que são responsáveis pela secreção de H+ através da membrana luminal.
Além disso esse segmento é impermeável à água, o que faz com que ele torne a urina ainda mais diluída.
· Nesse segmento atuam os diuréticos tiezidicos. Com o seguinte mecanismo de ação: inibir a ação do íon transportador NaCl no TCD com o aumento de eliminação de Na+, Cl- K+ e água.
+ OBS : devido a impermeabilidade à água dos segmentos ascendentes da alça de henle e do ducto coletor eles são conhecidos como segmentos diluidores.
Na porção final desse túbulo teremos a presença de dois tipos de células, as intercaladas e as principais. 
As células principais são responsáveis por reabsorver Na+/ água e secretam K+ por canais específicos (sendo que as suas atividades são controladas pelo hormônio aldosterona), enquanto as células intercaladas são reabsorvem íons de potássio e secretam íons de hidrogênio.
 
· REABSORÇÃO NO DUCTO COLETOR:
Nesse segmento a reabsorção de sódio não será de acordo com as concentrações do fluido intratubular, mas sim com as necessidades do organismo. O epitélio desse túbulo é composto por duas células importantes:
a) Células principais:
São responsáveis por secretar K+ e reabsorver Na+, através de um canal especifico denominado de ENaC. 
Por conta do DP negativo da célula, quando temos um maior influxo de Na+ (o que torna a célula mais positiva) teremos um maior efluxo de K+ (que tende a fugir do meio positivo).
A reabsorção de água pelas células principais depende da concentração plasmática do ADH, que regula a permeabilidade à água.; a ação desse hormônio é mediada por AMP-cíclico que induz a incorporação na membrana apical da células de canais de aquaporina tipo 2. 
b) Células intercalares
· Do tipo alpha:
Sua função principal é secretar H+ e reabsorver K+ (em situações de depleção de K+ por processo transcelular), através das bombas H+/K+ e H+.
· Do tipo beta:
Sua principal função é a secreção de HCO3-.
O movimento da ureia no ducto coletor é passivo, mas nesse ducto a permeabilidade é baixa, justamente para se evitar a perda de ureia.
Essas células sofrem a influencia da aldosterona (que estimula a reabsorção de sódio e a secreção de potássio e hidrogênio) e do ANP (que inibe a reabsorção de sódio no ducto coletor).
· OBS GERAL: as células do ao longo dos segmentos coletores apresentam DP negativo o que faz com que moléculas que apresentam carga negativa, uma vez dentro da célula, consigam seguir para o interstício peritubular por difusão. 
· O ADH, então, atua nos túbulos ditais e ductos coletores e torna essas regiões (que em condições normais são impermeáveis à água) permeáveis, aumentando a sua reabsorção. A taxa desse hormônio é elevada em casos de hipovolemia, alta osmolaridade sanguínea ou hipotensão.
· A aldosterona aumenta a reabsorção de sódio e estimula secreção de potássio, sendo que o seu primeiro local de atuação é TCP, onde estimula a ação da bomba sódio/potássio. 
 
Por conta disso, podemos concluir que: 
Urina = Filtração + Excreção – Reabsorção
 HISTOLOGIA RENAL:
· Corpúsculo renal
· Polo urinário do corpúsculo (local de saído do filtrado para o TCP- em rosa) 
· Polo vascular é o pedúnculo por onde passam as arteríolas aferentes e eferentes.