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RINS: desempenham muitas funções homeostáticas importantes: Excreção de produtos indesejáveis do metabolismo e de substâncias químicas estranhas; Regulação do balanço da água e dos eletrólitos; Regulação da osmolaridade dos líquidos corporais e da [eletrólitos]; Regulação da PA; Regulação do balanço acido-básico; Secreção, metabolismo e excreção de hormônios; Gliconeogênese; ESTRUTURA RENAL: se o rim for cortado de cima para baixo, as duas principais regiões que podem ser visualizadas são as regiões do córtex externo e da medula interna. A medula é dividida em 8 a 10 massas de tecidos em forma de cone – pirâmides renais. A base de cada pirâmide se origina no limite entre as regiões cortical e medular e termina na papila, que se projeta para o espaço da pelve renal, uma estrutura em formato de funil que continua com a extremidade superior do ureter. A borda externa da pelve é dividida em estruturas de fundo-cego chamadas de cálices maiores que se dividem em cálices menores que coletam urina dos túbulos de cada papila. ESTRUTURA DO NÉFRON: Cada néfron é formado por: Componente vascular: grupo de capilares glomerulares chamado glomérulo, pelo qual grandes quantidades de líquido são filtradas do sangue; Componente tubular: cápsula de Bowman; túbulo convoluto proximal; alça de Henle; túbulo convoluto distal e ducto coletor. Obs.: o conjunto formado pelos capilares glomerulares e pela cápsula de Bowman é denominado de corpúsculo renal. Conforme a posição que ocupam no rim, os néfrons se classificam em: a) Corticais: porção externa do córtex; b) Medicorticais: no córtex interno; c) Justamedulares: na zona de transição entre o córtex e a medula (no homem – representa 12,5% dos néfrons) – esses néfrons estão relacionados com a capacidade de concentrar a urina. O líquido filtrado dos capilares glomerulares flui para o interior da cápsula de Bowman e daí para o interior do túbulo proximal que se situa na zona cortical. A partir do túbulo proximal, o líquido flui para o interior da alça de Henle, que mergulha no interior da medula renal. Cada alça consiste em ramos descendente e ascendente. As paredes do ramo descendente e da parte inferior do ramo ascendente são muito delgadas e, portanto, são denominadas de segmento delgado da alça de Henle. Após a porção ascendente da alça ter retornado parcialmente de volta ao córtex, as paredes ficam mais espessas e são denominadas de segmento espesso do ramo ascendente. No final do ramo ascendente espesso existe um pequeno segmento que tem em sua parede placa de células epiteliais especializadas – mácula densa. Depois, o líquido entra no túbulo distal, que se situa no córtex renal. O túbulo distal é então seguido pelo túbulo conector e o túbulo conector cortical, que levam ao ducto coletor. Córtex renal Medula renal, pirâmides. Cálice renal maior Seio renal Pelve renal Cálice renal maior Cálices renais menores Ureter Medula renal Córtex renal Papilas renais (Base da pirâmide) Colunas renais Quanto maior o número de néfrons justamedulares e quanto maior o comprimento da alça de Henle – maior a capacidade do animal de concentrar a urina. O néfron é a unidade funcional do rim: cada rim contém cerca de 800 mil a um milhão de néfrons, cada um capaz de formar urina. O rim não pode regenerar novos néfrons A CIRCULAÇÃO RENAL: Os rins representam 0,5% do peso corporal total e recebem cerca de 20% do débito cardíaco (1200 ml/min de fluxo sanguíneo ou 600 ml/min de fluxo plasmático); A artéria renal dá origem a um ramo ventral e um ramo dorsal, esses ramos dão origem a artérias lobares, que passam entre as pirâmides renais; na base das pirâmides renais, elas dão origem às artérias arqueadas, que por sua vez dão origem às artérias interlobulares, que dão origem as arteríolas aferentes que entram na capsula de Bowman, onde se ramificam e dão origem aos capilares glomerulares. Esses capilares convergem pra uma arteríola eferente. Essa arteríola dá origem a uma segunda rede de capilares que são chamados de peritubulares. Os capilares peritubulares dos néfrons justamedulares são chamados de vasos retos. E estes fazem a nutrição da medula. Os capilares peritubulares e os glomerulares fazem a nutrição do córtex. AS FUNÇÕES RENAIS BÁSICAS: Filtração glomerular: através desse mecanismo, uma grande fração do plasma (20%) é filtrada para o interior da cápsula de Bowman. O filtrado glomerular formado apresenta a mesma composição química do plasma, mas é essencialmente livre de proteínas plasmáticas. Reabsorção tubular: é a transferência de uma substância que foi filtrada, do lúmen tubular para o capilar peritubular. Secreção tubular: é a transferência de uma substância, do capilar peritubular ou do interior da célula epitelial para o lúmen tubular. O CORPÚSCULO RENAL E A FILTRAÇÃO GLOMERULAR: Corpúsculo renal: existe em todos os vertebrados (exceto em alguns peixes). É constituído pelo glomérulo capilar, envolto pela cápsula de Bowman. A cápsula de Bowman tem forma de cálice, possuindo parede dupla. Entre estas fica o espaço de Bowman, ocupado pelo filtrado glomerular. O folheto externo (parietal) é constituído por epitélio simples pavimentoso, e o folheto interno é constituído pelos podócitos – essas células modificadas apresentam prolongamentos (pedicélios) que se interpenetram e formam canais alongados (fendas de filtração). Os pedicélios vizinhos são conectados, em sua base, por uma fina membrana, e apoiam-se sobre a membrana basal dos capilares, permitindo que o folheto interno fique em íntima conexão com as alças capilares glomerulares. O glomérulo é um enovelado capilar, formado a partir da arteríola aferente, que se divide em 5-8 ramos, que, por sua vez, se subdividem em 20-40 alças capilares. Estas são sustentadas por células mesangiais que, além de conterem elementos contráteis e fagocitarem agregados moleculares presos à parede capilar, possuem receptores para vários hormônios que têm papel importante na regulação da hemodinâmica intraglomerular. Posteriormente, as alças capilares se reúnem para formar a arteríola eferente. Estrutura de parede e características de permeabilidade dos capilares glomerulares: Os capilares glomerulares são muito mais permeáveis do que os capilares sistêmicos; São formados por uma única camada de células endoteliais apoiadas em uma lâmina basal; Fenestras: tem um diâmetro muito reduzido, mas estão presentes em número muito elevado, de modo que aumentam a permeabilidade à agua e pequenas moléculas, mas não são permeáveis às proteínas; Características da membrana de filtração do glomérulo: lâmina basal e as fenestras. No caso de capilares sistêmicos, cada capilar tem sua membrana basal. Já no caso dos capilares glomerulares, a lâmina basal é partilhada por mais de um capilar. As células mesangiais e o mesângio: Frequentemente a lâmina basal é comum a mais de um capilar glomerular. Quando isto acontece, o espaço entre esses capilares é preenchido por células mesangiais. O mesângio, portanto, é um arranjo intercapilar de células mononucleadas estreladas, embebidas em matriz extracelular amorfa. Este arranjo estrutural traz duas consequências: a. Estabelecem-se pontos de contato direto entre as células mesangiais e o endotélio; nestes pontos ou áreas justamesangiais, o plasma é filtrado através do mesângio, de forma que este funcionaria como um filtro; b. As células mesangiais possuem prolongamentos citoplasmáticos contendo filamentos organizados de actina, em toda a sua extensão. Estes prolongamentos estabelecem contato, direta ou indiretamente, através da matriz extracelular, com a lâmina basal. As célulasmesangiais possam contrair ou relaxar alterando, desta forma, o espaço entre o endotélio e a LB e as características de permeabilidade dos capilares glomerulares; Obs.: se as células mesangiais estiverem relaxadas > aumentam a distância da lâmina basal e do epitélio fenestrado, aumentando a permeabilidade e consequentemente o volume formado de filtrado. O contrário ocorre se essas células estiverem contraídas, aproximam a lâmina basal e diminuem a permeabilidade. APARELHO JUSTAGLOMERULAR: a alça tubular de cada néfron se dispõe de tal forma que a porção inicial do túbulo distal convoluto fica em íntimo contato com seu correspondente glomérulo e suas respectivas arteríolas aferente e eferente; essa unidade vasotubular é chamada de aparelho justaglomerular. Nessa região, a camada média da arteríola se modifica e contém células justaglomerulares (ao invés de músculo liso). Essas células apresentam citoplasma rico em grânulos contendo renina – que pode ser secretada para a arteríola aferente e para a linfa renal. A regulação de sua secreção se dá através da estimulação de: o Receptores sensíveis ao estiramento localizados na parede da arteríola aferente; o Terminações nervosas simpáticas existentes nas células justaglomerulares; o Modificações da composição do fluido que atinge essa região do túbulo distal; A parede do túbulo distal dessa região possui células colunares altas denominadas de células da mácula densa – as células da mácula densa estão em íntimo contato com células da parede da arteríola aferente (e, provavelmente também com as da eferente), de modo que, as células da mácula densa detectam a variação de volume e composição do fluido tubular distal e enviam essas informações às células das arteríolas. HEMODINÂMICA RENAL: as intensidades com que as diferentes substâncias são excretadas na urina representam