Hipersensibilidade: Causas e Mecanismos

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Hipersensibilidade
Os distúrbios causados por respostas imunes são chamados de hipersensibilidade. Este termo surgiu da
definição clínica de imunidade como uma sensibilidade, baseando-se na observação de que um indivíduo que
tenha sido exposto a um antígeno exibe uma reação detectável, ou torna-se sensível, a encontros
subsequentes com esse antígeno.
Causas de Hipersensibilidade: As respostas imunes contra antígenos de diferentes fontes podem ser a
causa subjacente de distúrbios de hipersensibilidade.
- Autoimunidade: reações contra antígenos próprios. A falha dos mecanismos normais de autotolerância
resulta em reações contra as próprias células e tecidos.
- Reações contra microrganismos: as respostas imunes contra antígenos microbianos podem causar
doença se as reações forem excessivas ou se os microrganismos forem anormalmente persistentes.
- Reações contra antígenos ambientais: a maioria dos indivíduos saudáveis não reage contra
substâncias ambientais comuns, em geral inofensivas, mas quase 20% da população é anormalmente
responsiva a uma ou mais destas substâncias.Esses indivíduos produzem anticorpos imunoglobulina
E (IgE) que causam doenças alérgicas
Mecanismos e classificação de Hipersensibilidade: geralmente classificadas de acordo com o tipo de
resposta imune e o mecanismo efetor responsável pela lesão celular e tecidual.
- A hipersensibilidade imediata (hipersensibilidade do tipo I), causada por anticorpos IgE específicos
para antígenos ambientais, é o tipo mais prevalente de hipersensibilidade. é o exemplo de doença
resultante da ativação de células T auxiliares produtoras de IL-4, IL-5 e IL-13, classicamente
denominadas células TH2, onde as células T estimulam a produção de anticorpos IgE e a inflamação.
- Tipo II, Os anticorpos IgG e IgM podem causar lesão tecidual por meio da ativação do sistema
complemento, recrutando células inflamatórias e interferindo nas funções celulares normais.
- Tipo III, Outros anticorpos podem formar imunocomplexos na circulação – de modo que os complexos
são subsequentemente depositados nos tecidos, particularmente nas paredes dos vasos sanguíneos –
e causar lesões.
- Tipo IV, A lesão tecidual pode ocorrer em razão dos linfócitos T que induzem inflamação ou matam
diretamente as células-alvo;Elas são causadas principalmente pela ativação de células T auxiliares
CD4+, as quais secretam citocinas que promovem a inflamação e ativam os leucócitos, especialmente
neutrófilos e macrófagos. As células T auxiliares também estimulam a produção de anticorpos que
danificam os tecidos e induzem a inflamação. Os CTLs contribuem para a lesão de tecidos em
determinadas doenças.
Doenças causadas por anticorpos: são produzidas por anticorpos que se ligam a antígenos em
determinadas células ou em tecidos extracelulares ou, ainda, por complexos antígeno-anticorpo que se
formam na circulação e são depositados nas paredes dos vasos. Os anticorpos contra antígenos de tecidos
produzem doença por três mecanismos principais:
- Opsonização e fagocitose. Os anticorpos que se ligam a antígenos da superfície celular podem
opsonizar diretamente as células ou ativar o sistema complemento, resultando na produção de
proteínas do complemento que opsonizam as células. Essas células opsonizadas são fagocitadas e
destruídas pelos fagócitos, que expressam receptores para as porções Fc dos anticorpos IgG e
receptores para proteínas do complemento. Este é o principal mecanismo de destruição celular na
anemia hemolítica autoimune e púrpura trombocitopênica autoimune, nas quais os anticorpos
específicos para os eritrócitos ou para as plaquetas, respectivamente, levam à opsonização e remoção
dessas células da circulação.
- Inflamação. Os anticorpos depositados nos tecidos recrutam neutrófilos e macrófagos, que se ligam
aos anticorpos ou às proteínas do complemento ligadas pelos receptores de Fc de IgG e do
complemento. Esses leucócitos são ativados pela sinalização dos receptores (particularmente
receptores de Fc) e produtos de leucócitos, incluindo enzimas lisossomais e espécies reativas de
oxigênio, que são liberados e produzem lesão tecidual. O mecanismo de lesão na glomerulonefrite
mediada por anticorpos e em muitas outras doenças é a inflamação e ativação de leucócitos.
- Funções celulares anormais. Os anticorpos que se ligam a receptores celulares normais ou outras
proteínas podem interferir nas funções destes receptores ou proteínas e causar doença sem
inflamação ou dano tecidual. Os anticorpos específicos para o receptor do hormônio estimulante da
tireoide ou o receptor nicotínico da acetilcolina provocam anormalidades funcionais que levam à
doença de Graves e à miastenia grave. Os anticorpos específicos para o fator intrínseco, necessários
para a absorção de vitamina B12, causam anemia perniciosa.
