Mono Imunologia

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A natureza dos sentimentos na função imune e 
as implicações para a conduta médica 
ou 
Por que o médico deve se importar com a tristeza de 
seus pacientes? 
 
Daniel Ramos Rodrigues Figueirêdo 
Marília Alves Kakumoto 
Matheus Ravel Timo Barbosa 
Mayara dos Santos Barboteo Pinto 
 
 
Monografia apresentada à disciplina 
de Imunologia Médica 1/2014 como 
requisito parcial para aprovação 
 
 
Brasília, 2014 
2 
 
 
 
ÍNDICE 
Abreviaturas 4 
1. Introdução 9 
2. Variabilidade da resposta imunológica a estímulos estressores agudos 11 
 2.1. Considerações iniciais 11 
 2.2. Estresse agudo psicológico induzido em laboratório 12 
 2.3. Medo e Raiva 13 
 2.4. Nojo 14 
 2.5. Solidão 15 
 2.6. Ansiedade e atopias 16 
 2.7. Perspectivas 18 
3. A cronicidade dos sentimentos negativos e seus efeitos na imunidade 21 
 3.1. Considerações iniciais 21 
 3.2. Estresse crônico 22 
 3.3. Depressão e inflamação 25 
 3.4. Considerações finais 27 
 3.5. Perspectivas 28 
4. Efeitos da intensidade de sentimentos positivos sobre o sistema imunitário 31 
 4.1. Considerações iniciais 31 
 4.2. Bases fisiológicas de interação 32 
 4.3. Alta excitação 34 
 4.4. Média excitação 35 
 4.5. Baixa excitação 37 
3 
 
 
 
 4.6. Perspectivas 38 
5. O efeito dos sentimentos negativos na imunidade antitumoral 41 
 5.1. Câncer: uma visão geral 41 
 5.2. Tratamento do câncer vs. depressão 42 
 5.3. Estresse e depressão como fatores causais 44 
 5.4. Perspectivas 48 
6. Perspectivas gerais 51 
7. Conclusão 53 
8. Resumo 56 
 8.1. Abstract 56 
9. Referências bibliográficas 58 
10. Anexos 65 
 10.1. Histórico de utilização da internet 65 
10.1.1. Marília Alves Kakumoto 65 
10.1.2. Mayara dos Santos Barboteo Pinto 67 
10.1.3. Matheus Ravel Timo Barbosa 69 
10.1.4. Daniel Ramos Rodrigues Figueirêdo 71 
 10.2. Correspondência com os autores 73 
 10.2.1. Marília Alves Kakumoto 73 
 10.2.2. Mayara dos Santos Barboteo Pinto 73 
 10.2.3. Matheus Ravel Timo Barbosa 76 
 10.2.4. Daniel Ramos Rodrigues Figueirêdo 78 
 10.3. Imagens 79 
4 
 
 
 
ABREVIATURAS* 
ACTH – adrenocorticotropic hormone 
 
ADN – ácido desoxirribonucleico 
 
AP-1 – activation protein type 1 
 
ARNm – ácido ribonucleico mensageiro 
 
AVP – arginina vasopressina 
 
CRH – corticotropin releasing hormone 
 
CPH – complexo de principal de histocompatibilidade 
 
EBV – Epstein-Barr vírus 
 
FNT – fator de necrose tumoral 
 
HHA – Hipotálamo-Hipófise-Adrenal 
5 
 
 
 
HUB – Hospital Universitário de Brasília 
 
Ig – imunoglobulina 
 
IgA-S – imunoglobulina A salivar 
 
IL – interleucina 
 
ILR – interleukin receptor 
 
IL-1ra – interleukin 1 receptor antagonist 
 
INCA – Instituto Nacional de Câncer 
 
INF – interferon 
 
GR - glucocorticoid receptor 
 
LC – Locus Coeruleus 
 
6 
 
 
 
LT – linfócito T 
 
Linfócito TA1 – linfócitos T auxiliares do tipo 1 
 
Linfócito TA2 – linfócitos T auxiliares do tipo 2 
 
Linfócitos TREG – linfócitos T reguladores 
 
MADRS – Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale 
 
MCP-1 – monocyte chemotactic protein 1 
 
MR – mineralocorticoid receptor 
 
NF-κB – nuclear fator κB 
 
NK – natural killer 
 
NKCC – natural killer cell cytotoxicity 
 
7 
 
 
 
NPV – núcleo paraventricular 
 
PCR – polymerase chain reaction 
 
POMC – propiomelanocortina 
 
Rβ2 – receptor adrenérgico β2 
 
SAM – Simpático-Adrenal-Medular 
 
SIDA – síndrome da imunodeficiência adquirida 
 
sIL-2R – solúveis de IL-2 
 
SNA – Sistema Nervoso Autônomo 
 
SNS – Sistema Nervoso Simpático 
 
SP – sentimento positivo 
 
8 
 
 
 
STAT – Signal Transducers and Activators of Transcription 
 
sTNFαRII – Soluble Tumor Necrosis Factor-α Receptor Type II 
 
VHB – vírus da hepatite B 
 
VHC – vírus da hepatite C 
 
VIH – vírus da imunodeficiência humana 
 
VPH – vírus do papiloma humano 
 
 
 
 
 
 
 
* Alguns dos termos foram deixados em inglês pela dificuldade de tradução, especialmente 
no caso de termos já consagrados. 
9 
 
 
 
1. INTRODUÇÃO 
A ideia de que os sentimentos influem na saúde e no desenvolvimento de 
enfermidades não é nova. Já na Grécia Antiga, Hipócrates acreditava que a maioria das 
doenças era resultado de transtornos nos humores, que contribuíam para os diferentes tipos 
de temperamentos existentes. 
Essa noção, no entanto, foi sendo negligenciada. À medida que a área médica 
evoluía, a divisão das doenças em duas classes – fisiológicas ou mentais – foi sendo 
adotada de forma crescente. Antes do ano 50, por exemplo, devido às limitações existentes 
nos conhecimentos biomédicos, era razoável acreditar-se que as causas das enfermidades 
mentais jaziam apenas na mente. 
Contudo, nas últimas três décadas, essa corrente de pensamento vem sido retomada 
com o surgimento da Psiconeuroimunologia, área que tem fornecido argumentos científicos 
significativos que contribuem para a noção de que os aspectos psicológicos e imunes fazem 
parte de uma resposta integrada e, portanto, deveriam ser avaliados de uma forma holística. 
Cabe ressaltar que a comunicação entre os processos mentais e fisiológicos – manifestados, 
principalmente, nos sistemas neuroendócrino e imune – se dá de forma bidirecional. Assim, 
é correto dizer que os sentimentos e emoções influenciam as respostas manifestadas pelo 
organismo, da mesma forma que a inflamação pode induzir sintomas depressivos. 
Neste estudo, será dado enfoque ao impacto dos sentimentos, sob suas distintas 
valências, na imunidade e em como essa interação se manifesta fisiologicamente. De 
acordo com o Modelo Circumplexo das Emoções (imagem 1), essas possuem graus de 
ativação neural e valências distintas correlacionadas
1
. Assim, sabe-se que a excitação ao 
estímulo do estresse agudo pode se manifestar de diferentes formas – medo, raiva, nojo, 
10 
 
 
 
ansiedade... - e que geralmente elas promovem a ativação da resposta imune, sob a forma 
de inflamação. Em contrapartida, quando os estressores atuam cronicamente a resposta 
observada é a de imunossupressão. 
No que se refere à depressão, existem muitas contradições nos achados dos estudos 
realizados e, por enquanto, os mecanismos que explicariam essas diferenças ainda não 
foram completamente elucidados. Contudo, apesar dessas inconsistências, a noção de que 
essa síndrome psiquiátrica desempenha papel na resposta imune antitumoral já está bem 
consolidada, e é praticamente indiscutível. 
Contrapondo-se às emoções negativas, temos que os sentimentos positivos podem 
aprimorar a resposta imunológica. Ademais, a função protetora do bem estar aos efeitos 
estressores indica um melhor prognóstico em relação a síndromes depressivas e 
consequente no que diz respeito a neoplasias. 
A compreensão das relações psiconeuroimunológicas destaca-se pelo grande auxílio 
que pode desempenhar na prevenção de certas patologias, e pela efetividade demonstrada 
nos resultados de suas terapias. Tendo isso em mente, verifica-se a necessidade do 
profissional da área de saúde em informar-se sobre o estado emocional de seus pacientes, 
visto o quão relevantes são os sentimentos na promoção da saúde e no desenvolvimento das 
patologias. 
 