a soma de 3 processos renais: (1) filtração glomerular; (2) reabsorção de substâncias dos túbulos renais para o sangue; (3) secreção de substâncias do sangue para os túbulos renais. A formação da urina começa quando grande quantidade de líquido praticamente sem proteínas é filtrada dos capilares glomerulares para o interior da cápsula de Bowman. A maior parte das substâncias no plasma (exceto as proteínas) é livremente filtrada. Conforme o líquido filtrado flui pelos túbulos, é modificado pela reabsorção de água e solutos, de volta para os capilares peritubulares ou por secreção de outras substâncias dos capilares peritubulares para os túbulos. Para atingir o espaço vascular capsular, o filtrado deve atravessar três camadas: endotélio capilar; lâmina basal e o folheto interno da capsula de Bowman (constituído pelos podócitos). Estas três camadas constituem a membrana filtrante ou glomerular. O organismo pode modificar o grau de constrição das arteríolas aferentes e eferentes utilizando 3 mecanismos: (1) Fatores humorais que chegam pela corrente sanguínea a essa região; (2) Estímulos conduzidos pela inervação do aparelho justaglomerular; (3) Estimulação proveniente de modificações da composição do fluido tubular transmitidas pela mácula densa. A filtração glomerular, primeira etapa para a formação da urina, é um processo eminentemente circulatório, dependente da pressão arterial, do tônus das arteríolas renais, da permeabilidade dos capilares glomerulares e do retorno venoso renal; DINÂMICA DA FILTRAÇÃO GLOMERULAR: O plasma é filtrado do capilar glomerular, seguindo a mesma força propulsora que determina o movimento de fluidos através dos capilares sistêmicos, ou seja, o balanço entre as pressões hidrostática e oncótica transcapilares (as chamadas “forças de Starling”). Pressão de Filtração nos capilares glomerulares: PF = (PHG +πCB) – (PHCB + πG) PF = PHG – (PHCB +πG) PHG: pressão hidrostática glomerular; PHCB: pressão hidrostática na cápsula (espaço) de Bowman; πCB: pressão oncótica na cápsula (espaço) de Bowman; πG: pressão oncótica no capilar glomerular. PHG: pressão hidrostática glomerular Os capilares glomerulares constituem um leito capilar de elevada pressão hidrostática, com valores estimados de cerca de 60 mm Hg. Arteríolas possuem uma parede muscular forte. E a arteríola eferente tem um diâmetro menor ainda do que a aferente, oferendo assim uma resistência maior ainda ao fluxo. Devido a essa resistência, os capilares glomerulares constituem um leito de elevada pressão hidrostática. PHCB: pressão hidrostática na cápsula de Bowman = 18 mmHg; πG: pressão oncótica (coloidosmótica) nos capilares glomerulares: Entrada: 28 mmHg Final: 36 mmHg Média: 32 mmHg PF = PHG – (PHCB + πG) PF = 60 – (18+32) PF= 10 mmHg PERMEABILIDADE DOS CAPILARES GLOMERULARES – O COEFICIENTE DE FILTRAÇÃO (Kf): O coeficiente de filtração (Kf) está relacionado com a permeabilidade efetiva da parede capilar (k) e com a superfície total disponível para a filtração (S) através da expressão: Kf = 12 ml. Min-1. mmHg de pressão de filtração -1 A permeabilidade é maior porque o endotélio é fenestrado; Esse Kf é um valor médio – ele não pode ser medido diretamente, mas é estimado experimentalmente pela divisão da intensidade da filtração glomerular pela pressão efetiva de filtração. TAXA DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR: é o volume de filtrado formado pelos dois rins (em ml) por minuto, e depende, portanto, do Kf e da PF de acordo com a equação: Fração de filtração: a relação entre o ritmo de filtração glomerular e o fluxo plasmático renal é denominada de fração de filtração: FF = TFG/FPR x 100 FF=120/600 x 100 = 20% Normalmente, a FF corresponde a 20% (TFG = 120 ml/min e FPR = 600 ml/min). Ou seja, somente 20% do plasma que chega aos rins são filtrados nos glomérulos. Alterações nas resistências das arteríolas que afetem a relação entre a TFG e o FPR modificam a FF. Kf = k x S TFG = Kf x PF FATORES QUE INTERFEREM COM A TAXA DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR: TFG = Kf x PF Por produzirem alterações no Kf: o A angiotensina II causa contração das células mesangiais, aproximando a lâmina basal do epitélio fenestrado e diminuindo a permeabilidade dos capilares glomerulares; isto é, a angiotensina II diminui a TFG por diminuir o Kf; o O PAN (peptídeo atrial natriurético) causa relaxamento das células mesangiais, aumentando o Kf e a TFG. A pressão hidrostática aumentada na cápsula de Bowman diminui a TFG: - O inverso também é verdadeiro: diminuição da PH na cápsula de Bowman > aumento da TFG; - No entanto, alterações na pressão na cápsula de Bowman normalmente não servem como meio primário de regulação da filtração glomerular; - A elevação da PH na cápsula de Bowman pode ser observada em determinadas condições patológicas – ex.: presença de ‘cálculos’ no trato urinário. A pressão coloidosmótica capilar aumentada reduz a TFG: - Á medida que o sangue passa da arteríola aferente ao longo dos capilares para as arteríolas eferentes, a [proteínas plasmáticas] aumenta por cerca de 20% - isso ocorre porque ~1/5 do líquido nos capilares passa por filtração para o interior da cápsula de Bowman, concentrando as proteínas plasmáticas glomerulares que não são filtradas; - Dois fatores que influenciam a pressão coloidosmótica nos capilares glomerulares: o Pressão coloidosmótica no plasma arterial; o Fração de plasma filtrada pelos capilares glomerulares (fração de filtração); A pressão hidrostática glomerular aumentada eleva a TFG: - Serve como o modo primário para a regulação fisiológica da TFG; - Aumentos da PH glomerular elevam a TGF, enquanto que diminuições da PH glomerular reduzem a TFG; - A PH glomerular é determinada por 3 variáveis, cada uma das quais sob controle fisiológico: o Pressão arterial; o Resistência arteriolar aferente;o Resistência arteriolar eferente; Obs.: A pressão hidrostática glomerular pode variar dinamicamente. Já a pressão hidrostática da cápsula de Bowman e a pressão coloidosmótica não devem variar. MECANISMOS DE CONTROLE DO FLUXO SANGUÍNEO RENAL, DA PHG E DA TFG: - Da mesma forma que nos capilares sistêmicos, existem mecanismos intrínsecos e extrínsecos que estão envolvidos no controle do diâmetro das arteríolas aferentes e eferentes; - No caso dos capilares sistêmicos: Quanto maior a taxa metabólica > são produzidos fatores químicos locais > que causam vasodilatação; Aumentos de pressão arterial > as arteríolas contraem; - As arteríolas renais não conseguem variar a sua resistência na dependência de alterações químicas locais. Ao contrário de todos os outros órgãos, os rins não conseguem variar seu diâmetro a fim de aumentar seu aporte de oxigênio. Os rins já recebem um fluxo sanguíneo consideravelmente alto, 20% do fluxo sanguíneo. Assim, os mecanismos de controle são: Mecanismo intrínseco de controle de fluxo – autorregulação de fluxo sanguíneo renal: o Impede variações no fluxo plasmático renal e na TFG, em função de alterações na pressão arterial; Mecanismos extrínsecos de controle: nervosos e hormonais o Os mecanismos extrínsecos são acionados em resposta à atuação de barorreceptores, receptores volêmicos ou a variações na ingestão de agua e de sais e produzem respostas antagônicas àquelas desencadeadas pelo mecanismo intrínseco. 1) AUTORREGULAÇÃO DA FILTRAÇÃO GLOMERULAR: é um fenômeno renal intrínseco, que se manifesta quando a pressão de perfusão renal arterial é alterada. O fenômeno da autorregulação ainda não está completamente explicado. Muitos investigadores acreditam que envolva dois processos: o mecanismo miogênico e o balanço tubuloglomerular. TEORIA MIOGÊNICA: envolve uma propriedade intrínseca do músculo liso arterial, por meio da qual o músculo contrai ou relaxa em reposta a um respectivo aumento ou queda da tensão da parede vascular. Existe uma resposta imediata e transitória (poucos segundos), durante a qual uma elevação na pressão de perfusão renal é seguida por um aumento do raio vascular, determinando que o fluxo sanguíneo se eleve. Porém, quase que imediatamente após, o resultante estiramento da parede do vaso provoca contração vascular, de modo que dentro de 30s após o aumento da pressão, o fluxo volta praticamente ao valor controle. BALANÇO TUBULOGLOMERULAR: esse mecanismo envolve um sistema de feedback: o fluxo de fluido intratubular e alguns de seus componentes são detectados pela mácula densa do aparelho justaglomerular, que passa a regular o ritmo de filtração do glomérulo. 