monografia imuno inicial 1 parte individual finalziada

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O sistema imune e a Insuficiência cardíaca
							 Matheus Sampaio Tavares
	A insuficiência cardíaca (IC), também referida como insuficiência cardíaca congestiva (ICC) é uma síndrome crônica e progressiva caracterizada pela fadiga, intolerância ao exercício físico, edema, retenção de volume12, 26. Possui causas multifatoriais (ambiental, genética, infecções) e diversos mecanismos fisiopatológicos10. Suas taxas de mortalidade e morbidade são bastante significativas10, 12, 29 e ainda há muito a se elucidar sobre a participação do sistema imune nessa patologia26.
	Citocinas
	Citocinas são substâncias mediadoras do sistema imune que recrutam células inflamatórias, induzem proliferação e diferenciação celular9, 29. As citocinas pró-inflamatórias são observadas em altos níveis na circulação de pacientes com ICC9, 26, 29, 30, em especial na circulação coronariana30. A perfusão tecidual é reduzida em pacientes com ICC, e a hipóxia nos tecidos é um estimulante a produção de citocinas pró-inflamatórias29. FNT-α, IL-1, IL-6 e IL-18 são exemplos dessas citocinas9, 30, cuja produção aumentada prejudica o tecido adjacente ao propagarem uma resposta inflamatória, afetando tanto a estrutura como a funcionalidade de miocitos cardíacos9. Acredita-se que duas das etiologias mais frequentes da ICC tenham base inflamatória, a cardiomiopatia dilatada (CMD)9,26 e a doença arterial coronariana9. 
	As inflamações do miocárdio são causadas principalmente por infecções virais podendo progredir para uma CMD, sendo que a lesão no tecido cardíaco é outro estimulo para que suas células produzam citocinas. Essas infecções podem levar ao desenvolvimento de autoimunidade como demonstrado em modelos animais; antígenos próprios podem ser liberadas com a lesão do tecido e levar a ativação de TLRs aumentando a inflamação e ativando células B e T autoimunes. E apesar de citocinas como FNT-α, IL-1 e IL-18 serem importantes na defesa contra patógenos, a persistência de níveis elevados das mesmas é associado a uma maior severidade da doença, a indução da autoimunidade relatada bem como o desenvolvimento da CMD9.
	O FNT-α é uma citocina produzida em resposta à inflamação e a infecção por células imunes. Em resposta a estresse mecânico como aumento da pressão, lesões causadas por isquemia seguida de reperfusão, ele é produzido por células não imunes como as cardíacas9,30. Tal citocina tem função patológica ou fisiológica a depender do tempo de exposição, concentração e do microambiente da lesão. Na concentração adequada, ela tem efeitos protetivos atuando de forma autocrina e paracrina, gerando homeostase nos tecidos e regulando mecanismos de defesa locais. Em altas concentrações atua de forma endócrina, produzindo trombose, coagulação intravascular, sendo bem estabelecido que a exposição persistente leva a danos na função e estrutura do miocárdio. Além disso, aparentemente, o tipo de receptor ao qual se liga leva a essas respostas diferentes. O efeito citoprotetivo seria mediado em sua maioria pelo receptor do tipo 2 e os efeitos deletérios em sua maioria pelo receptor do tipo 19. A expressão exacerbada de FNT-α e seus receptores (o miocárdio os produz em altas quantidades na ICC) são marcadores da severidade da ICC, e um indicador de mortalidade 29.
	Acredita-se que os efeitos citoprotetivos possam se dar em função da diminuição dos radicais livres de oxigênio e do aumento da produção de proteínas de choque-térmico que levariam a uma diminuição da produção do próprio FNT-α pelas células cardíacas9. Por outro lado ele auxilia a hipertrofia dos miocitos e uma remodelação cardíaca adversa9, 29, atua com um pico de estimulo, o qual ira aumentar a expressão de IL-1 e IL-6 as quais terão atuação semelhante ao FNT-α, prolongando seu efeito9. 