 
 
 
 
 
11 
 
 
 
2. VARIABILIDADE DA RESPOSTA IMUNOLÓGICA A ESTÍMULOSESTRESSORES AGUDOS 
Marília Alves Kakumoto 
2.1. CONSIDERAÇÕES INICIAIS 
Os pesquisadores Maier e Watkins sugeriram, em 1998, que o sistema neuro-imune 
responde ao estresse psicológico agudo da mesma forma que responde a um ataque 
microbiano
2
. Isso levantou a dúvida de que se todo desafio emocional negativo agudo - 
todos eles estressores - geram o mesmo padrão de resposta, ou se certos desafios 
emocionais geram respostas mais específicas. 
Em linhas gerais, o organismo reage ao estresse agudo induzindo um padrão pró-
inflamatório. Quando a homeostase é quebrada por estressores endógenos ou exógenos, o 
eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HHA) e o Sistema Nervoso Simpático (SNS) são 
ativados (imagem 2). O eixo HHA é uma cascata que se inicia com a ativação de neurônios 
contendo hormônio liberador de corticotrofina (corticotropin-releasing hormone – CRH), 
no hipotálamo, pelas citocinas pró-inflamatórias liberadas após o estresse agudo. O CRH é 
secretado e atinge a glândula hipofisária anterior, estimulando a produção e secreção do 
hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) na circulação periférica. O ACTH, por sua vez, 
estimula o córtex da adrenal a sintetizar e secretar glicocorticoides na circulação sistêmica. 
Os glicocorticoides atuam diminuindo a resposta imune pró-inflamatória, como uma 
espécie de feedback negativo ao padrão pró-inflamatório induzido pelo estresse agudo. O 
SNS contribui para a resposta do estresse agudo liberando catecolaminas e induzindo a 
liberação de norepinefrina e epinefrina nos órgãos linfóides, preparando-os para o possível 
“perigo estressor”, influenciando a ativação e função de células do sistema imune3. 
12 
 
 
 
Dentro dessa via de sinalização padrão, podemos encontrar algumas diferenças 
dependendo do perfil do estímulo estressor e do paciente. Esta revisão de literatura busca, 
como objetivo principal, comparar as reações imunológicas do organismo a desafios 
psicológicos distintos, a fim de ressaltar tais diferenças nas respostas imunes. 
2.2. ESTRESSE AGUDO PSICOLÓGICO INDUZIDO EM LABORATÓRIO 
Muitas pesquisas foram feitas a fim de se obter a reprodução exata da resposta 
imunológica do organismo a um estímulo estressor agudo psicológico. Os resultados in 
vitro mostraram que os hormônios do estresse - glicocorticoides - e catecolaminas podem 
influenciar a imunomodulação, incluindo mudanças no número de células T reguladoras 
(TREG), de produção de citocinas da relação TA1/ TA2 e coestimulação de expressão de 
moléculas de ARNm
4
. 
Os resultados in vivo a um estímulo estressor psicológico agudo (imagem 3), por 
sua vez, mostraram que a quantidade de células CD4+ TA1 produtoras de IFN- aumentou 
imediatamente após a aplicação do estímulo e voltou ao seu padrão duas horas depois. 
Observou-se também que o número de células TA2 (CD4+ IL-4+) diminuiu após duas e seis 
horas depois da aplicação do estímulo e que a relação de citocinas TA1/ TA2 (IFN-/IL-4) 
aumentou 52% após duas horas, indicando que a relação de citocinas TA1/ TA2 não desviou 
para um perfil TA2 predominante como resultado ao estressor laboratorial agudo. 
Adicionalmente, o número de células CD4+ IL-10+ diminuiu mais de 40% após duas horas 
da aplicação do estímulo e a expressão de genes de IFN- (mas não de receptor de IL-4) foi 
aumentada. Especula-se que a diminuição de IL-10 seja decorrente do fator inibitório do 
IFN- e que o aumento de TGF- β tenha um papel regulatório similar na produção de IL-44. 
13 
 
 
 
Como descrito anteriormente, a redistribuição de leucócitos após um estímulo 
estressor agudo é mediada pelos SNS e eixo HHA. Maes e cols. mostrou que o estresse 
psicológico é acompanhado por respostas interlaçadas dos sistemas catecolaminérgico - 
receptores adrenérgicos β2 (Rβ2) - e imune - funções TA1/ TA2 e produção de FNT-β
4
. 
Granulócitos, especialmente neutrófilos, possuem um número de tipos de receptores 
catecolaminérgicos expressos em sua superfície, em particular Rβ2. Este receptor é 
expresso em células T CD4+ virgens e TA1, mas não em TA2. Um estudo usando PCR em 
tempo real demonstrou que a expressão de ARNm de Rβ2 em leucócitos periféricos 
aumentou significantemente duas horas após estresse agudo e persistiu por pelo menos 24 
horas. O estresse agudo é associado, por conseguinte, com aumento da sinalização de 
receptores adrenérgicos β2 conjugado com um aumento da atividade de sinalização pró-
inflamatória
4
. 
Algumas formas de estresse agudo produzem inicialmente uma resposta imune 
adaptativa com o objetivo de proteger o organismo. Os marcadores periféricos 
inflamatórios aumentados em um grau que proporcionam proteção do hospedeiro podem, 
conquanto, aumentar o risco de doenças se não forem adequadamente regulados. Muitos 
investigadores sugerem que as mudanças imunológicas do estresse, seja ele crônico ou 
agudo, são mal adaptativas e por isso são potenciais de patogenia. 
2.3. MEDO E RAIVA 
Ao ativar o sistema imune, o estresse agudo pode induzi-lo a não só reparar injúrias 
do corpo, mas também provocar mudanças no comportamento que faça o indivíduo 
minimizar ou evitar danos físicos e/ou infecção. Isso ocorre porque as citocinas pró-
inflamatórias liberadas após o estresse psicológico agudo agem não só coordenando 
14 
 
 
 
respostas periféricas contra agentes infecciosos (como bactérias e vírus), como também 
sinalizam o cérebro a induzir “comportamento do adoentado”. Esse comportamento inclui 
apetite reduzido, diminuição na curiosidade exploratória e isolamento
5
. 
Moons e cols. revelou que diferentes citocinas são liberadas em maior ou menor 
quantidade dependendo do tipo reação – raiva ou medo – ao estímulo estressor. Em linhas 
simplificadas, a raiva pode ser caracterizada como um comportamento que motiva o 
confronto. Indivíduos com raiva que iniciam confrontos, seja verbal ou físico, seriam os 
que teoricamente se beneficiariam da reserva energética que o eixo HHA disponibiliza. Em 
contrapartida, o medo motiva a fuga. Pessoas com medo geralmente acreditam que não são 
capazes de enfrentar e vencer o que lhes afligem, com isso se beneficiariam do aumento de 
citocinas pró-inflamatórias que estão ligadas a submissão e fuga
5
. 
Respondendo às expectativas, o nível de cortisol de indivíduos com raiva se 
encontraram bem maiores, enquanto que dos indivíduos que responderam com medo, não. 
Os níveis de citocina IL-6 e sTNFαRII se encontrram mais elevados nos indivíduos com 
medo, enquanto o mesmo não foi observado em indivíduos com raiva (imagem 4)
5
.
 
Assim, 
os achados sugerem que um estudo mais aprofundado da associação de emoções distintas e 
processos biológicos pode iluminar outras respostas emocionais ao estresse.
 