2) MECANISMOS EXTRÍNSECOS DE CONTROLE: Normalmente, o fluxo sanguíneo renal e o ritmo de filtração glomerular são mantidos constantes pela autorregulação. Porém, durante perturbações fisiológicas ou patológicas – estresse emocional, IC, hemorragia – a autorregulação desaparece e ocorrem profundas modificações na circulação renal. Em conjunto, o SN simpático, vários hormônios (incluindo os autacoides – agentes auto-produzidos) e fatores endoteliais alteram as resistências das arteríolas aferente e eferente, modificando o fluxo sanguíneo renal e o ritmo de filtração glomerular. Sistema Nervoso Simpático: Estimulação simpática (NORA) – receptores alfa-1-adenérgicos o Barorreceprores centrais (aórticos e carotídeos) – diminuição da PA o Receptores volêmicos- diminuição do volume sanguíneo O SN simpático inerva as arteríolas aferente e eferente e sua estimulação causa constrição de ambas as arteríolas; Em geral, a estimulação simpática moderada causa: o Diminuição do fluxo sanguíneo renal (e consequentemente do fluxo plasmático renal); o Uma queda relativamente menor do ritmo de filtração glomerular; o Aumento na fração de filtração (lembrando que Fração de filtração = ritmo de filtração glomerular / fluxo plasmático renal); Controle hormonal: O sistema renina-angiotensina II-aldosterona: a renina, hormônio secretado pelo aparelho justaglomerular, está envolvida na formação da angiotensina II. A angiotensina II aumenta a resistência de ambas as arteríolas; assim, ela diminui o fluxo sanguíneo renal, e, em altas [ ], também o ritmo de filtração glomerular. As principais incógnitas referentes ao balanço tubuloglomerular são: a variável que é detectada pelo aparelho justaglomerular e a substância efetora que altera o tônus musculatura das arteríolas. É possível que as células especializadas da mácula densa monitorem a concentração de Na+ ou Cl-, ou a quantidade de NaCl que é reabsorvida por esse segmento tubular. Assim, quando a FG diminui, o fluxo na alça de Henle torna-se mais lento, e, consequentemente ocorre maior reabsorção de Na+ e Cl- no ramo ascendente, reduzindo então a [NaCl] nas células da mácula densa. Essa redução na [NaCl] nas células da mácula densa desencadeia sinais que têm 2 efeitos: (1) Reduz a resistência ao fluxo sanguíneo nas arteríolas aferentes, o que eleva a PH glomerular e ajuda a retornar a FG ao normal; (2) Aumenta a liberação de renina pelas células justaglomerulares – a angiotensina II contrai as arteríolas eferentes, o que aumenta a PH glomerular e auxiliar no retorno da FG ao normal. Quem detecta essas variações? Barorreceptores centrais (no arco da aorta e carótida interna); Receptores volêmicos; Barorreceptores intrarrenais: diferentemente dos outros, esses receptores não se adaptam. Quem são os receptores que detectam a redução da ingestão de sais? O NaCl é livremente filtrado; assim, toda a carga plasmática de sódio é filtrada. Portanto, quando a oferta de sódio for maior, isso será detectado pelas células da mácula densa e pelas células justaglomerulares; E qual a resposta do organismo à sobrecarga de sais? Como esse excesso de sais não pode ser eliminado > ocorre uma sobrecarga de volume para tentar ‘diluir ‘ esse excesso de sais > aumento da ingestão de água e diminuição do volume urinário. Obs.: a angiotensina II preferencialmente provoca constrição das arteríolas eferentes na maioria das condições fisiológicas: como as arteríolas eferentes são muito sensíveis à angiotensina II, o aumento dos níveis de angiotensina II eleva a pressão hidrostática glomerular enquanto reduz o fluxo sanguíneo renal. Deve-se considerar que a formação aumentada de angiotensina II, em geral, ocorre em circunstâncias associadas à diminuição da pressão arterial ou depleção de volume que tendem a diminuir a filtração glomerular. O peptídeo atrial natriurético: é liberado em situações de elevação de volume sanguíneo/expansão de volume. O PAN é produzido por miócitos atriais, e uma vez liberado na corrente sanguínea causa vasodilatação de arteríolas sistêmicas e renais. PAN dilatação de arteríolas aferentes e eferentes. CLEARANCE: é o volume de plasma que é depurado da substância por minuto; É necessário saber qual a carga excretada da substância por minuto; Carga excretada: volume urinário x concentração dessa substância na urina; Para conhecer o clearance renal de determinada substância, basta medir a quantidade absoluta da substância excretada na urina por minuto, e relaciona-la com sua concentração plasmática: Urinary clearance (x) = Cx: depuração plasmática da substância x, em mililitros por minuto; Ux: concentração urinária da substância x, em miligramas por mililitro; V: fluxo urinário, em mililitros por minuto; Px: concentração plasmática da substância x, em miligramas por mililitro; Ex.: Um indivíduo possui um fluxo urinário de 2ml/min e concentração plasmáticas e urinárias de inulina de 10 e 500 mg%, respectivamente. Calculeo clearance da inulina. Cin = 5 x 2 / 0,1 = 100 ml/min. MEDIDA DA TAXA DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR (TFG): a filtração glomerular não pode ser medida no local em que está ocorrendo; assim, é necessário lançar mão de um método indireto, e o que se usa, obedece a um princípio bastante simples; utiliza-se uma substância que é livremente filtrada nos capilares glomerulares, mas que passa inerte pelos túbulos, isto é, não é reabsorvida e nem secretada por ele. Para uma substância com essas características, sua carga filtrada será igual à sua carga excretada: FG . Px = Ux . V Obs.: Renina: age sobre uma alfa-2- globulina plasmática, liberando angiotensina I. Esta, em presença de uma enzima de conversão existente principalmente nos pulmões (ECA), é convertida em angiotensina II. A angiotensina II além de ser um potente vasoconstritor, também estimula a secreção de aldosterona pelo córtex da suprarrenal. Esse é um sistema em cascata, que primeiro tem que afetar as células justaglomerulares. Em 3 situações as células justaglomerulares são sensibilizadas e aumentam a produção de renina: Quedas de PA Quedas de volume Redução da ingestão de sais Nesse caso, todo plasma filtrado fica depurado da substância; sua depuração plasmática corresponde, pois, à filtração glomerular (FG) do indivíduo. Assim, o clearance de uma substância que seja apenas filtrada (não sendo reabsorvida nem secretada) e a filtração glomerular do indivíduo possuem o mesmo valor, dado em ml/min. Obs.: Rotineiramente, a substância utilizada é a creatinina. Características das substâncias utilizadas: Inerte e não toxica; Não pode ligar-se às proteínas plasmáticas (caso contrário não será filtrada), sendo livremente ultrafiltrada nos capilares glomerulares; Não pode ser metabolizada, sintetizada ou armazenada nos rins; Ser precisa e facilmente dosada no plasma e na urina; Mostrar depuração plasmática constante, mesmo quando houver grandes variações de sua concentração plasmática ou fluxo urinário; Não pode ser reabsorvida e nem secretada pelos túbulos renais. A creatinina é um subproduto do catabolismo proteico. Duas desvantagens em relação ao seu uso: - Ela é secretada pelos túbulos: clearance seria maior do que TFG; - No entanto, existem substâncias no plasma que interagem com a creatinina: o clearance seria menor que a TFG. Assim, é como se um efeito anulasse o outro. Inulina: polímero da frutose e tem todas as vantagens de um bom marcador. Realmente passa inerte pelos túbulos renais. CLEARANCE DE DIVERSAS SUBSTÂNCIAS: Substância reabsorvida pelos túbulos renais: quando a substância é totalmente reabsorvida pelos túbulos renais, sua carga excretada é zero e sua concentração urinária é nula. Não ocorrendo excreção urinária da substância, o plasma do indivíduo não fica depurado da substância, ou seja, seu clearance é zero. Ex.: glicose e aminoácidos; Substâncias que são reabsorvidas parcialmente pelos túbulos renais apresentam um clearance menor do que o de substâncias que são apenas filtradas, pois elas voltam, em parte ao sangue após serem filtradas; Uma substância que se liga parcialmente às proteínas plasmáticas apresentará o mesmo resultado; Substância secretada pelos túbulos renais: O volume de plasma depurado de tal substância por minuto (através da filtração glomerular e da secreção tubular) é maior que o volume de plasma depurado de inulina (passa inerte pelos túbulos renais – é apenas filtrada) nesse mesmo tempo. Ou seja, substância que é secretada através dos túbulos apresenta clearance maior que o da inulina; No caso em que a substância, além de ser filtrada, é totalmente secretada pelos túbulos, o seu clearance corresponde ao fluxo plasmático renal (esse é o valor máximo para de clearance, pois o rim não pode depurar mais plasma do que o total que circula por ele). Um exemplo de substância quase que totalmente extraída pelo rim é o PAH (paraamino-hipurato de sódio), sendo seu clearance usado em clínica para indicar uma medida aproximada do fluxo plasmático renal; OS TÚBULOS RENAIS: AS CARACTERÍSTICAS GERAIS DE PAREDE E TRANSPORTE: São constituídos de uma única camada de células epiteliais apoiadas em uma lâmina basal. Mas cada segmento varia em relação à permeabilidade de agua e solutos, devido a diferentes sistemas de transportes presentes na ML e na MBL; Os túbulos renais estabelecem um íntimo contato com os capilares peritubulares. De modo que o fluido que percorre os túbulos vai sendo modificado pelos processos de secreção e de reabsorção. Para atingir o espaço capsular, o filtrado deve atravessar três camadas: (1) o endotélio capilar, (2) a lâmina basal e (3) o folheto interno da cápsula de Bowman, constituído pelos podócitos. Estas três camadas constituem a membrana filtrante ou glomerular. O que de mais importante acontece ao longo dos túbulos para determinar a composição da urina? REABSORÇÃO; O que determina essa reabsorção tão intensa? 