Doenças mediadas por Imunocomplexos: Os imunocomplexos que causam doença podem ser compostos
por anticorpos ligados a autoantígenos ou a antígenos estranhos. Tendem a ser sistêmicas e afetar vários
órgãos e tecidos, embora alguns sejam particularmente suscetíveis, como os rins e as articulações. A
quantidade de deposição de imunocomplexos nos tecidos é determinada pela natureza dos complexos e
pelas características dos vasos sanguíneos.Os complexos contendo antígenos catiônicos ligam-se
avidamente a componentes negativamente carregados das membranas basais dos vasos sanguíneos e dos
glomérulos renais. Tais complexos normalmente produzem lesão tecidual grave e de longa duração. ativam os
leucócitos e mastócitos, que, então, secretam citocinas e mediadores vasoativos. Esses mediadores podem
aumentar a deposição de imunocomplexo nas paredes dos vasos em razão do aumento da permeabilidade
vascular e do fluxo sanguíneo que promovem. O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune
na qual complexos constituídos de antígenos e anticorpos nucleares depositam-se nos rins, nos vasos
sanguíneos, na pele e em outros tecidos.
Doenças causadas por Linfócitos T: Danificam os tecidos pelo desencadeamento de inflamação ou por
matar diretamente as células-alvo. As reações inflamatórias são desencadeadas principalmente por células T
CD4+ das subpopulações TH1 e TH17, que secretam citocinas que recrutam e ativam os leucócitos.A lesão
tecidual mediada por linfócitos T também pode ser acompanhada de fortes respostas imunes protetoras
contra microrganismos persistentes, especialmente microrganismos intracelulares que resistem à erradicação
pelos fagócitos e anticorpos.
Doenças causas por inflamação mediadas por citocinas: Na inflamação imunomediada, as células TH1 e
TH17 secretam citocinas que recrutam e ativam leucócitos. IL-17, produzida por células TH17, promove o
recrutamento de neutrófilos; interferon-g (IFN-g), produzido por células TH1, ativa macrófagos; e o fator de
necrose tumoral (TNF) e as quimiocinas, produzidos pelos linfócitos T e outras células, estão envolvidos no
recrutamento e ativação de muitos tipos de leucócitos.A lesão tecidual resulta de produtos dos neutrófilos e
macrófagos recrutados e ativados, tais como enzimas lisossomais, espécies reativas de oxigênio, óxido nítrico
e citocinas pró-inflamatórias.
Tolerância Imunológica:
Define-se tolerância imunológica como a não responsividade a
um antígeno, conseguida por meio da exposição prévia ao
mesmo. Os antígenos que induzem a tolerância são chamados
de tolerógenos, ou antígenos tolerogênicos, a fim de
distingui-los dos imunógenos, que geram imunidade. A
tolerância aos autoantígenos, também chamada de
autotolerância, é uma propriedade fundamental do sistema
imunológico normal; a falha na autotolerância resulta em
reações imunológicas contra antígenos próprios (autoantígenos
ou antígenos autólogos). Essas reações são conhecidas pelo nome de “autoimunidade”, e as doenças
causadas pelas mesmas são denominadas doenças autoimunes.
- Indivíduos normais são tolerantes aos seus próprios antígenos porque os linfócitos responsáveis pelo
reconhecimento dos autoantígenos estão eliminados ou inativados, ou a especificidade desteslinfócitos encontra-se alterada
- A tolerância resulta do reconhecimento dos antígenos por linfócitos específicos.
- A autotolerância pode ser induzida em linfócitos autorreativos imaturos nos órgãos linfoides centrais
(tolerância central) ou em linfócitos maduros em locais periféricos (tolerância periférica).A tolerância
central certifica-se de que o repertório de linfócitos maduros se torne incapaz de responder a
autoantígenos que são expressos nos órgãos linfoides centrais (timo – para as células T; medula
óssea – para os linfócitos B). Entretanto, a tolerância central não é perfeita e alguns linfócitos
autorreativos acabam por completar sua maturação. Dessa maneira, os mecanismos de tolerância
periférica são necessários para prevenir a ativação desses linfócitos potencialmente perigosos.
- A tolerância central ocorre durante um estágio de maturação dos linfócitos, no qual o encontro com um
antígeno pode levar à morte celular ou à substituição de um receptor de antígeno autorreativo por
outro que não apresente esta condição. Os órgãos linfoides centrais contêm, principalmente,
autoantígenos e antígenos internos, porque os antígenos estranhos (p. ex., microrganismos) que
entram a partir do ambiente externo costumam ser capturados e levados para os órgãos linfoides
periféricos, como linfonodos, baço e tecidos linfoides associados às mucosas. Os antígenos
normalmente presentes no timo e na medula óssea incluem autoantígenos amplamente disseminados,
inclusive aqueles adquiridos através do sangue. Além disso, muitos antígenos periféricos
tecido-específicos são expressos no timo.