2.4. NOJO 
O córtex insular está ligado ao sistema imune através do eixo HHA, e acredita-se 
que seja uma área do cérebro mediadora do nojo, pois danos nessa área prejudicam essa 
percepção. Apesar dessa informação não ser nada além de sugestiva, ela demonstra uma 
potencial conexão entre áreas do cérebro envolvidas na modulação do nojo e áreas do 
cérebro que modulam o sistema imune
6
. 
15 
 
 
 
A resposta do organismo prevista a um estímulo estressor que causa nojo ao 
hospedeiro seria a do fortalecimento nas barreiras imunológicas - um sistema inteligente 
que evitaria a contaminação por um alimento que não parece “comestível” ao organismo. 
Tratando-se de barreiras imunológicas, oral nesse caso, espera-se que os níveis de 
imunoglobulina A (IgA) aumente. Estressores agudos de fato aumentam a secreção de IgA 
salivar (IgA-S), mas não no caso de estressores que causam nojo, é o que mostra a pesquisa 
de Stevenson e cols
6
.
 
Quando colocamos algo na boca naqual sentimos nojo, rapidamente 
produzimos grandes quantidades de saliva a fim de anular possíveis toxinas. Isso 
desperdiçaria IgA, então estima-se que o organismo ative um mecanismo de conservação 
de IgA, diminuindo sua secreção, haja vista seus níveis diminutos
6
. Esse mecanismo, 
conquanto, não ajudaria muito na proteção ou ação contra patógenos. 
 
Outros mecanismos orais para eliminar ameaças estão associados à produção de 
citocinas pró-inflamatórias como IL-1B, IL-2, IL-8 e FNT-α. Com o padrão inflamatório 
armado, há o aumento da permeabilidade de membrana, permitindo a saída dessas citocinas 
na cavidade oral
6
. Nota-se também um pequeno aumento na temperatura corporal - 
mecanismo considerado como facilitador da capacidade imune para lidar com patógenos - 
provavelmente proporcionado pela ação do FNT-α, conhecido pirogênico2. 
2.5. SOLIDÃO 
Pessoas que se consideram solitárias reportam pior estado de saúde física, 
experimentam mais doenças crônicas e são mais dispostas a desenvolver doenças cardíacas 
coronarianas que pessoas que se sentem socialmente mais conectadas. A desregulação 
imune é uma das vias nas quais a solidão pode influenciar a saúde, pois pode ativar padrões 
pró-inflamatórios. A inflamação é modulada pelo estresse e a inflamação crônica está 
16 
 
 
 
associada a doenças relacionadas à idade, como doenças cardiovasculares e 
neurodegenerativas, e à imunidade celular desregulada entre pessoas solitárias
7
. 
Estudantes de Medicina e pacientes psiquiátricos que se sentiam mais solitários 
exibiram menor atividade de linfócitos natural-killer (NK); pessoas mais solitárias tiveram 
resposta imune mais fraca a uma vacina contra gripe; indivíduos solitários possuem maior e 
menor ativação de genes pró-inflamatórios e anti-inflamatórios, respectivamente, além de 
serem mais psicologicamente reativos ao estresse
7
. Em sintonia com o que foi proposto, 
pesquisas apontam que pessoas mais solitárias apresentam produção maior do que o normal 
de FNT-α, IL-6, IL-1β e proteína quimiotática de monócitos (MCP-1) em resposta a um 
estímulo estressor mais agudo
7
. Adicionalmente, aponta-se que a solidão pode ser um fator 
comum para dores, depressão e fatiga
8
. Pessoas solitárias apresentaram menor tolerância a 
dor física do que pessoas que se sentiam mais conectadas socialmente, sugerindo que se 
sentir marginalizado na sociedade pode aumentar a sensibilidade à dor. Ademais, essas 
pessoas se tornam mais depressivas e fatigadas com o passar do tempo
8
. 
 2.6. ANSIEDADE E ATOPIAS 
Descrevemos anteriormente que um estímulo estressor psicológico agudo induz a 
ativação de um padrão imunológico de células e citocinas pró-inflamatórias TA1. Esse 
mesmo padrão, contudo, não é observado em pacientes com atopias - tendência a produzir 
anticorpos IgE - como rinite alérgica, asma ou dermatite atópica. 
Nestes indivíduos susceptíveis, tanto o cortisol quanto a norepinefrina é capaz de 
induzir o desvio do padrão de células TA1 para TA2, dessa forma, o estresse e a ansiedade 
podem aumentar a imunidade humoral, providenciando um mecanismo que favorece a 
produção de IgE
9
. Kiecolt-Glaser e cols. demonstrou que estresse e ansiedade poderiam 
17 
 
 
 
amplificar a reação alérgica - imediata e tardia - de pacientes com rinite alérgica em testes 
cutâneos. Pacientes mais ansiosos tiveram maior concentração de IL-6, citocina esta 
associada a maiores chances de existir reações tardias
9
. Adicionalmente, a inflamação que 
ocorre na fase de reação tardia é dita como promotora da “sensibilização”, tal que a dose de 
alérgeno requerida para desencadear as respostas agudas subsequentes substancialmente 
diminui, além de levar a hiperresponsividade a outros alérgenos, até mesmo os não-
específicos, podendo causar outras manifestações clínicas mesmo após a exposição ao 
alérgeno específico ter cessado. Além da anormalidade imuno-regulatória, é crescente o 
número de estudos que argumentam que fatores psicológicos como estresse e ansiedade 
contribuem significantemente para a cronificação de sintomas de atopias. Estudos recentes 
sugerem que na maioria dos casos (50-70%), choque severo, preocupação ou eventos que 
causam tristeza precedem o agravamento de sintomas de dermatite atópica/asma
10
. 
Supõe-se que o eixo HHA exerça um papel protetor a reações de inflamação 
crônicas alérgicas. A reatividade apropriada do eixo HHA pode ser necessária para 
controlar processos imunológicos e prevenir uma resposta imune (inflamatória, por 
exemplo) a atingir níveis que poderão lesar o hospedeiro. Estima-se que a reatividade do 
eixo HHA esteja reduzida em pessoas com atopias, indicada por atenuada concentração de 
cortisol, atenuada resposta de ACTH ao estressor, respostas imunes aberrantes e 
consequente piora dos sintomas de atopia
11
. 
Esta teoria se baseia na observação de que a variação do cortisol diurno de pacientes 
com dermatite atópica está intimamente associada com a variação diurna de parâmetros 
inflamatórios relevantes à atopia como basófilos, eosinófilos e sintomatologia alérgica. 
Essa informação suporta a teoria de que a baixa reatividade do eixo HHA provavelmente 
18 
 
 
 
reflete um fenômeno não-específico associado à inflamação alérgica não importando o 
órgão alvo. Observações subsequentes hipotetizam que a disfunção do eixo HHA pode 
estar localizada no lado da supra-hipófise. Testes em animais sugeriram níveis deficientes 
de ARNm de CRH pelo núcleo paraventricular em ratos caracterizados por 
hiporresponsividade do eixo HHA
11
. 
Destaca-se a importância deste tópico devido o impacto que o estresse e a ansiedade 
podem causar à saúde pública. Um a cada três indivíduos sofrem de algum tipo de alergia e 
as doenças atópicas são uma das maiores causas de hospitalização de crianças. Além disso, 
o crescimento notável do número de casos em relação ao século passado, associado ao 
modo de vida estressante atual, e o grande gasto médico dessas doenças (são gastos mais de 
3,4 bilhões apenas com rinite alérgica)
9
 sustentam o fato de que, ao prolongar respostas 
alérgicas, estresse e ansiedade podem impactar a saúde pública, merecendo maior atenção. 
2.7. PERSPECTIVAS 
O psiconeuroendocrinoimunologia possui um campo de estudo muito amplo e por 
esta razão é extremamente difícil atingir-se pesquisas com resultados exatos e conclusivos. 
Ao mesmo tempo em que os sistemas cooperam entre si, podem haver inúmeras interações 
que mesclam os resultados. Como estamos lidando com quatro diferentes sistemas, as 
chances de estas interações existirem é extremamente alta. Seria de fundamental 
importância pesquisas mais aprofundadas nesta interação entre campo psicológico, 
neurológico, endócrino e imunológico a fim de elucidar questões ainda não respondidas, 
como distúrbios de humor, atopias, doenças relacionadas ao estresse ou até mesmo quadros 
psicossomáticos - uma incógnita no campo da medicina. 
19 
 