1. Transporte epitelial: a. Transporte paracelular: Água, K+ e Cl- – envolve movimento difusional; b. Transporte transcelular – depende da ligação a receptores específicos; 2. Transferência de reabsorbato do interstício peritubular para o capilar peritubular: a. A importância das pressões hidrostática e coloidosmótica dos capilares peritubulares na reabsorção de água e de solutos: As pressões hidrostática e oncótica do capilar peritubular não são constantes; A pressão hidrostática capilar peritubular, depende do grau com que as pressões arterial e glomerular, são transmitidas aos capilares peritubulares, o que por sua vez, depende das resistências oferecidas ao fluxo sanguíneo, pelas arteríolas aferente e eferente; A pressão oncótica dos capilares peritubulares, por sua vez, depende da fração de plasma que é filtrado, a qual, por sua vez, aumenta sempre que a pressão hidrostática glomerular aumentar por redução no fluxo plasmático renal (constrição da arteríola eferente). Dilatação de arteríolas aferente e eferente > aumenta a PH no capilar peritubular >dificulta reabsorção de água; Dilatação de arteríolas aferente e eferente > aumenta a velocidade de fluxo > diminui o tempo de permanência do plasma dentro do glomérulo > sangue fica menos concentrado em proteínas plasmáticas > impede a elevação da pressão coloidosmótica > dificulta reabsorção (principalmente no túbulo proximal); Toda a vez em que o volume estiver expandido ocorrerá maior dificuldade de transporte de solutos como a glicose? Não, a glicose possui sistemas de transporte especifico; no momento em que a água e outros íons retornam, elas concentram ainda mais a glicose, favorecendo seu transporte. MECANISMOS BÁSICOS DE TRANSPORTE EPITELIAL TUBULAR: Transportes Ativos Primários 1. A Bomba de Sódio Potássio; 2. Transporte Ativo de Hidrogênio; 3. Transporte Ativo de Cálcio; Sistemas de transportes ativos secundários dependentes da atuação da bomba de Na+/K+: 1. Co-transporte de sódio e glicose ou aminoácidos. Na membrana luminal da célula epitelial, existe um carreador, SGLT1. A formação do complexo ternário (2Na:1Gli) reorienta a estrutura da molécula protéica, de forma a expor a glicose e o sódio para o citosol. Alguns aminoácidos também podem se ligar e ser transportados pelo mesmo carreador. Na membrana basolateral da célula tubular proximal foram encontrados dois carreadores que fazem a extrusão passiva de glicose, GLUT1 e GLUT2. Pressão hidrostática do capilar peritubular Varia de acordo com Resistência oferecida pelas arteríolas aferentes e eferentes (diâmetro) Dilatação de arteríolas aferente e eferente 2. Co-transporte de sódio e cloreto:Transporte eletroneutro. Uma vez no interior da célula, os íons cloreto são transportados a partir da membrana basolateral, por um carreador que faz co-transporte potássio/cloreto. 3. Transporte de sódio acoplado (co-transporte) com ânions inorgânicos (H2PO4 -) ou orgânicos (lactato, piruvato, acetoacetato); 4. Contra-transporte de sódio e hidrogênio 5. Transporte de sódio não acoplado 6. Difusão Eletrogênica, paracelular de Cloretos Reabsorção Passiva de Água – Osmose Difusão por Arraste pelo Solvente – Uréia Fatores que interferem com a transferência epitelial de água e solutos Fluxo Tubular. Para uma substância que é reabsorvida passivamente, quanto maior o fluxo tubular, menor a sua reabsorção, porque a substância fica mais diluída na luz tubular. Assim sendo, o clearance dessa substância aumenta com o aumento do fluxo urinário. É o caso da uréia; quando o fluxo urinário é alto, o clearance da uréia se aproxima ao da inulina. No caso de secreção passiva, o aumento do fluxo urinário favorece a secreção, pois a diluição do soluto aumenta, elevando-se o seu gradiente através da membrana apical e o seu clearance. Para substâncias que são ativamente transportadas, no entanto, o aumento do fluxo tubular aumenta tanto a reabsorção como a secreção. Capacidade reabsortiva tubular máxima (TM). A transferência de um soluto através do epitélio tubular envolve sua ligação a carreadores específicos, presentes na membrana luminal e/ou basolateral e formação de um complexo ativo carreador-soluto. Desta forma, todos esses tipos de transportes exibem cinética de saturação, existindo uma capacidade reabsortiva tubular máxima, para esses solutos (Tm). CAPACIDADES REABSORTIVAS E SECRETORAS DOS DIFERENTES SEGMENTOS TUBULARES: TÚBULO PROXIMAL: pode ser dividido morfologicamente em 3 segmentos: S1, S2 e S3. Suas porções mais iniciais possuem maior área de membrana apical e maior número de mitocôndrias, apresentando, pois uma maior taxa de reabsorção de solutos. O túbulo proximal reabsorve entre 60-70% de água e sais filtrados. A energia para toda essa reabsorção proximal é derivada da bomba de Na+/K+, localizada na membrana basolateral; Mecanismos básicos de transporte existentes na ML da célula epitelial tubular proximal (transportes ativos secundários): o Cotransporte de sódio eletrogênico com glicose ou com aminoácidos; o Transporte de sódio acoplado (cotransporte) com ânions inorgânicos (H2PO4-) ou orgânicos (lactato, piruvato, acetoacetato); o Cotransporte eletroneutro de sódio e cloreto; o Transporte de sódio não acoplado e difusão paracelular de cloretos; o Contra-transporte de sódio e hidrogênio (1) Os íons bicarbonato, componentes básicos do tampão bicarbonato são transportados livres no plasma sendo, portanto, livremente filtrados; cabe aos rins reabsorverem toda a carga filtrada deste bicarbonato, um íon grande demais para ser reabsorvido por vias paracelulares e para o qual não existem sistemas transportadores específicos. (2) O metabolismo celular induz à formação de um excesso de ácidos, os quais são transportados principalmente combinados com a hemoglobina, de forma que não podem ser eliminados por filtração, devendo ser secretados ao longo dos túbulos renais. As Células Tubulares Renais são ricas em enzima Anidrase Carbônica. H2O + CO2 H2CO3 A secreção proximal de hidrogênio não se destina à eliminação de excesso de ácidos. A eliminação de excesso de ácidos ocorre apenas nos segmentos distais, quando os íons hidrogênio secretados reagem com outros tampões tubulares, tampões este que, uma vez titulados, permanecem confinados no lúmen tubular. Neste segmento, a secreção de hidrogênio tem como finalidades: (1) reabsorver a quase totalidade de íons bicarbonato filtrados (75%) os quais, de outra forma, seriam excretados (somente no epitélio tubular proximal e em nenhum outro segmento, a enzima anidrase carbônica está associada à membrana luminal); (2) reabsorver íons Na+, uma vez que, uma das vias de acesso do Na+ para o interior da célula epitelial, a partir da membrana luminal, é um sistema antiporte que troca Na+ por H+; e (3) reabsorver íons fosfato, que existem sob duas formas, monobásica (H2PO4 - ) e dibásica (HPO4 = ), a primeira sendo mais facilmente reabsorvida. REABSORÇÃO DE SOLUTOS E ÁGUA NO TÚBULO PROXIMAL: Fluxo osmótico de água: a água pode passar através de canais que são as aquaporinas. Além disso, como as células epiteliais têm junções muito frouxas, a agua também flui pela via paracelular. A secreção tubular proximal de hidrogênio causa a reabsorção de bicarbonato a partir da membrana basolateral: A reabsorção proximal de bicarbonato é de fundamental importância para a manutenção do equilíbrio ácido-básico dos líquidos corporais. De fato, os rins deparam-se com dois problemas envolvendo a manutenção do equilíbrio ácido- básico. Secreção proximal de amônia: Glutamina amônia passivamente secretada o A amônia é o mais importante tampão tubular.À medida que o individuo vai entrando em acidose, a produção de glutamina vai aumentando, para poder permitir a eliminação do excesso de ácidos. MECANISMOS DE TRANSPORTE NO NÉFRON DISTAL: ALÇA DE HENLE: Segmento fino descendente + Segmento fino ascendente + Segmento espesso ascendente (diluidor) a) Segmento Fino Descendente: o epitélio possui poucas mitocôndrias e microvilosidades, é incapaz de apresentar mecanismos de transporte ativo, transportando os solutos passivamente via canais. É altamente permeável à agua e moderadamente permeável a solutos (NaCl e ureia) e está exposto a um interstício medular hipertônico. Sendo bastante permeável à água e estando exposto a um interstício medular hipertônico, esse segmento reabsorve cerca de 20% da água que é filtrada em resposta à hipertonicidade do interstício. Devido às diferenças de pressão osmótica criadas, o fluido tubular que por ele caminha em direção à papila se concentra por reabsorção de água e secreção de soluto, indo de uma osmolaridade próxima a 300 mOsm, no seu início, até cerca de 1400 mOsm na região da dobradura da alça. b) Segmento Fino Ascendente: logo após a dobradura da alça, existe ainda uma pequena porção ascendente de segmento tubular de epitélio fino. Tal segmento é praticamente impermeável à água e ureia e altamente permeável ao NaCl. O segmento fino ascendente da alça de Henle começa a percorrer o caminho de volta ao córtex renal, encontrando interstício medular progressivamente menos hipertônico. A reabsorção de Na+ e Cl- é possivelmente, inteiramente passiva; A ureia é secretada passivamente para o interior do túbulo; O fluido que atinge a dobradura da alça é bastante concentrado e, à medida que caminha pela porção ascendente, dilui-se por perda de soluto, tornando-se cerca de 200mOsm mais diluído em relação ao interstício que o envolve. c) Segmento Grosso Ascendente: o epitélio dessa porção do néfron mostra muitas mitocôndrias. Esse segmento constitui um importante local de reabsorção de Na+; Na ML do segmento grosso ascendente existe uma proteína transportadora que se liga a 2Cl- :1Na+:1K+ (a energia para esse processo provém do gradiente de concentração de Na+ entre o fluido tubular e o citoplasma celular – a baixa [Na+]celular é mantida pela ATPase Na+/K+ situada na MBL); Para sair da célula, o Na+ precisa ser transportado ativamente pela ATPase Na+/K+, enquanto o K+ e o Cl- saem passivamente para o fluido peritubular. Boa parte do K+ também retorna por um canal específico presente na