	O FNT-α também exerce fator depressor sobre a atividade contrátil do miocárdio. Especula-se que por diferentes mecanismos ao longo do tempo, com manifestações em minutos (mediada por cascata através de óxido nítrico e esfingomielinase) ou horas/dias (efeito inotrópico negativo gerado pela produção de NO por NO sintetase independente de Ca)9, 29, 30. Níveis baixos de NO controlam o tônus vascular, previnem agregação plaquetária, possuem efeitos inotrópicos e cronotrópicos positivos. Já níveis altos são patológicos, levando a disfunções sistólicas e diastólicas29, 30. FNT-α induz monócitos a aumentarem a expressão NO sintetase29.
	Ao persistir elevado, o FNT-α induz a apoptose de células miocárdicas por vários mecanismos intracelulares9, 29, 30, ativa as vias intrínseca e extrínseca de apoptose (do mesmo modo que a IL-18), além de diminuir o nível de proteínas anti-apoptóticas (Bcl-2, c-FLIP). Essa ação do FNT- α acarreta a diminuição da espessura da parede do ventrículo esquerdo pela morte de células9, 30. Mas níveis aumentados de Bcl-2 não revertem esse quadro, pois essa proteína só atua na via intrínseca da apoptose9.
	Outro efeito dessa citocina é causar um desequilíbrio entre a produção e a degradação de matriz extracelular pela regulação da atividade das metaloproteinases de matriz ( um tipo de enzima) e seus inibidores teciduais9, 29, 30,conforme demonstram estudos em animais29. A matriz é importante, pois propicia um microambiente dinâmico para a sinalização celular e é responsável pela organização estrutural do tecido9. Esse desequilíbrio leva inicialmente a uma dilatação do ventrículo esquerdo com uma forte degradação da matriz, posteriormente há grande deposição de colágeno sobre o tecido, fibrose e uma rigidez do mesmo ventrículo9, 30. 
	Apesar de vários estudos, não se sabe se a IL-6 melhora ou piora o desempenho cardiovascular9. Os monócitos são uma das principais fontes de IL-6, a qual realiza diversas funções: diferenciação de linfócitos B e T, ativação de macrófagos29. A IL-6 é parte de uma família de citocinas (IL-11, cardiotropina-1, fator inibidor da leucemia) que mostram redundância em suas ações provavelmente por ativarem o transmissor de sinal gp1309,30, e assim estudos in vitro não são eficientes, uma vez que in vivo existe uma rede de citocinas9. Além disso, estudos recentes mostram interações entre essas citocinas e mediadores neurohumorias através de vias intracelulares cujas interações são ainda pouco conhecidas, fatores que dificultam a compreensão de seus efeitos9. Sabe-se, porém, que a IL-6 inibe vias apoptóticas exercendo efeito citoprotetivo, fato confirmado por alguns estudos9, 29, 30. Um deles observou desenvolvimento rápido de CMD em ratos knockout para gp130 e maior taxa de apoptose em relação ao controle. Outro demonstrou que esses mesmos ratos possuem maior susceptibilidade a infecções miocárdicas por vírus9. Contudo essa citocina – além dos efeitos negativos sobre a contratilidade em conjunto com o FNT-α já citado – reduz a síntese de colágeno pelos fibroblastos, e gera hipertrofia cardíaca in vivo e in vitro9, 30.
	Quando lesionadas as células são estimuladas a produzir IL-1 que é uma mediadora das respostas da imunidade inata. Ela possui efeitos positivos por gerar acumulo de leucócitos polimorfonucleares e H2O2 no miocárdio o protegendo-o contra lesões oxidativas9, já que o estresse oxidativo é um dos fatores que aumentam a inflamação e a velocidade de progressão da ICC30. 
	Estudos demonstram a relação entre a IL-1e hipertrofia cardíaca patológica9, 30. A superexpressão de IL-1α em camundongos levou a hipertrofia e ICC. A superexpressão de IL-1β gerou hipertrofia dos miocitos e inibição de fibroblastos cardíacos em cultura9, possuindo ainda efeito inotrópico negativo conforme estudos in vivo30. A IL-1 ainda pode estar associada a maior produção de oxido nítrico levando a uma depleção da atividade mitocondrial nos miocitos diminuindo a disponibilidade de energia e alterando a contratilidade da célula9. IL-1ainda gera apoptose9,30 através da produção de espécies reativas de nitrogênio9.