 
 
Pouco se sabe sobre a verdadeira relação entre emoções e corpo. Durante séculos 
dicotomizamos corpo e alma/psíquico e somático, agora tentamos buscar este elo perdido. 
A primeira indagação que surge é: quem influencia quem? O corpo reflete o estado mental, 
ou vice-versa? Ambas as teorias coexistem. Neste subtema enfatizamos a resposta corporal 
a um estímulo psicológico, porém há inúmeras pesquisas nas quais respostas imunológicas 
refletem no comportamento do indivíduo. 
A relação entre saúde mental e inflamação foi descrita pela primeira vez em 1887, 
por Julius Wagner-Jauregg e durante a última década a inflamação tem sido revista como 
um fator etiológico importante de distúrbios de humor, podendo levar a novos métodos 
terapêuticos.Acredita-se que a inflamação pode alterar o humor através do efeito de suas 
citocinas nos níveis centrais de serotonina, no eixo HHA, na ativação microglial e na 
estrutura cerebral
12
. Novos métodos terapêuticos para distúrbios do humor estão sendo 
estudados, e substâncias como Ácido Acetilsalicílico, Celecoxib, Omega-3 e Curcumin - 
todos exercem ação anti-inflamatória - podem vir a ser incluídos na terapêutica contra a 
depressão, por exemplo
12
. 
Outro campo de estudo a ser investigado mais a fundo é a ação de β bloqueadores. 
Um estudo recente em camundongos indicou que a ativação de receptores adrenérgicos β2 
com o agonista específico resultou em maior resposta imune pró-inflamatória., 
adicionalmente, o tratamento prévio com propranolol atenuou os níveis plasmáticos de IL-
1B e IL-6
13
. 
Mimetizando o “estresse de rompimento social” em ratos, observou-se que o 
organismo destes animais reagia com esplenomegalia e o desenvolvimento de 
insensibilidade a esteróides no baço, assim como a resistência a glicocorticoides. O 
20 
 
 
 
bloqueio do SNS através de β bloqueadores não pareceu alterar o funcionamento do eixo 
HHA, mas atenuou a esplenomegalia, o comportamento de ansiedade e a resposta 
plasmática de IL-6 ao estímulo do estresse social repetido, além de restaurar a sensibilidade 
dos esplenócitos a glicocorticoides. O referido estudo mostra uma via alternativa na qual β 
bloqueadores são capazes de atuenuar a ansiedade através da interferência na resposta pró-
inflamatória
13
. 
Finalmente, ressaltamos aqui a relevância do estudo das diversas respostas com que 
o organismo reage a estímulos estressores. O estresse, principalmente o psicológico e 
social, leva a ativação de padrões imunológicos que, se persistirem, podem vir a ser a 
patogênese de quadros como doenças cardíacas ou depressão. 
Podemos destacar, portanto, a maneira com que os profissionais de saúde lidam na 
hora de informar, diagnosticar, internar e cuidar de seus pacientes. Enquanto focamos no 
individual, não nos atentamos ao aspecto social da doença e acabamos por negligenciar a 
carga de estresse com que o paciente tem de lidar diariamente. Talvez em 20 anos sejamos 
capazes de reportar que a pesquisa no campo da psiconeuroimunologia não só levou a 
descobertas sobre imunobiologia, mas também resultou em significativas mudanças no 
cuidado ao paciente e guiou a melhores maneiras de se promover saúde e bem-estar 
psicológico. 
 
 
 
 
21 
 
 
 
3. A CRONICIDADE DOS SENTIMENTOS NEGATIVOS E SEUS EFEITOS NA 
IMUNIDADE 
Mayara dos Santos Barboteo Pinto 
3.1. CONSIDERAÇÕES INICIAIS 
 A depressão e o estresse vêm se demonstrando fatores de risco e prognósticos 
negativos para muitas doenças. Há um consenso emergente de que a relação entre estes 
distúrbios psicológicos e as patologias se dá de modo bidirecional, e é influenciada por 
muitos processos biológicos, que incluem a desregulação da imunidade. 
Uma definição integrada
14
 classifica o estresse como uma constelação de eventos, 
que consistem em um estímulo (estressor), responsável por desencadear uma reação no 
cérebro (percepção do estresse) que ativa os mecanismos de luta e fuga no organismo 
(resposta ao estresse). 
Os estímulos estressores podem ser físicos, químicos ou psicológicos, mas, de 
maneira geral, todos culminam na ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) e 
no aumento dos níveis séricos de hormônios glicocorticoides. Essa ativação pode suprimir 
o sistema imune ou induzir uma resposta inflamatória, de acordo com a influência de 
muitos fatores, entre eles a cronicidade do estímulo
15
. 
Sabe-se que o estresse crônico possui efeitos adversos na saúde devido ao seu poder 
imunossupressor, observado através da diminuição do número de células da resposta imune 
e do enfraquecimento das funções destas, assim como por meio da ativação de mecanismos 
reguladores como as células TREG
15
. 
No que diz respeito à depressão, as bases biológicas vigentes que explicam essa 
desordem baseiam-se na teoria monoaminérgica
16
, que traz a depressão como uma 
22 
 
 
 
consequência clínica das alterações nas funções das aminas biogênicas cerebrais, como a 
noradrenalina, serotonina e dopamina. Contudo, nas últimas décadas vêm-se discutindo 
novas explicações para essa síndrome, focadas nas interações existentes entre o SNC 
(sistema nervoso central), o sistema endócrino e o sistema imune. 
As pesquisas no campo da psiconeuroimunologia da depressão têm sido polarizadas 
em duas correntes de observação. A primeira observa como a depressão, de forma análoga 
ao estresse crônico, pode levar a um quadro de imunossupressão
17
; enquanto a segunda, 
estuda como a ativação da resposta imune, através da secreção de mediadores pró-
inflamatórios, se associa a essa síndrome psiquiátrica. 
Assim, se explicará a seguir como o estresse crônico, através da hipersecreção de 
CRH (um substrato biológico essencial na ligação entre as respostas ao estresse 
psicossocial e à depressão), leva a imunossupressão. Também se discutirá mais 
detalhadamente as teorias de como as citocinas pró-inflamatórias poderiam provocar o 
desenvolvimento desse transtorno psiquiátrico. 
3.2. ESTRESSE CRÔNICO 
Em 1936, Hans Selye – considerado o “pai” das pesquisas sobre o estresse – definiu 
este como o estado fisiológico no qual o sistema SAM (simpático-adrenal-medular) e o 
eixo HHA encontram-se co-ativados (imagem 2). Assim, classifica-se o estresse crônico 
como um tipo de estresse que persiste por várias horas no dia, durante semanas, meses ou 
anos. 
 A modulação da resposta imune em indivíduos cronicamente estressados é mediada 
por uma complexa rede de sinais, que comunicam bidireccionalmente o SNC, o sistema 
23 
 