ML; O trocador Na+/H+, responsávelpela acidificação do fluido tubular, também é encontrado na ML desse segmento; O ramo grosso ascendente é altamente impermeável à água; TÚBULO PROXIMAL: cerce de 65% dos eletrólitos filtrados são reabsorvidos no túbulo proximal. Contudo, as membranas tubulares são muito permeáveis à água. Dessa forma, sempre que os solutos são reabsorvidos, a água também se difunde através da membrana tubular por osmose. Portanto, a osmolaridade do líquido remanescente permanece quase a mesma da do filtrado glomerular, 300mOsm/L. SEGMENTO FINO DESCENDENTE: é muito permeável à água, porém, muito menos permeável ao NaCl e à ureia. Portanto, a osmolaridade do líquido que flui pela alça descendente aumenta de forma gradativa até se tornar próxima à do líquido intersticial adjacente que gira em torno de 1200-1400mOsm, na presença de ADH. SEGMENTO FINO ASCENDENTE: é basicamente impermeável à água, mas absorve certa quantidade de NaCl. Devido à alta [NaCl] no líquido tubular por conta da perda de [agua por osmose no ramo descendente, ocorre certa difusão passiva de NaCl do lúmen do ramo ascendente delgado para o interstício medular. Dessa forma, o líquido tubular fica mais diluído. Parte da ureia reabsorvida pelo interstício medular a partir dos ductos coletores também se difunde pelo ramo ascendente delgado, retornando a ureia para o sistema tubular e auxiliando a manter a hiperosmolaridade da medula. SEGMENTO GROSSO ASCENDENTE: é impermeável à água, mas grande quantidade de Na+, Cl-, K+ e outros íons é ativamente transportada do túbulo para o interstício medular. Por essa razão, o líquido tubular torna-se bastante diluído com a osmolaridade em torno de 100mOsm/L. TÚBULO DISTAL: sua última porção, denominada túbulo distal final é responsável pela reabsorção ativa de 5 a 10% do sódio filtrado. O cloreto segue por difusão eletrogênica. A permeabilidade deste segmento à água, na maioria das espécies, depende da presença do hormônio ADH: na ausência deste hormônio, o túbulo distal final é praticamente impermeável à água, mas torna-se altamente permeável na presença de ADH. DUCTO COLETOR: É o ultimo segmento do néfron, capaz de produzir os mais importantes gradientes de concentração, observados durante a formação da urina final. Assim, é ao longo do ducto coletor, que ocorrem as mais amplas variações na composição e volumes finais da urina, de acordo com o papel regulador renal; Os ductos coletores são formados pela coalescência de dois ou mais túbulos distais finais. À medida que se aprofunda na medula, o ducto coletor torna-se mais calibroso e modifica-se progressivamente, estrutural e funcionalmente; de tal forma que é possível identificar nitidamente neste segmento, dois extremos com características funcionais diferentes: o ducto coletor cortical e o medular interno ou papilar; Possuem predominantemente dois tipos de células: o Células principais: reabsorvem Na+ e água (ADH) e secretam K+ de acordo com as necessidades corporais. o Células intercalares (α eβ): citoplasma rico em enzima anidrase carbônica. α: secretam H+ e reabsorvem K+ β: secretam HCO3- Reabsorção de ureia pelo ducto coletor: o transporte de ureia neste segmento é sempre passivo e resulta da concentração da ureia como resultado da reabsorção de agua (na presença de ADH). Ainda que o ducto coletor cortical seja praticamente impermeável à ureia, o ducto coletor papilar apresenta elevada permeabilidade à ureia, permeabilidade esta que ainda é elevada em cerca de 50% pela presença de ADH. Este segmento, também conhecido como segmento diluidor, é praticamente impermeável à agua, de forma que o fluido tubular torna-se diluído em relação ao plasma, pela contínua reabsorção ativa de NaCl através da MBL, onde está localizada a bomba de sódio-potássio. Desta forma, ao final do segmento diluidor, a osmolaridade do fluido tubular é de cerca de 100mOsm/l . O transporte de solutos a partir da ML se dá através de um sistema que faz transporte acoplado de Na+, K+, 2Cl-. Obs.: a reabsorção de água pelas células principais depende da [ ] plasmática do hormônio ADH, que regula a permeabilidade à água desses segmentos tubulares. Sua ação é mediada por AMPc e induz a incorporação, na ML das células principais, de canais para água sequestrados em vesículas intracelulares. Estes canais para água são aquaporinas tipo 2, que são as responsivas a hormônio. Na MBL das células principais estão presentes aquaporinas do tipo 3, não sensíveis a hormônio. PORÇÃO FINAL DO TÚBULO DISTAL E DUCTOS COLETORES CORTICAIS: a osmolaridade do líquido depende da presença de ADH. Com altos níveis de ADH esses túbulos ficam muito permeáveis à água, ocorrendo reabsorção significativa de água. A ureia, no entanto, não é muito permeável nessa parte do néfron, resultando em aumento de sua [ ] à medida que a água é reabsorvida DUCTOS COLETORES MEDULARES INTERNOS: na presença de grande quantidade de ADH, esses ductos ficam muito permeáveis à água; dessa forma, ocorre difusão de água do túbulo para o fluido intersticial até que seja atingido o equilíbrio osmótico e o líquido tubular chegue à [ ] semelhante à do interstício – 1200 a 1400mOsm. Como a reabsorção de água aumenta a [ ] de ureia no líquido tubular e devido ao aumento da permeabilidade à ureia nos ductos coletores medulares internos na presença de ADH, grande quantidade de ureia se difunde para o interstício medular – isso contribui para a alta osmolaridade do interstício medular e para a elevada capacidade de concentração de urina. MECANISMOS DE CONCENTRAÇÃO URINÁRIA: Concentração urinária: a maior parte da carga de água filtrada no rim é reabsorvida passivamente no túbulo proximal, a favor de um gradiente osmótico criado pela reabsorção de NaCl. Esse mecanismo de reabsorção de fluido isotônico mantém o volume de fluido extracelular, Além disso, o rim contribui para a estabilidade da osmolaridade plasmática pela possibilidade de reabsorção de água, independente de soluto, no ducto coletor – esse função é mediada pela presença do hormônio ADH (com consequente conservação de água pelo organismo e aumento da osmolaridade urinária), ou pela ausência do hormônio (com elevação da excreção renal de água e queda da osmolaridade urinária). A propriedade que o rim apresenta de poder variar tão amplamente o volume e a [ ] urinária é devido a: (a) Formação da hipertonicidade medular; (b) Equilíbrio osmótico entre o fluido do túbulo coletor e o interstício peritubular; (c) Conservação da hipertonicidade medular. Formação da Hipertonicidade Medular: a formação da hipertonicidade medular deve-se a duas propriedades do ramo ascendente (tanto fino como grosso): reabsorção de NaCl e impermeabilidade à água. O mecanismo de reabsorção de NaCl sem reabsorção de água pela porção ascendente é chamado de ‘efeito unitário do sistema contracorrente’ Em uma situação inicial: o fluido isotônico proveniente do túbulo proximal que caminha pelas alças descendente e ascendente, assim como pelo interstício peritubular, teria uma osmolaridade inicial de 300mOsm. Em um segmento do ramo ascendente, o transporte de NaCl reduziria a sua [ ] luminal, por exemplo, a 200 mOsm, enquanto a do interstício se elevaria de 300 para 400mOsm, criando assim um gradiente de 200mOsm, que é o ‘efeito unitário’. Isso é observado na ausência de fluxo tubular. Na presença de fluxo tubular ocorre a multiplicação do efeito unitário. A criação de gradiente de tonicidade na medula renal entre o interstício tubular e o lúmen tubular – é a segunda condição depois da presença do ADH que permite a excreção de uma urina concentrada. Segmento grosso da alça de Henle: a partir da MBL ocorre transferência de sódio para o interstício através da bomba de sódio/potássio. Isso gera o gradiente para o transporte acoplado de Cl- e K+ que ocorre na ML, e que contribui para diluir o fluido do lúmen e concentrar o fluido intersticial. O efeito unitário – é a transferência de soluto sem água a partir de segmento grosso da alça de Henle que gera um gradiente horizontal entre o fluido tubular (200mOsm) e o interstício (400mOsm.) Supondo que o efeito unitário corresponda a um gradiente de 200mOsm, e que em virtude do fluxo tubular, a osmolaridade do fluido tubular, em um dado nível do interior da alça ascendente de 300mOsm passa para 100mOsm em um nível mais acima , e ao interstício passa de 500mOsm para 300mOsm no nível mais acima, Ao mesmo tempo, o ramo descendente, ao entrar em contato com interstício mais concentrado nesse nível, tende a se equilibrar com este, perdendo água para o interstício e ganhando deste NaCl, até atingir 500mOsm. Assim, no momento em que o fluido hipertônico deixa a porção descendente, a porção ascendente recebe um fluido mais concentrado sobre o qual o mesmo efeito unitário é exercido e assim continuamente. Há, então, a multiplicação do efeito unitário, até que se alcance a situação de equilíbrio. O que acontece se o fluxo for muito elevado? Não vai dar tempo do fluido se equilibrar com o interstício, o gradiente corticopapilar diminui e isso diminui a capacidade de concentrar a urina. o Quanto maior o volume de filtrado glomerular >> maior o fluxo tubular o Existem pelo menos dois fatores que interferem com a taxa de filtração glomerular: angiotensina II e PAN; A alça de Henle é um sistema contracorrente multiplicador: o fluido tubular, ao caminhar pelo ramo descendente, vai concentrando-se em direção à curvatura da alça, e, ao atingir a porção ascendente, vai diluindo-se