- A tolerância periférica desencadeia-se quando linfócitos maduros reconhecem autoantígenos e
morrem por apoptose ou quando se tornam incapazes de serem ativados pela reexposição àquele
antígeno
- A tolerância periférica também é mantida pelas células T regulatórias (Treg) que suprimem ativamente
os linfócitos autoantígeno-específicos
- Antígenos externos, na ausência de sinais coestimulatórios, podem inibir as respostas imunológicas
por meio da indução da tolerância em linfócitos específicos.
Tolerância dos Linfócitos T: A tolerância dos linfócitos T auxiliares CD4+ é uma forma eficaz de prevenir
tanto as respostas imunológicas mediadas por células quanto as respostas imunológicas humorais a
antígenos proteicos, uma vez que as células T auxiliares são indutores necessários a todas essas respostas.
Tolerância Central: Durante sua maturação no timo, muitas células T imaturas que reconhecem antígenos
com grande avidez são deletadas e algumas das células sobreviventes na linhagem CD4+ transformam-se
em células T regulatórias. Este processo afeta células T restritas ao compartimento MHC de classes I e II,
sendo importante para a tolerância nas populações de linfócitos CD8+ e CD4+. A seleção negativa de
timócitos é responsável pelo fato de que o repertório de células T maduras que deixam o timo e povoam os
tecidos linfoides periféricos não responde a muitos autoantígenos que estão presentes no timo. Os dois
principais fatores que determinam se um autoantígeno particular induzirá a seleção negativa de timócitos
autorreativos são: (1) a presença daquele antígeno no timo (por expressão local ou chegada através da
corrente sanguínea) e (2) a afinidade dos receptores de célula T dos timócitos (RCTs) que reconhecem o
antígeno. Portanto, as questões que realmente são relevantes para a seleção negativa são: (1) quais são os
autoantígenos presentes no timo e (2) de que forma as células T imaturas que reconhecem esses antígenos
são deletadas
Os antígenos que estão presentes no timo incluem muitas proteínas circulantes e proteínas associadas a
células que estão amplamente distribuídas nos tecidos. O timo ainda conta com um mecanismo especial para
expressar muitos antígenos de proteínas que, em geral, estão presentes somente em determinados tecidos
periféricos, de modo que células T imaturas específicas para esses antígenos podem ser deletadas do
repertório de células T em desenvolvimento. Esses antígenos de tecidos periféricos são expressos nas
células epiteliais medulares tímicas sob o controle da proteína reguladora autoimune (AIRE, do inglês
autoimune regulator). Mutações no gene AIRE são a causa de uma doença autoimune que afeta diversos
órgãos, chamada de síndrome poliglandular autoimune tipo 1.Este grupo de doenças caracteriza-se por
lesões causadas por anticorpos e lesões mediadas por linfócitos que atingem diversos órgãos endócrinos,
incluindo paratireoides, adrenais e ilhotas pancreáticas.
Algumas células T CD4+ autorreativas que encontram autoantígenos no timo não são deletadas, mas, ao
contrário disso, diferenciam-se em células T regulatórias específicas para esses antígenos (Fig. 15-2). As
células regulatórias deixam o timo e inibem as respostas contra autoantígenos na periferia
Tolerância Periférica da Célula T
Os mecanismos de tolerância periférica são (1) anergia (não responsividade funcional), (2) supressão pelas
células T regulatórias e (3) deleção (morte celular).
1-Anergia (Não Responsividade Funcional) A exposição de células T CD4+ maduras a um antígeno, na
ausência de coestimulação ou imunidade inata, pode tornar as células incapazes de responder àquele
antígeno. As células autorreativas não morrem, mas tornam-se não responsivas a um antígeno. a ativação
total das células T requer o reconhecimento do antígeno pelo TCR (que fornece o sinal 1) e dos
coestimuladores, principalmente B7-1 e B7-2, pelo CD28 (sinal 2). O sinal 1 prolongado, quando sozinho (p.
ex., reconhecimento de antígeno), pode levar à anergia. A anergia resulta de alterações bioquímicas que
reduzem a habilidade dos linfócitos em responder aos sinais de seus receptores de antígenos.
O reconhecimento de autoantígenos pode ativar as ubiquitinas ligases celulares, que ubiquitinam as proteínas
associadas ao TCR e as direcionam para a degradação proteolítica nos proteossomos ou lisossomos. O
resultado final é a perda dessas moléculas de sinalização e ativação defeituosa das células T.
Quando as células T reconhecem autoantígenos, estas podem engajar receptores inibitórios da família CD28,
cuja função é inibir as respostas da célula T.