 
 
endócrino e o sistema imune. Foi demonstrado que o estresse crônico possui efeito 
imunossupressor
17
 nas funções dos linfócitos e macrófagos, observado nas formas de: 
alterações na proliferação e no tráfego celular, diminuição da produção de citocinas e de 
mediadores da inflamação, além da supressão da imunidade mediada por células na pele
14
. 
Os principais mediadores da resposta do organismo ao estresse crônico são: o CRH 
e o cortisol liberados pelo eixo HHA, e as catecolaminas liberadas pelo SAM. Uma vez 
que, quase todas as células possuem receptores para esses fatores, eles têm o poder de 
induzir alterações em praticamente todos os tecidos. 
Os estressores psicológicos exercem funções ativadoras no eixo HHA (imagem 5), 
eles induzem a secreção de CRH (hormônio liberador de corticotropina) e AVP (arginina 
vasopressina) pelo núcleo paraventricular do Hipotálamo
18
. Depois de secretados, esses 
hormônios caem na circulação porta-hipofisária e atuam na porção anterior da hipófise, 
estimulando-a a secretar ACTH (hormônio adrenocorticotrófico). O ACTH, por sua vez, ao 
alcançar o córtex das glândulas adrenais, induz a secreção de hormônios glicocorticoides
19
. 
 Existem dois tipos de receptores para os glicocorticoides: os MR (receptores 
mineralcorticoides) que possuem grande afinidade com os hormônios e regulam suas 
flutuações normais; e os receptores GR (receptores glicocorticoides) que possuem uma 
afinidade menor e estão associados a situações de estresse. Nas células imunes, como 
macrófagos e células T, a influência dos corticoides na sua função imunológica é mediada 
pelos receptores GR
18
. 
Ao se ligar com o glicocorticoide, o GR exerce um efeito imunossupressor através 
da inibição do NF- (fator nuclear ), um fator que estimula a produção de citocinas 
24 
 
 
 
pró-inflamatórias
20
. Dessa forma os corticoides inibem aexpressão da IL-1, IL-2, IL-6, IL-
12, FNT-, IFN-, e aumentam a expressão de citocinas anti-inflamatórias como a IL-4 e a 
IL-10
21
. 
Essas alterações na expressão de citocinas causam uma mudança no perfil do 
linfócito T CD4
+
 de TA1 para TA2, o que implica um deslocamento da resposta imune 
mediada por células para a resposta imune humoral. Corroborando essa noção, Marshal e 
cols.
22
 realizaram um estudo utilizando o estresse acadêmico em estudantes de medicina em 
época de prova, e verificaram que o estresse psicológico causou um deslocamento da 
produção de citocinas para o perfil TA2 nos estudantes. 
Os glicocorticoides agem também nas células dendríticas, reduzindo o seu número, 
inibindo sua maturação e alterando sua capacidade de ativar os linfócitos T CD8
+21
. Nos 
neutrófilos, eles atuam inibindo sua ativação e funções, que incluem: transmigração, 
quimiotaxia, adesão, fagocitose e apoptose
20
. 
Além dos efeitos imunossupressores conhecidos, demonstrou-se
14 
que a exposição 
de modelos animais ao estresse crônico, acelera profundamente o surgimento e 
desenvolvimento de carcinomas de células escamosas, enquanto suprime a regressão do 
tumor. A explicação para esse fenômeno deve-se à supressão da imunidade mediada por 
células (elemento crítico para eliminação de carcinoma); à menor infiltração tumoral de 
células T CD4+ e T CD8+ (importantes no controle do crescimento e na mediação da 
regressão de tumores) causada, provavelmente, pela supressão do IFN-; e ao aumento no 
número de células TREG, responsáveis pela inibição das respostas antitumorais. 
25 
 
 
 
Dessa forma, temos que a ativação crônica do eixo HHA - encontrada em situações 
de luto, divórcio, isolamento social e desemprego – pode, através dos efeitos mediados 
pelos glicorticoides (encontrados em níveis altos e constantes), causar deterioração da 
saúde e agravar doenças existentes. 
3.3. DEPRESSÃO E INFLAMAÇÃO 
Ao longo dos anos, a depressão vem sido caracterizada como uma desordem tanto 
imunossupressora quanto inflamatória. Em estudos realizados
23
, já se comprovou a 
associação da depressão ao enfraquecimento da imunidade e à diminuição do número de 
células citotóxicas e de células NK; da mesma forma que também foram demonstrados 
proliferação das células imunes e aumentos nos marcadores pró-inflamatórios, como a IL-6 
e o FNT-. 
Como estabelecido anteriormente, os mecanismos pelos quais a depressão leva a 
imunossupressão são análogos aos mecanismos vistos no estresse crônico. Por essa razão, 
essa parte do trabalho será focada na depressão como uma desordem inflamatória. 
Dados coletados nos últimos 15 anos culminaram numa mudança dramática no 
paradigma imunológico da depressão. Cada vez mais, vem-se reconhecendo as influências 
que a ativação do sistema imune pode exercer sobre a depressão. Muitos estudos 
convergiram em seus resultados ao demonstrarem a existência de citocinas pró-
inflamatórias em indivíduos depressivos e ao observarem a indução de sintomas 
depressivos em pacientes tratando-se com citocinas pró-inflamatórias
24,25
. 
Muitos modelos
26
 foram criados a fim de criar uma hipótese que explicasse as 
relações existentes entre a ativação do sistema imune e a desordem depressiva. Em linhas 
26 
 
 
 
gerais, eles sugerem que a ativação de células imunes, através da secreção de citocinas pró-
inflamatórias, atua de forma neuromoduladora e é responsável pela mediação central dos 
aspectos neuroendócrinos, neuroquímicos e comportamentais observados na depressão. 
Os efeitos psicológicos acarretados pela inflamação seriam mediados pela ação 
central de citocinas pró-inflamatórias, secretadas na periferia. Por conta de seu tamanho 
relativamente grande, esses mediadores tem dificuldade em penetrar a barreira hemato-
encefálica. Hoje, no entanto, já são conhecidas algumas rotas
25,26
 através das quais elas 
podem acessar o cérebro: 
(I) transporte passivo através de fendas na barreira hemato-encefálica, como as 
existentes nos órgãos circunventriculares. Essas falhas na barreira podem ocorrer também 
devido a traumas ou condições patológicas. 
(II) ligação com moléculas transportadoras expressadas no endotélio cerebral. 
Mecanismos de transporte saturáveis já foram identificados
27
 para IL-1, IL-1, IL-6 e 
FNT-. 
(III) através da ativação das fibras aferentes no nervo vago, que transmitem sinais 
emitidos pelas citocinas para núcleos específicos do cérebro, como o Núcleo do Trato 
Solitário. 
 Depois de entrarem no parênquima cerebral, as citocinas periféricas se ligariam aos 
receptores presentes na superfície de várias células neurais e as estimulariam a produzir 
novos mediadores pró-inflamatórios, produzindo assim, uma amplificação nos sinais 
emitidos por esses mensageiros químicos. 
27 
 
 
 
No cérebro, as citocinas participam de várias vias envolvidas no desenvolvimento 
da depressão, incluindo: alterações no metabolismo da serotonina e da dopamina; ativação 
da secreção de CRH pelo hipotálamo e a subsequente liberação de cortisol; e a interrupção 
da plasticidade sináptica. 
Estudos com animais evidenciaram que as citocinas induzem certas características 
comportamentais, coletivamente chamadas de "Síndrome do Comportamento Adoentado"
25
 
(do inglês, syndrome of sickness behavior), que se sobrepõe às encontradas na depressão 
maior, elas incluem: anedonia, perda de apetite, anorexia, distúrbios de sono, retardo na 
atividade motora, prejuízos às habilidades cognitivas e humor depressivo. 
Corroborando a noção de que inflamação desempenha um importante papel no 
desenvolvimento da depressão, é possível observar em alguns pacientes deprimidos, além 
do aumento nos níveis de citocinas pró-inflamatórias, um maior número de linfócitos e 
células fagocitárias circulantes, altos níveis séricos de proteínas de fase aguda e um desvio 
para a produção de TA1. 
Além disso, pesquisadores observaram
25,26
 que uma alta porcentagem de pacientes 
se tratando com a administração de IFN- e IL-2, desenvolveu uma síndrome 
comportamental similar à depressão. Essa desordem estava associada à alterações no 
metabolismo da serotonina, a uma resposta exagerada de ACTH e Cortisol ante a primeira 
administração de IFN-; e respondia à terapia padrão com antidepressivos. 
3.4. CONSIDERAÇÕES FINAIS 
O problema da existência simultânea de tanto supressão, quanto de ativação da 
imunidade no transtorno depressivo, não parece ter uma solução simples. Uma possível 
28 
 