até a hipotonicidade, que é atingida quando penetra no túbulo distal convoluto. A alça de Henle estabelece dois tipos de gradientes osmóticos: (1) Horizontal: depende do efeito unitário, entre o ramo ascendente da alça e o interstício medular; (2) Vertical: devido à multiplicação do efeito unitário, entre a junção corticomedular e a papila renal. Este gradiente é maior quanto mais longa for a alça e depende da velocidade do fluxo tubular. Substâncias que elevam a TFG, aumentam a velocidade de fluxo tubular, reduzindo o gradiente corticopapilar e a capacidade de concentrar a urina – é o caso do PAN: o PAN: faz dilatação de arteríolas aferente e eferente, aumentando assim a PH; além disso, ele relaxa as células mesangiais. Substâncias que reduzem a TFG, reduzem a velocidade de fluxo tubular, aumentam o gradiente corticopapilar e a capacidade de concentrar a urina – é o caso da ANG II: o ANG II: constrição de arteríola aferente e eferente diminui PH; e faz contração das células mesangiais, diminuindo a permeabilidade dos capilares. Equilíbrio Osmótico entre o Fluido Tubular do Coletor e o Interstício que o Envolve: a partir do ducto coletor, a osmolaridade do fluido tubular vai depender do nível de ADH circulante. Em condições em que há liberação de ADH, o ducto coletor tona-se permeável à água. Esta é então reabsorvida passivamente, a favor do gradiente de [ ] entre o interstício e a luz tubular, possibilitando que o fluido tubular se equilibre com o interstício que o envolve. Assim, ao longo desse segmento, a osmolaridade intratubular vai aumentando, podendo atingir até 1400mOsm no final do coletor. Conservação da Hipertonicidade Medular: Papel da ureia: SEM ADH: existe efeito unitário e sua multiplicação? A formação do gradiente corticopapilar acontece, mas esse gradiente não será de 1200/1400mOsm e sim de 700mOsm. Portanto, deve existir algum soluto que tem sua permeabilidade alterada na presença de ADH. Qual é esse soluto? Ureia. - O ADH aumenta a permeabilidade à água dos túbulos coletores, principalmente na medula. Quando há reabsorção de água no ducto coletor cortical e medular, a [ureia] no fluido intratubular aumenta, pois esses segmentos são pouco permeáveis à ureia. Entretanto, a permeabilidade à ureia do coletor papilar é relativamente elevada em condições basais e pode aumentar ainda mais sob a ação do ADH. Esses efeitos permitem que a ureia difunda passivamente do coletor papilar para o interstício que o envolve. O acúmulo medular de ureia é também indiretamente dependente da reabsorção de NaCl no ramo ascendente da alça de Henle – tornando o fluido tubular diluído e o interstício concentrado, essa reabsorção de NaCl cria o gradiente osmótico que promove a reabsorção de água no coletor, elevando a [ ] tubular de ureia. a) Ao longo do túbulo proximal: o fluido é sempre isotônico; b) Ramo descendente da alça de Henle: o fluido vai concentrando-se devido à reabsorção passiva de água e secreção passiva para o interior tubular de NaCl e ureia, podendo atingir 1400mOsm na dobradura da alça; c) Porção ascendente da alça: impermeável à água, o liquido intratubular vai diluindo-se por reabsorção de NaCl; d) No início do túbulo distal convoluto: a osmolaridade tubular é sempre hipotônica e ~ igual a 100mOsm; e) Ao longo do túbulo distal final, quando ocorre reabsorção de água na presença de ADH, a osmolaridade tubular pode aumentar, atingindo até 300mOsm. Para lembrar: ADH: aumenta a permeabilidade do túbulo distal e de todo o ducto coletor à agua e aumenta a permeabilidade do ducto coletor medular interno/papilar à ureia. Na ausência de ADH: a agua deixa de ser reabsorvida e consequentemente a ureia também. - A ureia existente no interstício penetra passivamente no ramo ascendente fino, e, em menor escala, também no descendente fino (‘ciclo da ureia’). O efeito resultante dessa recirculação de ureia é que a quantidade desse soluto presente no túbulo distal convoluto excede ligeiramente a sua quantidade filtrada, apesar de sua reabsorção proximal ser cerca de 50% da quantidade filtrada; O papel dos vasos retos na preservação da hiperosmolaridade da medula renal: a disposição em U e a permeabilidade de suas paredes permitem que os vasos retos funcionem como trocadores de contracorrente, conservando a hiperosmolaridade da medula. Ou seja, os vasos retos, à semelhança dos capilares teciduais, são altamente permeáveis à água e solutos de baixo peso molecular. Cabe aos vasos retos, remover do interstício medular o NaCl, ureia e água acrescentados ao interstício pelas diferentes porções tubulares medulares. Os ritmos de acréscimo pelos túbulos e remoção pelos vasos, devem equilibrar-se a fim de ser conservada a hipertonicidade do interstício medular. O sangue que percorre os vasos retos equilibra-se passivamente com o interstício medular: à medida que caminha pelo vaso reto descendente, ele se concentra, e, quando sobe pelo ascendente, se dilui. ‘Lavagem do interstício papilar’: situação em que a remoção de solutos do interstício pelo sangue aumenta em relação ao seu acréscimo pelos túbulos e em que há grande perda de água do sangue para o interstício – se o fluxo sanguíneo aumentar progressivamente no ramo descendente do vaso reto, ao alcançar a curvatura do vaso o sangue estará cada vez menos concentrado em relação ao interstício; então, ao atingir a porção ascendente, o sangue terá maior capacidade de solutos do interstício e menor capacidade de retirar água. PAN: faz dilatação de arteríolas, facilita essa ‘lavagem’, diminuindo o gradiente corticopapilar e consequentemente, diminuindo a capacidade de concentrar a urina. O oposto ocorre com a ANG II; SECREÇÃO DO ADH: REGULAÇÃO HIPOTALÂMICA DA REABSORÇÃO DE ÁGUA PELOSRINS: O ADH é sintetizado nos núcleos supra-óptico e paraventricular hipotalâmicos, transportado nos axônios até a neuro-hipófise e então liberado na corrente sanguínea; Dois mecanismos controlam a secreção de ADH por esses núcleos: o Estímulo osmótico: Modificações na osmolaridade do plasma têm o papel mais importante na regulação de ADH; Obs.: na ausência de ADH ainda existe gradiente corticopapilar em função do efeito unitário, mas como não há contribuição da ureia, o gradiente é bem menor. o Estímulo volêmico: Além do transporte ativo de NaCl pelo segmento espesso da alça de Henle também contribuem para a formação da hipertonicidade medular: (1)A reabsorção passiva de NaCl a partir do ramo ascendente fino, em direção ao interstício progressivamente menos hipertônico (2)A ureia que é reabsorvida pelo ducto coletor papilar e que recircula pelos túbulos distais no chamado “ciclo da ureia”. Ciclo da ureia: recirculação de ureia > a ureia que penetra no interstício medular renal difunde-se para os vasos retos e para a alça de Henle Aumento da osmolaridade > Osmorreceptores > Aumenta produção de ADH Diminuição da osmolaridade > Osmorreceptores > Inibição da produção de ADH Aumento de volume/PA > Barorreceptores > Inibição da produção de ADH Diminuição de volume/PA> Barorreceptores > Aumenta produção de ADH Toda vez que o volume sanguíneo cai, os hormônios hipotalâmicos são estimulados a produzir hormônio ADH (diminui volume sanguíneo, isso reflexamente, através do centro vasomotor estimula a produção do ADH). O inverso é verdadeiro. Ações do ADH no rim: O ADH tem duas funções primárias no rim: o Estimula reabsorção de NaCl pelo ramo grosso ascendente da alça de Henle; o Aumenta a permeabilidade do ducto coletor à água e ureia (o efeito sobre a ureia é limitado à porção do coletor situada na medula interna); Mecanismo intracelular do ADH: O ADH atinge as células tubulares pela porção basal, através dos vasos retos. Liga-se na MBL a receptores, que estão ligados ao sistema adenilato ciclase por uma proteína G excitatória, assim, ocorre um aumento nos níveis de AMPc intracelulares. O AMPc, causa a incorporação de vesículas contendo canais de água na ML (aquaporinas 2) isso aumenta a permeabilidade da ML à água. Obs.: aquaporinas-3 também estão presentes na MBL – esses canais não são sensíveis ao ADH; O efeito do ADH no aumento da permeabilidade do coletor medular à ureia é também mediado pelo AMPc. Por mecanismo ainda não definido, o aumento do AMPc intracelular ativa transportadores intramembranais para ureia. O que acontece quando excretamos uma urina diluída: Túbulo proximal: é indiferente à presença do ADH. Existe uma grande capacidade de reabsorção de solutos. Ele também é permeável à água, que é reabsorvida por osmose. Osmolaridade de 300mOms. Alça de Henle: penetra na medula até a papila renal e depois retorna até o córtex. Na ausência de ADH, o fluido que vai descendo na medula, vai encontrando uma medula cada vez mais hipertônica e vai equilibrando-se com esse interstício. Na ausência de ADH a osmolaridade na dobradura da alça atinge 700mOsm. Isso ocorre porque o que constrói o gradiente corticopapilar nessa ocasião é somente o efeito unitário e a sua multiplicação; Túbulo distal: o fluido tem uma osmolaridade de 150mOsm. Ducto coletor: na ausência de ADH não ocorre transferência de água. O fluido pela maior remoção de solutos chega ao final com uma osmolaridade de 50mOsm. Clearance de água livre (CH2O): a medida da quantidade de água livre de soluto que o rim pode excretar por unidade de tempo é feita através do clearance de água livre. Se a urina for hiposmótica ao plasma, o volume total de urina eliminado (V) pode ser visualizado como tendo 2 componentes: um que contém todos os solutos