	Células endoteliais, miócitos e outras células cardíacas podem produzir IL-18 em resposta a uma lesão como, por exemplo, um infarto agudo do miocárdio. A IL-18em conjunto com a IL-12 irá atuar aumentando a expressão de IFN-γ (secretado por macrófagos e linfócitos, é importante na defesa contra vírus). Acredita-se que o IFN-γ estimule algumas citocinas aumentando seus efeitos cardiodepressores, além de piorar o estado de inflamação ao aumentar a expressão de moléculas de adesão celular e vascular e estimular a infiltração de neutrófilos. Ele ainda ativa linfócitos T citotóxicos naturais9. 
	Celulas B
	As células B são importantes componentes da imunidade adaptativa, mas na IC elas podem ser mediadores da doença, produzindo auto-anticorpos contra o tecido cardíaco. Sua interação com a imunidade inata via receptores do tipo Toll-like é muito importante na CMD3, pois acredita-se que esses receptores expliquem em parte o surgimento da autoimunidade pós-infecções3,30. Quando ativados esses receptores aumentam a expressão de citocinas e moléculas co-estimulatórias30. Havendo uma ativação exacerbada das células B com vias de TLRs, desenvolve-se inflamação, fato observado em estudos com camundongos3. 
	O TLR-4 é um dos receptores de maior importância, por ter sua expressão aumentada na insuficiência cardíaca3, 10, 18, 29, 30. Também há interação com a imunidade inata através do MyD88 e do IRAK-4 (componentes da cascata de receptores Toll-like), responsáveis por induzir a geração de plasmócitos, os quais vão produzir anticorpos3, 10. Contudo, os receptores Toll like parecem exercer efeitos citoprotetivos quando não estimulados de forma continua10, 18; por exemplo, o bloqueio de TLR-2 em camundongos gerou maior estresse oxidativo e maior taxa de apoptose nos miócitos18.
	Os linfócitos B interagem com linfócitos Ta1 para que esses produzam citocinas pró-inflamatórias e, como já foi descrito, tais citocinas afetam a contratilidade cardíaca e a remodelação cardíaca, piorando o prognóstico3. As células B estimulam a secreção de metaloproteinases de matriz que tem sua expressão aumentada na ICC e estão relacionados também com o remodelamento adverso3, 29. Na ICC, os linfócitos B, quando ativados, são responsáveis por lesões ao ativarem vias de apoptose além de gerar uma citotoxicidade mediada por complemento3. Outra atuação dos linfócitos B ocorre em pacientes que sofrem mais de um infarto consecutivo. Essas células podem então gerar memória e em um segundo contato com o antígeno, a resposta será muito mais intensa, gerando mais lesão tecidual, maior exposição aos antígenos próprios e assim uma inflamação persistente agravando o quadro e o prognóstico3, 10.
	Associado a infartos cardíacos, lesões de reperfusão e miocardites virais, pode haver a liberação de antígenos cardíacos próprios pela lesão tecidual. Ao encontrar esses antígenos e sofrerem ativação, os linfócitos B geram autoimunidade – fenômeno mais frequente em indivíduos de maior susceptibilidade genética3, 10. Os anticorpos passam então a reconhecer esses antígenos e se ligam pela porção F(ab’), ou podem se depositar no miocárdio se ligando pela porção Fc aos miócitos10. Ao se ligarem a receptores adrenérgicos Beta-1 esses anticorpos induzem a apoptose das células cardíacas3, 10. Anticorpos contra a bomba de sódio-potassio já foram identificados e se correlacionam com instabilidades elétricas no coração, possivelmente tornando-o mais suscetível a arritmias3. Anticorpos contra diversos componentes celulares foram identificados: miosina, troponina, receptores muscarínicos do tipo 2 e proteínas de choque térmico3, 10. Sendo que na ICC, as proteínas de choque térmico se deslocam anormalmente para a membrana celular, assim ficam expostas aos anticorpos e geram altas taxas de morte celular3, 10; liberam dessa forma mais proteínas desse tipo e ativam monócitos via TRL-4 e CD14, um fenômeno cíclico3, 29. Foi observado no coração de pacientes terminais com ICC a deposição de IgG (principalmente IgG3) sobreposta a deposição de complemento (C3c)3. Sendo que células B e proteínas de choque-térmico podem desencadear ativação do complemento10.