 
 
explicação seria que, a inconsistência dos dados encontrados não passaria de um mero 
reflexo da classificação de subgrupos – tão distintos e heterogêneos – sob um mesmo 
diagnóstico. Reconhece-se
27
 que muitas variáveis clínicas podem influenciar e atenuar a 
interação entre a imunidade e a depressão, entre elas: idade, sexo, massa corporal, estresse, 
e associação a outras desordens psiquiátricas. 
Outras possibilidades seriam que esses dois processos ocorram concomitantemente 
em indivíduos depressivos, sendo certos aspectos da imunidade suprimidos e outros, 
ativados (essa hipótese, no entanto, precisa de mais investigação), ou ainda que as citocinas 
pró-inflamatórias encontradas em pacientes deprimidos sejam um indício de resistência a 
glicocorticoides. 
Apesar de vários estudos apoiarem a teoria da influência das citocinas na depressão, 
outros falharam em demonstrar a relação entre os dois. Essas inconsistências demonstram 
que fortes pronunciamentos sobre o papel da imunidade nessa síndrome psiquiátrica podem 
ser prematuros e sugerem que a inflamação contribui de fato para alguns, porém não todos, 
casos de depressão. 
3.5.PERSPECTIVAS 
 Existem muitas falhas no campo de pesquisa psiquiátrica, sendo uma delas a divisão 
das doenças de acordo com a área na qual ela atua: no corpo ou na mente. Ao longo de 
muito tempo as enfermidades vêm sendo classificadas como físicas ou mentais e existe a 
suposição de que as suas causas encontrem-se nos órgãos afetados (desordens mentais 
teriam causas mentais, enquanto as físicas teriam causas físicas). 
29 
 
 
 
Uma vez que as causas dos distúrbios comportamentais, como a depressão, não 
foram completamente elucidadas, ainda não se conhecem métodos para evitá-las. A 
prevenção e a cura da depressão podem soar como um sonho distante, contudo, alguns 
estudos já vêm apontando direções para se alcançar esse objetivo. 
A ideia
6
 de estabelecer novos métodos diagnósticos para pacientes com sintomas 
depressivos, levando em consideração suas características individuais – massa corporal, 
idade, sexo... – pode ser a solução para as inconsistências de resultados nos estudos 
realizados. Agregar indivíduos com distintos achados biológicos sob um mesmo 
diagnóstico dificulta a compreensão dos mecanismos anormais existentes por trás da 
doença e, portanto, impede um tratamento eficaz. 
É indispensável também, uma investigação mais profunda em pacientes que 
apresentam, simultaneamente, secreção de mediadores pró-inflamatórios e características 
de imunossupressão, uma vez que a resposta para as discrepâncias encontradas nos estudos 
pode estar ali. Como apenas um número restrito de indivíduos exibiu esses traços, talvez 
haja necessidade de expandir o número de pessoas avaliadas. 
Já se constatou
25
 que, em quase todas as culturas, o estresse crônico apareceu como 
fator de risco para o desenvolvimento da depressão. Sabe-se também que a ativação 
constante do eixo HHA pode promover no indivíduo resistência aos glicocorticoides – o 
que culminaria em uma maior produção de citocinas pró-inflamatórias, devido à falta de 
inibição do NF- – isso é corroborado pelos resultados encontrados em estudos com 
pacientes depressivos. 
30 
 
 
 
Dessa forma, uma possível abordagem para o transtorno depressivo poderia ocorrer 
através da separação dos pacientes em dois grupos, baseando-se na presença ou ausência de 
resistência aos glicocorticoides. Nos indivíduos que apresentassem uma dessensibilização a 
ação dos corticoides, principalmente nos resistentes à terapia com antidepressivos, poder-
se-ia tentar inibir os sinais mediados pelas citocinas pró-inflamatórias como uma alternativa 
de tratamento. 
Por fim, o problema mais importante na busca de terapias efetivas para os 
transtornos de humor e comportamentais, é que pouco se conhece sobre as suas naturezas. 
Não se sabe, por exemplo, se a depressão consiste em apenas uma doença, ou se ela é na 
verdade um conjunto de desordens distintas com sintomas similares agrupadas sob o 
mesmo diagnóstico. 
Um melhor entendimento da desregulação imune associada a transtornos de humor 
nos vários subgrupos de pacientes poderia levar a novas direções em pesquisas clínicas, e a 
possíveis tratamentos singulares, enfatizando as características individuais – como a 
percepção do estressor – e, assim, aumentar assim a efetividade da terapia. 
 
 
 
 
 
31 
 
 
 
4. EFEITOS DA INTENSIDADE DE SENTIMENTOS POSITIVOS SOBRE O 
SISTEMA IMUNITÁRIO 
Matheus Ravel Timo Barbosa 
4.1. CONSIDERAÇÕES INICIAIS 
É genericamente aceito no meio leigo os efeitos benéficos do bem estar e dos 
sentimentos positivos (SPs) em geral para a saúde do ser humano. Entretanto, o campo de 
estudo científico que correlaciona emoções positivas à saúde é ainda obscuro em muitos 
aspectos. Pesquisas relacionando SPs e imunidade têm demonstrado ligações importantes 
para a melhor compreensão da trama bem estar-saúde. 
É preciso fazer algumas considerações a respeito do tema. Primeiramente, deve-se 
delimitar o objeto de estudo. Os SPs podem ser divididos em duas categorias: bem estar 
hedônico e eudaimônico. A primeira está relacionada à alegria e ao contentamento, a 
estudos que examinam o que gera uma percepção prazerosa ou não da vida. A segunda diz 
respeito a sentimentos como vitalidade, curiosidade e engajamento, estando relacionada a 
um propósito de vida
1,28
. Tanto o bem estar hedônico quanto o eudaimônico são muito 
importantes e interagem entre si, resultando em dados empíricos semelhantes em seus 
efeitos
1
, apesar da indicação de diferentes vias fisiológicas envolvendo cada um
28
. 
Outra importante observação é a complexidade do assunto. Sentimentos prazerosos 
variam de acordo com a percepção e hábitos de cada indivíduo, o que é traduzido como 
resultados muitas vezes conflitantes em estudos nessa área, principalmente no que se refere 
a SPs a longo prazo, como o bem estar, que pode surgir como consequência de costumes 
não benéficos à saúde física, porém considerados prazerosos, como fumar, ingerir bebidas 
alcóolicas ou alimentos gordurosos
29
. Dessa forma, é notável a tendência de pesquisas 
32 
 
 
 
relacionadas ao tema serem focadas na indução de sentimentos de curta duração, o que nos 
remete a outro aspecto dos SPs de relevância nesses estudos: a intensidade do estímulo. 
Como se pode observar no Modelo Circumplexo de Emoções (imagem 1), os SPs 
podem manifestar-se em diferentes graus, com diferentes implicações fisiológicas em cada 
um deles
1,29
, e é esse o enfoque que será abordado ao longo desse estudo. Nesse modelo, 
compara-se a valência de sentimentos com o grau de ativação – cognitiva e não imune – 
que eles proporcionam 
1
. De maneira simplificada, pode-se enquadrar as emoções positivas 
em três categorias de acordo com sua intensidade: (1) SPs de alta excitação (regozijo, 
euforia), (2) SPs de média excitação (felicidade, contentamento) e (3) SPs de baixa 
excitação (calma, relaxamento)
29
. Cabe ressaltar que essa classificação não é estática e 
esses sentimentos podem se confundir em uma análise
29
. 
4.2. MECANISMOS FISIOLÓGICOS DE INTERAÇÃO 
Para uma melhor compreensão dos efeitos de SPs sobre o sistema imune, é preciso 
desvendar os mecanismos pelos quais ocorre a interação. Sabe-se que sentimentos positivos 
em geral ativam o hemisfério esquerdo do telencéfalo, principalmente a porção dorso-
medial do lobo pré-frontal
30,31
. Essa região faz parte do sistema de recompensa neuronal, 
ligado diretamente a felicidade
32
. Estudos apontam que a atividade simpática do sistema 
nervoso autônomo (SNA) está ligada ao hemisfério direito e a atividade parassimpática está 
ligada ao esquerdo. Dessa forma, estímulos de SPs levam à ativação parassimpática. 
Entretanto, constata-se certa ativação simpática por uma atividade paradoxal registrada no 
córtex pré-frontal esquerdo
30
.
 