urinários em uma solução isosmótica ao plasma (Coms – clearance osmolar) e outro que contém a água livre de soluto, que torna a urina diluída (CH2O – clearance de água livre): V= Cosm + CH2O Cosm = Uosm x V /Posm CH2O= V – Cosm A excreção renal de água livre de soluto ocorre devido à: (a) Água livre de soluto é gerada pela reabsorção de soluto sem reabsorção de água no ramo ascendente da alça de Henle; (b) Essa água é então excretada na urina final, desde que o ducto coletor esteja impermeável à água (na ausência de ADH circulante); Na presença de ADH: Ex.: Fluxo urinário, V=10litros/dia; Osmolalidade plasmática, Posm = 280mOsm/kgH2O Osmolalidade urinária, Uosm = 70mOsm/kgH2O Cosm = 70 x 10/280 = 2,5 litros/dia; CH2O = 10 – 2,5 = 7,5 litros/dia. Medida de transporte renal de água pelo ducto coletor (TCH2O): o rim é capaz de excretar urina com osmolaridade superior à plasmática. Quando a urina é hiperosmótica, o volume urinário (V) pode ser visto como formado por dois componentes: um contendo todos os solutos urinários em uma solução isosmótica ao plasma (Cosm) e outro correspondendo à quantidade de água livre de soluto que deve ser removida da urina, pela reabsorção tubular no coletor, para elevar a osmolaridade da urina ao seu valor observado (transporte de água pelo coletor TCH2O): V = Cosm – TC H2O Cosm = Uosm x V/ Posm TC H2O = Cosm – V A reabsorção de água pelo ducto coletor é dependente de dois fatores: (a) Formação e manutenção do gradiente osmótico medular; (b) Equilíbrio do fluido no ducto coletor com o interstício medular hipertônico. O ADH tem um papel importante em ambos os fatores, por promover o acúmulo medular de ureia e NaCl e por aumentar a permeabilidade do ducto coletor à água. O indivíduo pode encontrar-se em uma das seguintes situações: Caso sua urina seja hipotônica, ele está em CH2O; Caso sua urina seja hipertônica, ele está em TCH2O; Caso sua urina seja isotônica, tanto seu CH2O quanto seu TCH2O são iguais a zero; MECANISMO DE AÇÃO DOS DIURÉTICOS: Classificação dos diuréticos: Ação proximal – acetazolamida De alça – Furosemida Distal – Tiazídicos (TDF) e Amiloride (TC) FUROSEMIDE: Os diuréticos mais potentes são os de alça, depois os proximais e por fim os distais. Ele inibe o sistema de transporte na ML que faz o transporte acoplado de K+, Na+ e Cl-. Assim ele inibe a reabsorção de solutos, e consequentemente a de água também. Esse tipo de transporte é encontrado no segmento espesso da alça de Henle. Esse cotransporte é o que alimenta a bomba de Na+/K+ (que gera um gradiente horizontal de 200mOsm). O Furosemide impede o efeito unitário. Assim a osmolaridade da medula fica em torno de 300 mOsm. Se não há gradiente osmótico para ‘puxar’ a água, consequentemente também não há reabsorção de ureia. Aumenta a permeabilidade do túbulo distal e de todo o ducto coletor à agua e aumenta a permeabilidade do ducto coletor medular interno à ureia; Segmento fino descendente da alça de Henle: o fluido tubular equilibra-se com o fluido hipertônico. E a osmolaridade da medula na presença de ADH chega a 1400mOsm - isso porque a última porção do ducto coletor fica permeável à ureia, de modo que esta pode recircular. Segmento fino ascendente: equilibra com o interstício cada vez menos hipertônico. Somente pela perda de NaCl; Segmento espesso da alça de Henle: transporte ativo. Diluição do fluido e concentração do interstício. Túbulo distal final: a osmolaridade atinge 300 mOsm (porque equilibra-se com o interstício cortical); Ducto coletor: o ducto coletor na presença de ADH torna-se permeável à água – esta é então reabsorvida passivamente, a favor do gradiente de [ ] entre o interstício e a luz tubular. Assim, a osmolaridade do líquido intratubularvai aumentando podendo atingir até 1400mOsm no final do coletor. Ao contrário do CH2O, que é igual ao volume de água livre de soluto excretado por unidade de tempo, o TCH2O corresponde ao volume de água livre se soluto reabsorvido pelo coletor na unidade de tempo. Ainda que se tenha ADH circulante – ele abre as vias de passagem da água, mas a água não é reabsorvida porque não há o gradiente corticopapilar – não há o efeito unitário; ACETAZOLAMIDA/DIAMOX (Diurético de ação proximal): A acetazolamida é um inibidor enzimático que age especificamente sobre a anidrase carbônica: no túbulo proximal, o Na+ e o HCO3- deixam de ser reabsorvidos, e, com isso, a água também deixa de ser reabsorvida; Essa água e esse sódio que deixam de ser reabsorvidos estão proximalmente à alça de Henle que é o sitio concentrador de urina – o gradiente corticopapilar diminui e consequentemente diminui a capacidade de concentrar a urina; Ele aumenta a velocidade de fluxo tubular; pH da urina quando se toma Diamox > aumenta HIDROCLOROTIAZIDA; AMILORIDA e MODURETIC (Diuréticos de ação distal): Hidroclorotiazida: a Hidroclorotiazida (HCTZ) é um diurético inibidor do transportador Na-CI no túbulo distal; Amilorida: poupador de K+; interfere com o transporte ativo de sódio e potássio no túbulo distal, diminuindo a reabsorção de sódio. Moduretic: combinação de hidroclorotiazida + amilorida Esses diuréticos atuam depois do centro concentrador de urina – por isso não altera o gradiente corticopapilar; Eles atuam em uma região onde a reabsorção de Na+ já é pequena; RINS E O CONTROLE DO VOLUME E DA OSMOLARIDADE DOS LÍQUIDOS CORPORAIS: Existe uma interdependência entre volume e osmolaridade dos líquidos corporais. O Balanço de água: as perdas de agua devem ser repostas para que o equilíbrio possa ser mantido: Perdas: suor, fezes e urina – as perdas mais importantes se dão em relação às perdas na urina, e essas perdas são reguladas pela necessidade de excretar eletrólitos. Obs.: a perda pelo suor, quantitativamente não é tão importante, no entanto, o fluido é hipertônico; Fontes: (1) Ingerida; (2) Contida nos alimentos; (3) Produzidas endogenamente (oxidação de carboidratos, proteínas e gorduras); O organismo responde à sobrecarga de água suprimindo a secreção de ADH e a sede, resultando na diminuição da reabsorção de água no coletor e na excreção do excesso de água. O mecanismo osmorreceptores – sede- ADH: Centro da sede – hipotálamo: Estímulos: (1) Osmótico (2) Volêmico e pressórico (receptores volêmicos e barorreceptores) – angiotensina II Se a osmolaridade aumenta esse centro é estimulado, caso contrário é inibido. Quando ocorre redução do volume sanguíneo ou da PA esse centro é estimulado através de receptores volêmicos e barorreceptores. A angiotensina II também é importante estimuladora do centro da sede. O estímulo osmótico é sem dúvida o mais importante. O ADH é produzido no hipotálamo, principalmente nos núcleos supra-ópticos. O ADH chega à neuro-hipófise por meio de correntes axoplasmáticas, e, é então secretado na corrente sanguínea. Existem osmorreceptores associados aos neurônios desses núcleos hipotalâmicos (ou então os próprios neurônios podem ser estimulados diretamente) que estimulam a produção de ADH quando há aumento da osmolaridade plasmática. O contrário ocorre quando a osmolaridade cai. A osmolaridade é o estímulo mais importante (por esse motivo a reidratação é feita com soro e não com água); A retração de volume ou a queda da PA também podem estimular a produção de ADH. Obs.: Álcool: inibe os neurônios produtores de ADH > diurese intensa e urina muito diluída. O efeito diurético da acetazolamida é decorrente de sua ação sobre os rins, na reação reversível envolvendo a hidratação do dióxido de carbono e a desidratação do ácido carbônico. O resultado é a perda renal do íon HCO3, que carrega sódio, água e potássio. Dessa forma, obtém-se a alcalinização da urina e a promoção da diurese. A alteração no metabolismo da amônia deve-se ao aumento da reabsorção da amônia pelos túbulos renais como consequência da alcalinização da urina. O balanço de sódio: Dentre os solutos predominantes do LEC , destaca-se o sódio (140mEq/l) e os ânions cloreto (100mEq/l) e bicarbonato (25mEq/l) Normalmente ingerimos 7 gramas de NaCl por dia, isto corresponde a adição diária , nos líquidos corporais, de cerca de 150mEq. O manejo tubular de sódio: Ao longo do túbulo proximal, segmento espesso ascendente, túbulo distal e ducto coletor, o sódio é reabsorvido ativamente na MBL em função da atividade da bomba de sódio potássio. Isso só não ocorre no segmento descendente o sódio é passivamente secretado, e no segmento fino ascendente ele é passivamente reabsorvido. Túbulo proximal – 67% da reabsorção - e na ML o sódio é cotransportado juntamente com glicose, lactato, cloreto; contra transportado com o hidrogênio – são todos sistemas de transporte ativos secundários guiados pela bomba de sódio-potássio; Alça de Henle – 25% da reabsorção - a partir da ML existe um sistema de transporte acoplado: Na+, K+ e 2Cl- - esse sistema é muito importante para garantir a condição de hiperosmolaridade da medula e a capacidade de concentrar a urina; Túbulo distal 5% da reabsorção - transporte de sódio não acoplado e transporte paracelular de Cl-; Ducto coletor: 3% da reabsorção - sistema de cotransporte sódio e cloreto; Mecanismos de controle da reabsorção de sódio: Balanço glomerulotubular; Angiotensina II ; Aldosterona; PAN; O Balanço de Potássio: o K+ é o principal cátion intracelular. A [K+] no líquido intracelular é elevada (cerca de 125mEq/l) e, no extracelular, é baixa (em torno de 4mEq/l). Quando a [K+] no extracelular ultrapassa 5,5mEq/l, o indivíduo entra em hipercalcemia. A hipercalcemia reduz o Vm de