2-Supressão pelas Células T Regulatórias:Linfócitos T regulatórios são um subconjunto de células T CD4+
cuja função é suprimir as respostas imunológicas e manter a autotolerância expressam altos níveis da cadeia
a do receptor de interleucina-2 (IL-2), denominada CD25. Um fator de transcrição chamado FoxP3 (membro
da família de fatores de transcrição forkhead) é crítico para o desenvolvimento e função da maioria das
células T regulatórias. A deficiência de células T reguladoras pode causar a síndrome de IPEX. Células T
regulatórias são produzidas principalmente através do reconhecimento de autoantígenos no timo e através do
reconhecimento de autoantígenos e antígenos externos em órgãos linfoides periféricos. No timo, o
desenvolvimento das células T regulatórias é um dos destinos das células T comprometidas com a linhagem
CD4 que reconhece autoantígenos. A sobrevivência e a competência funcional das células T regulatórias
dependem da citocina IL-2. A IL-2 promove a diferenciação de células T em um subtipo regulatório, sendo
também necessária para a manutenção dessa população celular. A IL-2 ativa o fator de transcrição STAT5,
que pode aumentar a expressão de FoxP3, assim como outros genes que estão envolvidos na função das
células T regulatórias.As células T regulatórias parecem suprimir respostas imunológicas em múltiplos
estágios – na indução da ativação da célula T nos órgãos linfóides, assim como na fase efetora,dessas
respostas nos tecidos. Elas também podem suprimir diretamente a ativação das células B e inibir a
proliferação e diferenciação de células assassinas naturais. O TGF beta e a Il-10 podem inibir a ação da
Células T reguladoras.
3- Deleção de Células T Via Morte Celular por Apoptose Linfócitos T que reconhecem autoantígenos com alta
afinidade ou que são estimulados repetidamente por antígenos podem morrerpor apoptose.
●A via mitocondrial (ou intrínseca) é regulada pela família de proteínas Bcl-2, que foi descoberta como um
oncogene em um linfoma de célula B e mostrou inibir a apoptose.
●Na via do receptor de morte celular (ou extrínseca), os receptores de superfície da célula (homólogos aos
receptores de fator de necrose tumoral – TNF) são ativados por seus ligantes, que são homólogos à citocina
TNF.
TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS B
A tolerância dos linfócitos B é necessária para manter a não responsividade dos autoantígenos
timo-independentes, como polissacarídios e lipídios. A tolerância dos linfócitos B também desempenha papel
na prevenção de respostas dos anticorpos a antígenos de proteínas. Estudos experimentais revelaram
múltiplos mecanismos pelos quais o encontro com os autoantígenos pode abortar a maturação e ativação da
célula B.
Tolerância Central da Célula B
Linfócitos B imaturos que reconhecem autoantígenos na medula óssea com alta afinidade mudam sua
especificidade ou são deletados.
● Edição de receptores. Se células B maduras reconhecem autoantígenos que estão presentes em alta
concentração na medula óssea – especialmente se o antígeno é apresentado em forma multivalente (p. ex.,
superfícies celulares) –, muitos receptores de antígenos em cada célula B fazem ligações cruzadas,
transmitindo fortes sinais para as células
● Deleção. Se a edição falhar, as células B imaturas podem morrer por apoptose. Os mecanismos de
deleção não estão bem estabelecidos ainda.
● Anergia. Se células B em desenvolvimento reconhecerem autoantígenos fracamente (p. ex., se o
antígeno é solúvel e não apresenta muitas ligações cruzadas com receptores de antígenos ou se os
receptores da célula B reconhecem o antígeno com baixa afinidade), as células tornam-se funcionalmente
não responsivas (anérgicas) e saem da medula óssea nesse estado de não responsividade. A anergia
deve-se à regulação negativa da expressão do receptor de antígeno, assim como a um bloqueio na
sinalização do mesmo.
Tolerância Periférica da Célula B
Linfócitos B maduros que reconhecem autoantígenos em tecidos periféricos na ausência de células T
auxiliares específicas podem ser considerados funcionalmente não responsivos ou podem morrer por
apoptose. assim como nas células T, o reconhecimento de antígeno sem estímulos adicionais resulta em
tolerância. Os mecanismos de tolerância periférica também eliminam clones de células B autorreativos que
podem ser gerados como uma consequência não intencional da mutação somática em centros germinativos.
● Anergia e deleção. Algumas células B autorreativas que são estimuladas repetidamente por
autoantígenos tornam-se não responsivas a ativações subsequentes. Estas células requerem níveis altos de
fator de crescimento BAFF/BLys
para sua sobrevivência (Cap. 11); por esse motivo, não podem competir eficientemente pela sobrevivência
com células B imaturas normais (menos dependentes de BAFF) nos folículos linfoides. Como resultado, as
células B que já encontraram autoantígenos têm sobrevida menor e são eliminadas mais rapidamente do que
células que ainda não reconheceram autoantígenos. Células B que se ligam com grande avidez aos
autoantígenos na periferia também podem morrer por apoptose através da via mitocondrial.