A partir daí, surgem duas principais teorias gerais que 
relacionam vias pelas quais o sistema nervoso ativado por emoções positivas interage com 
o imune: (1) uma teoria de vias principais e (2) uma teoria de compensação do estresse
3
. 
33 
 
 
 
A primeira se baseia em mecanismos bem conhecidos (imagem 2), como o eixo 
Hipotalâmico-Hipofisário-Adrenal (HHA), em que se estimula a produção do hormônio 
liberador de corticotrofina (corticotropin-releasing hormone – CRH) através das emoções 
pelo hipotálamo, que induz a liberação de hormônio adenocorticotrófico 
(adrenocorticotropic hormone – ACTH) pela hipófise, resultando na síntese de cortisol 
pelo córtex das glândulas adrenais
29
. As células imunes possuem receptores de 
glucocorticóides (glucocorticoid receptor – GR) em seu citoplasma, cujo cortisol é agonista 
e tem diversos efeitos moduladores, como a inibição de produçãode citocinas pró-
inflamatórias, síntese de citocinas anti-inflamatórias e variações na atividade celular e na 
produção de anticorpos
21
. O papel do cortisol não é unilateral: estudos
1
 apontam que a 
variação nos níveis de cortisol ao longo do dia, assim como as diferenças sexuais em suas 
taxas indicam alterações de humores
1
. 
O SNA também faz parte da via principal pela qual os estímulos de SPs agem sobre 
o sistema imune
29
. A ativação cortical que ocorre leva a resposta parassimpática, 
principalmente
30
. Entretanto, até o presente estudo, indica-se que os órgãos linfoides são 
inervados apenas por fibras simpáticas, assim como as células imunes apresentam apenas 
receptores β2 para as catecolaminas do sistema simpático33. Dessa forma, apesar de a 
ativação parassimpática ser importante na modulação vagal do ritmo cardíaco por SPs, a 
estimulação simpática exerce maior poder modulador sobre o sistema imunitário. Ressalta-
se a importância da intensidade do estímulo sobre essa via, visto que, quanto maior a 
ativação, maior a resposta simpática
30
. A noradrenalina simpática leva a imunossupressão 
quando liberada sistemicamente pela adrenal em forma de adrenalina e atua como um 
modulador da resposta quando liberada nas terminações nervosas a nível regional
20,29,33
. 
34 
 
 
 
Outras vias fisiológicas ligam o sistema neuronal e imune, porém apenas aquelas que 
relacionam a intensidade de SPs serão apresentadas nos tópicos posteriores. 
Na compensação do estresse, os SPs funcionam como um tampão: o otimismo ou o 
bem estar de uma pessoa tem efeitos benéficos frente ao estresse. Níveis menores de 
reatividade da citocina pró-inflamatória IL-1β, que está ligada ao desenvolvimento de 
depressão, são detectados em pessoas com uma perspectiva mais positiva sobre o estresse
34
. 
Um estudo acompanhando a saúde de crianças durante 1 ano demonstrou que os níveis de 
IL-6 (pró-inflamatória) em situações de estresse era menor naquelas que sabiam lidar 
melhor com o estresse e que relatavam ser mais otimistas
35
. Assim, SPs combatem a 
cronicidade do estímulo e a depressão, bem como aperfeiçoam a reposta e a resiliência ao 
estímulo do estresse agudo
29,34
. Por fim, os SPs encorajam atividades saudáveis que guiam 
a restauração, tais como o sono, o relaxamento ou o contato social (que leva ao suporte)
29
. 
4.3. ALTA EXCITAÇÃO 
SPs de alta excitação são aqueles que mais ativam o sistema nervoso, sendo 
acompanhados tipicamente por gestos e ações involuntárias, como gargalhadas
29
. Pacientes 
assistindo a seu filme de comédia favorito apresentaram elevados níveis de β-endorfina 
associada ao ato de rir
36
, traço presente em estados de euforia, que pode ser considerada o 
estágio emotivo mais intenso dentre os SPs
1
. A euforia ocorre, por exemplo, em eventos 
religiosos ou com o uso de álcool, variando de acordo com o fenótipo do indivíduo
37,38
. 
A β-endorfina, um opióide endógeno presente na euforia, liga-se a receptores μ-
opióides, presentes nas células imunes humanas. Um estudo
38
 investigou os efeitos 
imunológicos da euforia avaliando a resposta do organismo à β-endorfina de acordo com o 
fenótipo do receptor do indivíduo. Concentrações de IL-6, FNT-α e IFN-γ estavam 
35 
 
 
 
significativamente reduzidas e alegava-se maior qualidade de vida em receptores de maior 
afinidade. Além disso, a β-endorfina inibe o eixo HHA e a resposta simpática, e, assim, a 
resposta ao estresse está reduzida em fenótipos de receptores mais ávidos. Por fim, a β-
endorfina provoca uma maior ativação da citotoxicidade de linfócitos NK (NKCC)
38
. 
Emoções positivas de alta intensidade também possuem outros efeitos sobre o 
sistema imune, mediados pelas vias principais de interação neuro imunológicas. Taxas 
menores de cortisol sérico foram obtidas em pacientes após estímulos engraçados, além de 
possuírem atividade e número de células aumentados de linfócitos T e NK
36,39,40
.
 
Da mesma 
forma, os níveis de anticorpos do tipo IgA salivar (IgA-S) encontram-se aumentados após 
os pacientes assistirem a um filme cômico, bem como os níveis séricos de IgA, IgG e IgM. 
Estudos indicam ainda um aumento na atividade simpática após a gargalhada, sendo, 
porém, controlada, com a compensação de algumas respostas, como à pressão sanguínea
39
. 
Cabe ressaltar que muitos dos estudos de alta excitação apresentam resultados 
contraditórios devido à relatividade do humor segundo o individuo, bem como aos métodos 
utilizados. Destaca-se ainda a não relação entre o bom humor e a ativação imune, sendo o 
prazer momentâneo o responsável por alterações. É de particular interesse para 
procedimentos terapêuticos a proporcionalidade direta entre a intensidade da risada e a 
ativação do sistema imune, medida pela NKCC
39
. 
4.4. MÉDIA EXCITAÇÃO 
Em SPs de média excitação, observa-se uma ativação cognitiva mais basal. A 
manifestação desses sentimentos traduz-se em um sorriso
39
 ou apenas na sensação de prazer 
e bem estar, e se assemelham a situações corriqueiras e naturais
29
. Esse tipo de sentimento 
está relacionado a uma maior resposta de IgA-S induzida por antígenos, e a um aumento 
36 
 
 
 
tanto no número de linfócitos T CD4+ auxiliares quanto na medida de NKCC. De maneira 
semelhante, a eficácia da resposta imune adaptativa ao rinovírus e a antígenos de hepatite B 
aumenta no bem estar, o que leva a crer na resposta mais eficiente a antígenos em geral
1
. 
Em relação às citocinas, destaca-se a associação inversamente proporcional entre os 
SPs de média excitação e a IL-6. Essa relação também foi encontrada nas taxas séricas de 
indicadores inflamatórios, como fibrinogênio e proteína C-reativa
1
.
 