repouso e assim aumenta a excitabilidade dos neurônios e das células cardíacas e musculares – pode causar parada cardíaca e morte. Quando a [K+] no plasma é menor que 3,5mEq/l, o indivíduo entra em hipocalemia – nesta situação ocorre aumento do Vm de repouso e cai a excitabilidade de neurônios e células cardíacas e musculares. Hipocalemia grave pode levar a paralisia, arritmia, alcalose metabólica e morte. O K+ filtrado é quase que totalmente reabsorvido pelo túbulo proximal, sendo o excretado proveniente da secreção tubular de segmentos mais distais: Túbulo proximal – difusão (transcelular) e arraste pelo solvente (paracelular) – 70 a 80% do K+ filtrado será reabsorvido Segmento espesso da alça de Henle: Na+: K++: 2Cl-.Esse movimento de K+ é responsável pela reabsorção de 25% da carga filtrada; Até o túbulo distal final: reabsorção de 95% da carga filtrada. No ducto coletor o K+ poderá ser reabsorvido (células intercalares alfa) ou secretado (células principais). Todo o K+ que aparece na urina é derivado da secreção do ducto coletor que é o único segmento capaz de secretar potássio. o Células intercalares alfa: possuem: enzima anidrase carbônica; bomba de H+ e um sistema de contra transporte de K+/H+ que é responsável pela reabsorção de K+; o Células principais: podem reabsorver Na+ e reabsorver ou secretar K+ na dependência das necessidades do organismo. Também são capazes de reabsorver água na presença de ADH; Fatores que interferem com a secreção de potássio pelas células principais: a) Concentração de sódio na célula tubular distal (carga distal de sódio): Caso a [Na+] na luz tubular distal se eleve, mais Na+ penetrará na célula pelos canais luminais de Na+, despolarizando a ML e facilitando a transferência de K+ da célula para a luz. Além disso, aumentará a [Na+] Transporte de Na+ >> gera o gradiente parao transporte de outros solutos na ML intracelular, o que estimulará a bomba de Na+/K+ peritubular, que levará mais K+ para dentro da célula, elevando sua [ ] intracelular, e, em consequência, estimulará sua secreção para a luz tubular. Carga distal de sódio – aumento da carga > aumenta reabsorção de Na+ > ativa bomba de Na+ e K+ > K+ é jogado para o lúmen o Todos os diuréticos basicamente têm o mesmo principio de ação: inibem o sistema de transporte existente na ML , inibindo o sistema de reabsorção de Na+ > o Na+, outros eletrólitos e a água ficam então no lúmen; o Diuréticos expoliadores de potássio: qualquer diurético que atuem antes do ducto coletor, pois isso aumenta a carga de Na+; b) Elevação de fluxo tubular: Quanto maior o fluxo tubular, maior é a secreção de K+; isto é compreensível, pois mais baixa está a [ ] luminal de K+, o que favorece a sua secreção passiva no sentido da célula para a luz tubular; O efeito caliurético dos diuréticos deve-se também à elevação do fluxo tubular; Fatores que interferem com a reabsorção de potássio pelas células intercalares α: a) Concentrações relativas de K+ e Hidrogênio na célula tubular distal: Acidose: a excreção urinária de H+ é elevada, e a de K+ é diminuída; consequentemente o nível de K+ no sangue se eleva, conduzindo o indivíduo à hipercalemia; o Acidose: estimula a H+/K+ ATPase > aumenta secreção de H+ e reabsorção de K+; Acidose metabólica hipercalêmica: o Hipercalemia: a elevação da [K+] extracelular faz com que sua [ ] intracelular se eleve, inibindo o trocador H+/K+ luminal, com consequente aumento da excreção urinária de K+ e queda na de H+ > o indivíduo entra em acidose secundariamente. Alcalose: a excreção urinária de H+ é diminuída e a de K+ aumentada, conduzindo indivíduo à hipocalemia; o Alcalose: inibição do sistema de troca H+/K+; Alcalose metabólica hipocalêmica: no caso de redução de K+ na dieta, a queda da [K+] plasmática estimularia o trocador H+/K+ luminal, conduzindo assim, depois de algum tempo, à alcalose hipocalêmica. b) Estímulos dos mineralocorticoides na secreção de K+: Os mineralocorticoides, especialmente a aldosterona, aumentam a reabsorção tubular de Na+ e a secreção de K+. Entretanto, durante a administração prolongada desses hormônios, é observado um fenômeno chamado de ‘escape’, em que a reabsorção de Na+ é diminuída, e a secreção de K+ continuam elevada; Mecanismo de ‘escape’: devido à elevação da reabsorção de Na+ provocada pelo mineralocorticoide > expansão de volume extracelular > inibição da reabsorção proximal de Na+ > estimula secreção de K+ ao longo faz porções finais do néfron. Por outro lado, a expansão de volume estimula a liberação de PAN, que poderá então inibir a reabsorção de Na+ no coletor. c) Adaptação à sobrecarga crônica de K+: Dieta elevada de K+ > aumenta atividade da Na+/K+ ATPase > aumenta secreção de K+; Carga distal de sódio está aumentada porque há sobrecarga de sais >> os níveis plasmáticos de aldosterona caem >> em seguida à sobrecarga de sais ocorre expansão de volume >> libera PAN >> diminui a reabsorção de sódio. Portanto, a elevação da carga distal de sódio só irá levar à secreção de potássio quando não envolver: Sobrecarga de sais Expansão de volume Um aumento no fluxo tubular no ducto coletor aumenta a secreção de K+. Isto porque um maior fluxo mantém a [K+] tubular baixa, o que facilita a sua secreção passiva, a partir da ML. Diuréticos que atuam em segmentos anteriores ao sítio secretor de K+ aumentam o fluxo tubular e, também, por este mecanismo, produzem espólio de K+. E quando o aumento no fluxo tubular resulta de expansão de volume, este efeito caliurético é observado? Não. Aumento de volume >> PAN >> diminuição da reabsorção de Na+ no ducto coletor; Além disso também há diminuição da liberação de aldosterona >> também diminui a reabsorção no ducto coletor. Sistemas de controle da excreção de eletrólitos Sistema renina-angiotensina-aldosterona: o A angiotensina II tem uma série de efeitos sistêmicos e renais, além de estimular a secreção de aldosterona pelo córtex da suprarrenal. o Controle da liberação de renina: os principais mecanismos responsáveis pela liberação de renina envolvem: a) Hipotensão ou hipovolemia: queda de PA ou redução de volume > barorreceptores centrais ou receptores volêmicos são acionadas > transmitem a informação ao centro vasomotor > de onde partem fibras β adrenérgicas que estimulam as células justaglomerulares a produzirem renina; b) Redução da perfusão renal: detectada por barorreceotores intrarrenais (diferem dos centrais pois não se adaptam); c) Redução da ingestão de NaCl: quando a [NaCl] no início do túbulo distal convoluto é baixa, cai a [NaCl] nas células da mácula densa, e é ativada a liberação de renina. o Ações sistêmicas e renais da angiotensina II: a) Vasoconstrição arteriolar sistêmica b) Estimulação do mecanismo da sede, com consequente aumento na ingestão de água; c) Diminuição da TFG, por constrição de arteríolas renais (diminuição de PHG) e por contrair as células mesangiais (diminuição do Kf); d) Elevação da fração de filtração, por produzir constrição de arteríola eferente em maior grau do que da aferente; e) Aumento na reabsorção tubular proximal de sais e água: a. Mecanismos físicos resultantes da constrição de arteríolas aferente e eferente e aumento na fração de filtração b. Inibição do contra transporte Na+/H+; A baixa pressão hidrostática no capilar peritubular e também a alta pressão coloidosmótica nessa capilar, facilitam a transferência de reabsorbato do interstício para dentro do capilar peritubular; f) Aumento da capacidade de concentrar a urina - a concentração da urina depende da hipertonicidade do interstício. Isso ocorre em função da transferência de solutos, sem a transferência de água no segmento espesso da alça de Henle (efeito unitário; e esse efeito é multiplicado na presença de fluxo tubular). Essa multiplicação depende que o fluido se equilibre com o interstício, de modo que se o fluxo for muito rápido, não dá tempo para que isso ocorra; já se o fluxo estiver diminuído, aumenta a capacidade de concentrar a urina. Quando o fluxo tubular esta maior? Depende da taxa de filtração glomerular e da quantidade de filtrado formado. Na presença de angiotensina II > diminuição do fluxo tubular; g) Estímulo da secreção da aldosterona, a qual, por sua vez, determina aumento na reabsorção de sódio a partir do ducto coletor. PAN: o É liberado em resposta ao estiramento atrial produzido por aumento de volemia A ingestão de grandes quantidades de sal estimula o mecanismo sede-ADH. Contrariamente, a produção de angiotensina II é reduzida. Onde estão localizados os sensores que detectam estas variações de osmolaridade? Qual é o benefício deste efeito recíproco da sobrecarga de sal, estimulando a secreção de ADH e inibindo a produção de angiotensina II? Sobrecarga de sais: ativa osmorreceptores no hipotálamo > aumenta sede > aumenta produção de ADH> retenção de liquido > expansão de volume. Ao mesmo tempo, inibe a produção de renina e de angiotensina II. É muito importante que no momento que ocorra expansão de volume, a produção de angiotensina II seja inibida, visto que a angiotensina II causa vasoconstrição, e, quando há expansão de volume é necessário aumentar o espaço de distribuição para que esse volume adicional possa ser acomodado. o Ações sistêmicas e renais do PAN: a) Vasodilatação arteriolar generalizada - impede principalmente a elevação da pressão diastólica quando há expansão de volume sanguíneo; b) Aumento da permeabilidade capilar sistêmica; c) Aumento na TFG;
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