● Sinalização através de receptores inibitórios. Células B que reconhecem autoantígenos com baixa
afinidade podem ser impedidas de responder através do acoplamento de vários receptores inibitórios. A
função desses receptores inibitórios é definir um limiar para ativação da célula B, o que permite respostas a
antígenos externos com ajuda da célula T, mas não respostas a autoantígenos. Esse mecanismo de
tolerância periférica foi revelado por estudos que mostravam que camundongos com defeitos na
tirosinofosfatase SHP-1, na Lyn tirosinoquinase e no receptor inibitório CD22 desenvolviam autoimunidade.
Domínios ITIM localizados na cauda citoplasmática do CD22 são fosforilados pela Lyn e, em seguida, esse
receptor inibitório recruta a SHP-1, atenuando a sinalização do receptor de célula B. Entretanto, ainda não se
sabe quando receptores inibitórios como o CD22 são envolvidos e quais ligantes eles reconhecem.
TOLERÂNCIA INDUZIDA POR ANTÍGENOS PROTÉICOS EXTERNOS
Antígenos externos podem ser administrados de maneira que induzam, preferencialmente, a tolerância em
detrimento das respostas imunológicas.antígenos proteicos administrados por via cutânea com adjuvantes
favorecem a imunidade, ao passo que doses altas de antígenos administradas sem adjuvantes tendem a
induzir tolerância. A provável razão para isso é que os adjuvantes estimulam respostas imunológicas inatas e
a expressão de coestimuladores nas APCs; na ausência desses sinais secundários, as células T que
reconhecem o antígeno podem tornar-se anérgicas, morrer ou diferenciar-se em células regulatórias.
MECANISMOS DE AUTOIMUNIDADE
As questões fundamentais a respeito da autoimunidade são (1) como a autotolerância falha e (2) de que
forma os linfócitos autorreativos são ativados. Os fatores que contribuem para o desenvolvimento da
autoimunidade são a suscetibilidade genética e os gatilhos ambientais, como infecções e lesão local no tecido
Características Gerais das Doenças Autoimunes
● Doenças autoimunes podem ser sistêmicas ou órgão-específicas, dependendo da distribuição dos
autoantígenos que são reconhecidos. or exemplo, a formação de complexos imunológicos circulantes
(compostos de autonucleoproteínas e anticorpos específicos) produz tipicamente doenças sistêmicas, como o
lúpus eritematoso sistêmico (SLE, do inglês systemic lupus erythematosus). Ao contrário, respostas de
autoanticorpos ou células T contra autoantígenos com distribuição tecidual restrita levam a doenças
específicas dos órgãos, como miastenia grave, diabetes tipo 1 e esclerose múltipla.
● Vários mecanismos efetores são responsáveis pela lesão do tecido em diferentes doenças
autoimunes. Esses mecanismos incluem complexos imunológicos, autoanticorpos circulantes e linfócitos T
autorreativos
● Doenças autoimunes tendem a ser crônicas, progressivas e de autoperpetuação. As razões para
essas características são: (1) os autoantígenos que disparam essas reações são persistentes e, uma vez que
a resposta imunológica se inicia, muitos mecanismos amplificadores que são ativados perpetuam essa
resposta; (2) uma resposta iniciada contra um autoantígeno que lesiona tecidos pode resultar na liberação e
alteração de outros antígenos teciduais, na ativação de linfócitos específicos para esses outros antígenos e
na exacerbação da doença
Anormalidades Imunológicas que Levam à Autoimunidade
● Tolerância ou regulação defeituosas. A falha dos mecanismos de autotolerância em células T ou B,
levando ao desequilíbrio entre ativação e controle de linfócitos, é a causa subjacente de todas as doenças
autoimunes.
○ Defeitos na deleção (seleção negativa) de células T ou B ou na edição de receptores em células B durante
a maturação dessas células nos órgãos linfoides centrais. ○ Defeitos no número e função de linfócitos T
regulatórios ○ Apoptose defeituosa de linfócitos autorreativos maduros ○ Função inadequada de receptores
inibitórios
● Apresentação anormal de autoantígenos. Essas anormalidades podem incluir expressão aumentada e
persistência de autoantígenos que são normalmente degradados ou alterações estruturais nesses antígenos,
resultantes de modificações enzimáticas ou de estresse ou lesão celular. Caso essas mudanças levem à
apresentação de epítopos antigênicos que normalmente não estão presentes, o sistema imunológico não
pode ser tolerante com esses epítopos, permitindo o desenvolvimento de autorrespostas.
● Inflamação ou resposta imunológica inata inicial. Conforme abordado em capítulos anteriores, a
resposta imunológica inata é um forte estímulo para a ativação subsequente de linfócitos e para a geração de
respostas imunológicas adaptativas. Infecções ou danos à célula podem suscitar reações imunológicas inatas
locais com inflamação. Essas reações podem contribuir para o desenvolvimento de doençaautoimune, talvez
pela ativação das APCs, que se sobrepõem aos mecanismos regulatórios, resultando em ativação excessiva
da célula T.