	Células dendríticas
	As células dendríticas estão presentes no tecido linfático e no próprio coração19, 26. Essas células são responsáveis pela apresentação de antígenos, sendo importantes na defesa do organismo e na manutenção da tolerância periférica. Mas na presença de danos teciduais e ativação da imunidade inata, as células dendríticas passam a potencializar a ação de linfócitos T autorreativos19. Foi evidenciado que a contagem de células dendríticas no sangue periférico é elevada em pacientes terminais com ICC19, 26. Havendo inflamação cardíaca, essas células se acumulam no tecido e na presença de inflamação não específica, aumentam sua expressão de ALH de classe II19.
	Contudo, não se sabe ao certo como infecções que provocam miocardites formam linfócitos T autorreativos. Uma das hipóteses teoriza que algumas estruturas de patógenos podem ter reatividade cruzada com antígenos próprios, gerando a expansão dos linfócitos que podem atacar o coração19. A Chlamydia spp. possui, na estrutura de diversas cepas, uma proteína que mimetiza moléculas cardíacas19,30. Em testes essa proteína foi injetada em camundongos que assim desenvolveram miocardite autoimune19. Essa mimetização é pouco provável em infecções virais. No entanto esse mecanismo pode ser complementar ao seguinte19. Havendo infecção por micro-organismos, as células dendríticas tem a ativação mediada por TLRs. Esses receptores são estimulados por componentes dos patógenos, mas também por moléculas liberadas por células mortas como as proteínas de choque térmico18, 19, 30. Ao ativar esses receptores, há resposta de genes dependentes de NF-κB, o que aumenta a expressão de moléculas de adesão e quimiocinas, além de atrair macrófagos e neutrófilos para o tecido18. Acredita-se que isso possa levar a uma ativação excessiva das células dendríticas19, 30 levando-as a romper a tolerância periférica e gerar uma expansão de linfócitos T autorreativos19. Esse processo é conhecido como efeito adjuvante da infecção para a autoimunidade 19.
	As infecções recorrentes também podem ajudar a gerar um desequilíbrio nos níveis de citocinas do organismo, contribuindo para o desenvolvimento da ICC30. Estudos mostram ainda que após lesões ao tecido cardíaco (por infarto do miocárdio, cirurgia, inflamação) tem-se liberação de antígenos próprios que apresentados a células dendríticas levam pacientes geneticamente susceptíveis a desenvolver autoimunidade19.
	Monócitos
	Os monócitos são importantes na cascata da inflamação, sendo importantes produtores de citocinas pró e anti-inflamatórias juntamente com os macrófagos. Marcadores importantes, em altos níveis são associados a infartos recorrentes e a morte cardíaca29, 30. Eles podem ser ativados por endotoxinas como o lipopolissacarideo bacteriano29, 30, vírus, estresses mecânicos, citocinas, lesões de reperfusão18, 29.
	Na teoria da ICC por endotoxinas e citocinas, a pressão mesentérica elevada por congestão venosa vai aumentar a permeabilidade do intestino, havendo assim contato com endotoxinas bacterianas que causarão inflamação, e ativarão monócitos via TRL4 e CD1429, 30. Os monócitos são atraídos para o sitio inflamatório por MCP-129.
	No entanto existem subpopulações distintas de monócitos. Em estudo realizado em camundongos observou-se que logo após infarto induzido, eram recrutados, para a área infartada, monócitos Ly-6Chi que realizavam atividade proteolítica, inflamatória e fagocítica. Em um segundo momento, surgiam monócitos Ly-6Clo que atuavam promovendo angiogênese, deposição de colágeno e atividade fibroblástica, ajudando na cicatrização do coração com ICC. Mas o mesmo estudo apontou a importância de ambos os monócitos no processo de reparo e contenção da lesão tecidual. Sabe-se que, de forma semelhante, humanos tem subpopulações de monócitos (CD14+CD16-; CD14+CD16+, entre outras), no entanto são necessários mais estudos na área29.