Sistema complemento e seus mecanismos de ação
O sistema complemento consiste em várias proteínas plasmáticas que trabalham juntas para opsonizar os
microrganismos promover o recrutamento de fagócitos para o local de infecção e, em alguns casos, matar
diretamente os microrganismos. A ativação do complemento envolve cascatas proteolíticas nas quais uma
enzima precursora inativa, chamada de zimogênio, é alterada para se tornar uma protease ativa que cliva e,
assim, induz a atividade proteolítica da próxima proteína do complemento na cascata. As cascatas
enzimáticas resultam em significativa amplificação da quantidade de produtos proteolíticos que são gerados.
Esses produtos realiz as funções efetoras do sistema complemento. Além do sistema complemento, outras
cascatas proteolíticas importantes medicamente incluem as vias da coagulação sanguínea e o sistema
cinina-calicreína que regula a permeabilidade vascular.
O primeiro passo na ativação do sistema complemento é o reconhecimento de moléculas nas superfícies
microbianas, mas não nas células do hospedeiro, o que ocorre de três maneiras, cada uma se referindo a
uma via distinta da ativação do complemento: • A via clássica, assim chamada porque foi descoberta
primeiro, utiliza uma proteína plasmática chamada de C1q para detectar anticorpos ligados na superfície do
microrganismo ou outra estrutura (Fig. 4-11). Uma vez que C1q tenha se ligado à porção Fc dos anticorpos,
duas serinoproteases associadas, chamadas de C1r e C1s, se tornam ativas e iniciam uma cascata
proteolítica envolvendo outras proteínas do complemento. A via clássica é um dos principais mecanismos
efetores do braço humoral das respostas imunes adaptativas.As proteínas solúveis do sistema imune inato
denominadas pentraxinas, que serão discutidas mais adiante, também podem se ligar ao C1q e iniciar a via
clássica. • A via alternativa, que foi descoberta mais tarde, porém é filogeneticamente mais antiga do que a
via clássica, é disparada quando uma proteína do complemento chamada de C3 reconhece diretamente
certas estruturas da superfície microbiana, tais como LPS bacteriano. O C3 também é constitutivamente
ativado em solução a um baixo nível e se liga às superfícies celulares, mas, então, é inibido por moléculas
regulatórias presentes nas células de mamíferos. Pelo fato de os microrganismos não terem essas proteínas
regulatórias, a ativação espontânea pode ser amplificada nas superfícies microbianas. Assim, esta via pode
distinguir o próprio normal de microrganismos estranhos baseando-se na presença ou ausência das proteínas
regulatórias. • A via da lectina é disparada por uma proteína plasmática chamada de lectina ligante de
manose (MBL), que reconhece resíduos de manose terminal nas glicoproteínas e nos glicolipídios
microbianos, similarmente ao receptor de manose nas membranas dos fagócitos descrito anteriormente (Fig.
4-11). A MBL é um membro da família de colectina (discutido anteriormente) com uma estrutura hexamérica
similar ao componente C1q do sistema complemento. Após a MBL se ligar aos microrganismos, dois
zimogênios chamados de MASP1 (serinoprotease 1 associada à manose ou serinoprotease associada à
lectina ligante de manan) e MASP2, com funções similares ao C1r e C1s, se associam à MBL e iniciam
passos proteolíticos na cascata e idênticos à via clássica. O reconhecimento dos microrganismos por
qualquer uma das três vias do complemento resulta em recrutamento sequencial e montagem de proteínas
adicionais do complemento em complexos de proteases. Um desses complexos, chamado de C3 convertase,
cliva uma proteína central do sistema complemento, C3, produzindo C3a e C3b. O maior fragmento C3b se
torna covalentemente ligado à superfície microbiana onde a via do complemento foi ativada. Observe como
uma opsonina para promover a fagocitose dos microrganismos. O fragmento menor, C3a, é liberado e
estimula a inflamação agindo como quimioatraente para neutrófilos. O C3b se liga a outras proteínas do
complemento para formar uma protease chamada de C5 convertase, que cliva C5, gerando um peptídio
liberado (C5a) e um fragmento maior (C5b) que permanece ligado nas membranas da célula microbiana. C5a
também é quimioatraente; além disso, ele induz mudanças nos vasos sanguíneos que os fazem extravasar
proteínas plasmáticas e fluidos para os locais de infecções. C5b inicia a formação de um complexo de
proteínas do complemento C6, C7, C8 e C9, que são montadas em um poro da membrana denominado
complexo de ataque da membrana (MAC) que causa a lise das células onde o complemento é ativado. O
sistema complemento é um componente essencial da imunidade inata, e pacientes com deficiências em C3
são altamente suscetíveis a infecções bacterianas recorrentes, frequentemente letais. Deficiências genéticas
na formação de MAC (o produto terminal da via clássica) aumenta a suscetibilidade a somente um número
limitado de microrganismos, notadamente a bactéria Neisseria, que tem paredes celulares finas que a tornam
especialmente suscetível à ação lítica do MAC. Deficiências do Complemento
As deficiências genéticas das proteínas do complemento e de proteínas reguladoras são as causas de várias
doenças humanas. Foram descritas deficiências herdadas e espontâneas em muitas das proteínas do
complemento em humanos. A deficiência de fator H é rara e caracterizada por excesso de ativação da via
alternativa, consumo de C3 e glomerulonefrite causada por eliminação inadequada de imunocomplexos e
deposição renal de subprodutos do complemento. Uma forma atípica de síndrome hemolítico-urêmica envolve
a regulação defeituosa do complemento, e as mutações mais comuns nesta condição ocorrem no gene do
Fator H. Variantes alélicas específicas do Fator H estão fortemente associadas à degeneração macular
relacionada com a idade. Os efeitos da falta de Fator I ou de Fator H são semelhantes aos de um
autoanticorpo, denominado fator nefrótico de C3 (C3NeF), que é específico para C3-convertase da via
alternativa (C3bBb). C3NeF estabiliza C3bBb e protege o complexo de dissociação mediada pelo Fator H, o
que resulta em consumo desregulado de C3. Os pacientes com esse anticorpo frequentemente apresentam
glomerulonefrite, possivelmente causada pela retirada inadequada de imunocomplexos circulantes.
Febre reumática:
A Febre Reumática é uma doença inflamatória que pode comprometer as articulações, o coração, o cérebro e
a pele de crianças de 5 a 15 anos. É uma reação a uma infecção de garganta por uma bactéria conhecida
como estreptococo. Essa infecção de garganta é caracterizada clinicamente por febre, dor de garganta,
caroços no pescoço (gânglios aumentados) e vermelhidão intensa, pontos vermelhos ou placas de pus na
garganta. A criança, geralmente maior de 3 anos de idade, poderá apresentar a infecção de garganta como
qualquer outra criança e, geralmente, uma a duas semanas depois começa a apresentar as queixas da Febre
Reumática.
Qualquer criança que tem infecção de garganta pode apresentar Febre Reumática? Não. Somente aquelas
com predisposição para apresentar a doença. Inúmeras crianças apresentam frequentes infecções de
garganta, especialmente nos primeiros anos de vida, porém isto não é suficiente para predispô-las a
apresentar a Febre Reumática. A predisposição necessária para apresentar a doença é herdada dos pais e já
nasce com a criança. A manifestação mais frequente é a artrite que se caracteriza por dor intensa, que
dificulta o caminhar, e por inchaço e calor discretos. As articulações mais acometidas são os joelhos e
tornozelos. É comum a dor e as outras alterações passarem de uma articulação para outra, permanecendo de
dois a três dias em cada uma. A simples presença de dor em uma ou mais articulações ou nas pernas, e sem
as outras alterações (inchaço e calor), não é um sinal da doença. A segunda manifestação da Febre
Reumática é o comprometimento do coração (cardite) caracterizadopor inflamação nas três camadas (na
membrana que o reveste, no músculo e no tecido que recobre as válvulas). Clinicamente nós identificamos
esse comprometimento pelo sopro cardíaco, pelo aumento da frequência dos batimentos do coração e pelas
queixas de cansaço e batedeira aos esforços. Este é o comprometimento mais importante porque pode deixar
sequelas e limitar a vida do paciente. A terceira manifestação é a coréia, que se caracteriza por fraqueza nos
braços e nas pernas, por sensibilidade emocional (a criança torna-se mais irritada e chorona) e por
movimentos dos braços e das pernas que pioram quando a criança fica tensa e desaparecem durante o sono.
É importante saber que esta manifestação da febre reumática pode vir isoladamente (sem a artrite e/ou
cardite) e meses após o quadro da infecção de garganta. A criança com Febre Reumática sempre tem febre?
Não. Embora o nome seja sugestivo, nem todas as crianças apresentam febre como manifestação da doença.