	Perspectivas Individuais
	É evidente na literatura que diferentes etiologias da ICC levam a ativação do sistema imune de formas diversas18,mas mais estudos são necessários para melhor avaliar essas diferenças e assim tornar as possibilidades terapêuticas mais eficientes.
	Citocinas produzem respostas distintas, a depender de sua concentração, do tempo de exposição ou o tipo de receptor ativado. Mais estudos são necessários para se elucidar em que pontos os efeitos das citocinas são alterados, deixando de ser benéficos e passando a ser maléficos. No entanto, muitos estudos e terapias imunomoduladoras falham ao analisar as citocinas apenas de forma individual, sendo necessários mais estudos para identificar sua atuação em conjunto. Também deve ser alvo de estudo as vias intracelulares desencadeadas pelas diversas interleucinas, como também suas interações. É importante também estudos sobre as terapias com imunoglobulinas e suas misturas, pois há dados de que podem controlar os níveis de citocinas e anticorpos.
	Outro possível alvo de terapias são os monócitos. Mais estudos são necessários para se melhor determinar as subpopulações de monócitos. Alguns possuem efeitos pró-inflamatórios enquanto outros, ações voltadas ao reparo tecidual. Portanto seria interessante compreender melhor quais os fatores levam a atração desses monócitos diferentes em tempos variados. Podendo assim, futuramente, tentar modular a atração de monócitos diferentes e modular o tempo de exposição a cada subpopulação de monócitos para assim obter respostas melhores as lesões.
	A inflamação e a ativação de receptores do tipo Toll geram a produção de PTX3 (receptor reconhecedor de padrão, que é uma pentatraxina longa) por células da imunidade inata e do tecido lesionado, estimuladas por IL-10. A PTX-3 pode impedir a opsonização de moléculas próprias por inibir a ativação do sistema complemento ao se ligar ao C1q. Ela pode ainda diminuir o reconhecimento de epitopos por células dendriticas, diminuído a morte de células próprias quando há autoimunidade e inflamação. Portanto, a PTX-3 ajuda na diferenciação de antígenos próprios ou não próprios e na regulação do reparo tecidual. Já pentraxinas curtas como CRP, medeiam maior inflamação e ativam complemento17. Sendo assim a modulação dos níveis de pentraxinas surge como uma possibilidade terapêutica, mas também é salutar compreender que elas não possuem apenas atuações negativas ou positivas. A exemplo: a inflamação é necessária para o reparo tecidual, no entanto também está relacionada com prognósticos ruins quando muito intensa e duradoura.
	Uma possibilidade terapêutica seria a modulação da ativação dos TLRs. O antagonismo desses receptores inibindo suas vias, ou o bloqueio de suas cascatas ao se agir sobre moléculas como o MyD88 traria graves consequências para o paciente. Além de bloquear os efeitos citoprotetivos atribuídos aos TLRs e já citados, deixaria o paciente mais exposto a infecções, algo perigoso em pacientes já debilitados como muitos os que possuem ICC. Mas o benefício poderia ser maior, o bloqueio geraria diminuição da inflamação e da autoimunidade. Como os efeitos maléficos são causados pela ativação prolongada do receptor se poderia tentar desativa-los de forma temporária.
	Um dos mecanismos de regulação da imunidade inata são os imuno-miRs, microRNAs que regulam a expressão gênica dessa divisão da imunidade2, 18. Isso os torna bons candidatos a serem parte de terapias imunomodulatórias. Diversos desses microRNAs atuam regulando positivamente ou negativamente TLRs. O miR-21, por exemplo, atua diminuído a expressão de inibidores de IL-10, e dessa forma eleva os níveis de IL-10, uma citocina com efeitos anti-inflamatórios.Seria produtivo pesquisar mais tipos diferentes de imuno-miRs e seus efeitos.