Ela aparece com maior frequência durante a infecção de garganta e não necessariamente quando ela
começa a apresentar as manifestações da Febre Reumática. Fisiopatologia da Febre Reumática (FR) Até a
presente data, admite-se que a FR ocorra através de um mecanismo de hipersensibilidade. A origem da
doença parece estar associada a uma reação cruzada de anticorpos produzidos originalmente contra
produtos e estruturas dos estreptococos, porém passam a reconhecer também as células do hospedeiro, que
se tornam alvos dos anticorpos produzidos contra o antígeno infeccioso, processo chamado mimetização
molecular. Sabe-se que ambas as respostas imunes mediadas por linfócitos B e T estão envolvidos no
processo inflamatório da FR. Além disso, também há produção de citocinas inflamatórias que exacerbam a
reação autoimune, sendo responsáveis pela progressão e manutenção da lesão valvar crônica. O processo
inflamatório cardíaco está associado a uma reação cruzada entre a proteína M do Streptococcus pyogenes e
as proteínas miosina, queratina e outras proteínas do tecido cardíaco humano. A reação inflamatória
desencadeada em reação ao Streptococcus pyogenes induz uma inflamação no miocárdio e no endotélio da
valva cardíaca que é facilitada a infiltração de células T. A lesão articular surge devido à semelhança do ácido
hialurônico do estreptococo com o ácido dos tecidos humanos, ocorrendo a formação de anticorpos que
atuam contra a cartilagem das articulações. De modo semelhante, anticorpos que reagem de forma cruzada
com a membrana dos estreptococos citados, atuam contra o citoplasma de neurônios localizados nos núcleos
caudados e subtalâmico do cérebro, resultando na coréia de Sydenham. A única sequela em longo prazo é a
cardiopatia reumática. No início ocorrem lesões como a fragmentação das fibras colágenas, edema da
substância intercelular, infiltração celular e degeneração fibrinoide. No coração, as lesões iniciais surgem nas
valvas cardíacas sob a forma aparente de pequenas verrugas ao longo da linha de fechamento, podendo
posteriormente, as valvas tornarem-se espessadas e deformadas, com as cordoalhas encurtadas, resultando
em estenose ou insuficiência valvar. A valva mitral é mais frequentemente envolvida, vindo a seguir a aórtica,
a tricúspide, e, raramente a pulmonar. Pode ocorrer degeneração difusa e até necrose das células musculares
cardíacas, com lesões inflamatórias perivasculares, formando os nódulos de Aschoff, que são formados por
área central fibrinoide circundada por linfócitos, plasmócitos e grandes células basofílicas. Os nódulos
subcutâneos se assemelham aos nódulos de Aschoff.
Glomerulonefrite Pós-estreptocócica
A GNPE caracteriza-se, fundamentalmente, por processo inflamatório, de origem imunológica, que acomete
todos os glomérulos de ambos os rins. É considerada, juntamente com a febre reumática, seqüela tardia, não
supurativa, de estreptococcia.
 É rara em menores de dois anos, sendo mais frequente no período pré-escolar
e escolar, com pico de incidência ao redor dos sete anos. A incidência no sexo masculino em relação ao
feminino é de 2:1, nos casos associados à infecção de vias aéreas superiores; enquanto nos casos de
piodermite observa-se equivalência entre os sexos. Fisiopatogenia e Fisiopatologia A relação com infecção
estreptocócica precoce está bem estabelecida e existem fortes evidências de que o antígeno desencadeante
da nefropatia correlaciona-se com raças nefritogênicas do estreptococo betahemolítico do grupo A (SβGA). O
SβGA é a bactéria que com maior freqüência causa infecções no homem, realçando-se que, durante a vida,
praticamente todos os seres humanos sofrem múltiplas agressões por este microorganismo.
O estreptococo é constituído por três partes: cápsula, parede celular e citoplasma. A parede celular é formada
por uma camada protéica e, a proteína M, constituinte desta parede, permite que os estreptococos sejam
tipados por técnica de precipitação de 1 a 61 e, também, representa o antígeno responsável pela indução da
imunidade na infecção estreptocócica. Portanto, no soro de indivíduos adultos, comumente encontram-se
anticorpos contra vários tipos de estreptococos. Além da imunidade antibacteriana, existe também a
imunidade antitóxica, que é transplacentária e protege a criança no primeiro ano de vida. Relaciona-se com a
toxina eritrogênica e quando adquirida por infecção provavelmente persiste por toda a vida. A fisiopatogenia
da GNPE não está totalmente definida. Pesquisa inicial de McIntosh demonstra que a neuraminidase
produzida pelo estreptococo nefritogênico atuaria sobre a imunoglobulina G (IgG) autóloga, removendo o
ácido siálico e tornando-a antigênica. Esta IgG modificada depositar-se-ia inicialmente na região subendotelial
da membrana basal glomerular, ativaria o sistema do complemento, liberaria as frações C5a e C5b com
atividades quimiotáxicas, provocaria a migração de polimorfonucleares que, por sua vez, liberariam proteases
e/ou ativariam substâncias oxidantes que iniciariam o processo inflamatório na membrana basal glomerular. A
partir do processo inflamatório, que acontece ao nível dos capilares glomerulares, ocorre redução no ritmo de
filtração glomerular (RFG) devido à redu- ção do coeficiente de ultrafiltração. Esta redução aguda do RFG
leva à retenção de sódio, enquanto a função tubular praticamente normal causa um desajuste do balanço
glomerulotubular. Tal fato, associado à ingestão de água e sódio, resultará na expansão do volume
extracelular (edema e hipertensão) e na conseqüente supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Além do aumento do volume circulante, acredita-se que nos capilares sistêmicos ocorram alterações das
forças determinantes da lei de Starling, contribuindo para o aparecimento do edema. Na fisiopatologia da
hipertensão arterial , além da já citada hipervolemia por retenção de água e sódio, encontra-se vasoespasmo
generalizado