Além disso, uma 
pesquisa relacionou níveis de IFN-γ inferiores aos basais ligados a pacientes com felicidade 
perceptível, além de uma maior saúde ligada à qualidade de vida. Sabe-se que a depressão 
está ligada a baixos níveis do neurotransmissor serotonina, que é inibido por citocinas pró-
inflamatórias como IL-6 e IFN-γ. Assim, a felicidade previne sintomas depressivos32. 
Os níveis séricos de IFN-γ também são reduzidos por SPs de média excitação 
incitados pelo contato físico de uma pessoa querida. Há evidências de que a via pela qual 
esse fenômeno ocorre é mediada diretamente pelo neurotransmissor envolvido no sistema 
de recompensa do encéfalo: a dopamina
40
. Linfócitos T, produtores de IFN-γ, possuem 
receptores agonistas de dopamina, que desencadeiam uma resposta de parada na produção 
de IFN-γ32. Além disso, a sensação positiva produzida pelo estímulo visual de uma pessoa 
querida indicou elevação da atividade do sistema de recompensa e da NKCC, cujas células 
também possuem receptores para dopamina. Teoriza-se, portanto, uma ativação e 
recrutamento de linfócitos NK mediado por uma via dopaminérgica
40
. 
As taxas de IL-2 também se apresentaram reduzidas por sentimentos de satisfação 
evocados via olfato, tradicionalmente mais correlacionado a emoções que outros sentidos 
devido à anatomia diretamente ligada à amígdala, onde tipicamente surgem as emoções. A 
IL-2 é uma interleucina ligada à expansão clonal de linfócitos T CD4+ e é geralmente 
37 
 
 
 
produzida por essas células, de forma que os resultados apresentados refletem uma inibição 
de vias de inflamação sistêmica. O mecanismo que medeia esse fenômeno ainda não foi 
definido, podendo estar relacionado diretamente ao SNA ou a vias colinérgicas mediadas 
por acetilcolina, que também apresentam relação de inibição da IL-2
41
. 
Um estudo recente
28
 analisou as bases genéticas de SPs do dia a dia, os estímulos 
que nos movem. Foianalisada a expressão de fatores ligados a genes associados ao 
estresse: dois pró-inflamatórios, ligados a transcrição de citocinas - o NF-κB e a proteína 
ativadora tipo 1 (AP-1); e dois ligados à síntese de anticorpos e à resposta antiviral de IFN 
tipo I - o receptor STAT relacionado a IFN tipo 1 e fator de resposta ao IFN. Constatou-se 
que o controle da expressão desses fatores era mediado por monócitos, células dendríticas e 
linfócitos B. Contrapondo-se aos achados de outras pesquisas, SPs hedônicos estavam 
relacionados à maior expressão de fatores pró-inflamatórios e menor expressão de fatores 
ligados a síntese de anticorpos e resposta antiviral. Ocorria exatamente o oposto em SPs 
eudaimônicos. Dessa forma, o experimento leva a crer que estímulos que guiam a um 
propósito possuem efeitos mais benéficos contra a depressão e o estresse. Entretanto, cabe 
ainda delimitar como surgem os sentimentos positivos eudaimônicos, que podem estar 
relacionados, por exemplo, ao estímulo de uma pessoa favorita
28
, e até que ponto os genes 
dos fatores estudados não estão relacionados a um fenótipo hedônico ou eudaimônico
42
. 
4.5. BAIXA EXCITAÇÃO 
Sentimentos de calma e relaxamento são incitados por práticas de meditação ou até 
mesmo ao ouvir músicas relaxantes. Esses sentimentos de baixa ativação cognitiva 
apresentam ações benéficas à saúde ligadas à imunidade. Aumento nas medidas de 
anticorpos pós-vacinação, de IgA-S e de NKCC e diminuição nas taxas de IL-6 sérica são 
38 
 
 
 
alguns achados
29
. As práticas de meditação também geram um aumento do autocontrole e 
razão de ser
43
, podendo relacionar-se à resiliência ao estresse e a sentimentos negativos. 
Além disso, um grupo submetido a pelo menos três horas de meditação prânica, de 
origem védica, durante dez semanas, apresentou maior atividade fagocitária e produção de 
peróxido de hidrogênio (microbicida) por monócitos. Esses resultados foram 
acompanhados pela diminuição nas taxas de ACTH, indicando uma relação com o eixo 
HHA, apesar dos níveis de cortisol manterem-se estáveis
44
. 
Outra pesquisa
43
 estudou pacientes em meditação intensa: seis horas diárias durante 
três meses. É interessante notar que foi medido um incremento nos propósitos de vida 
desses pacientes, que foi concomitante a um aumento significativo na atividade da enzima 
telomerase em células mononucleares (linfócitos e monócitos). Essas enzimas têm o papel 
de reconstituir os telômeros, a porção terminal dos cromossomos, durante o ciclo celular e 
sua atividade está relacionada à maior longevidade da célula. Assim, o tempo de vida de 
linfócitos estava aumentado, o que é de grande interesse na imunologia, pois isso significa 
células de memória mais duradouras. A degradação de telômeros está relacionada a altos 
níveis de adrenalina, e os efeitos compensatórios da meditação no estresse podem estar 
ligados aos mecanismos pelos quais se traduz o fenômeno descrito
43
. 
4.6. PERSPECTIVAS 
É relevante destacar que os benefícios de SPs demonstram-se semelhantes aos 
achados em situações de estresse agudo tradicional. Dessa forma, conclui-se que a interação 
neuroimune ocorre pela ativação de sentimentos em si, não havendo relação de valência 
com a resposta
1,29
, o que pode ser verdade para SPs de alta e média excitação. Entretanto, 
sentimentos de baixa excitação não possuem intensidade semelhante ao estresse, indicando 
39 
 
 
 
outras vias fisiológicas ligadas à calma e ao relaxamento
29
. Assim, deve-se elucidar quais 
outros mecanismos além das vias principais podem estar envolvidos na interação 
neuroimune, aprofundando-se em mecanismos já relatados, como os mediados por 
dopamina, β-endorfina e acetilcolina. Descobrindo-se quais mecanismos estão envolvidos 
na fisiologia de SPs de baixa excitação, podem-se desvendar mecanismos gerais para SPs. 
Além disso, estudos indicam a presença de outros hormônios relacionando-se à 
psiconeuroimunologia de SPs. Níveis aumentados de hormônio do crescimento 
acompanhando o aumento de cortisol foram encontrados em pesquisas que estudavam os 
efeitos de gargalhadas
39
. De forma semelhante, elevadas taxas de ocitocina estão presentes 
em situações de gratidão e formação de laços
45
. Como alterações imunes já foram 
encontradas relacionadas a SPs que exploram laços afetivos
32,40
, é possível que a ocitocina 
apresente efeitos na imunidade, principalmente levando-se em consideração que esse 
hormônio interage com os níveis de cortisol
45
. Sugiro que esse hormônio passe a ser 
mensurado em pesquisas futuras na área. Assim, deve-se clarificar a atuação de outros 
hormônios presentes em situações prazerosas na modulação imune. 
Algumas variáveis devem ser abordadas. São bem conhecidas as diferenças nos 
níveis de cortisol segundo o sexo. Estudos já detectaram diferenças na interação 
neuroimune em SPs apenas em mulheres, com níveis séricos de IL-6, fibrinogênio e 
proteína C-reativa baixos
1
. Pode-se investigar a relação da produção de outros hormônios 
esteroides e as taxas de cortisol. Além disso, a psiconeuroimunologia do desenvolvimento 
mostra-se uma área fértil, em que crianças apresentam maior tolerância imune ao estresse
35
. 
Quanto aos desafios lançados pelos conceitos de SP eudaimônico e hedônico, eles 
devem ser mais estudados, desvendando-se os mecanismos fisiológicos de cada um e tendo 
40 
 
 
 
em mente que ambos se influenciam reciprocamente. Dessa forma, ao procurar orientar um 
paciente para um melhor prognóstico, não se deve levá-lo a crer que um certo tipo de 
sentimento deve ser evitado, mas sim que um tipo deve ser desejado. 
Por fim, é evidente a dificuldade encontrada para se medir sensações de bem estar, 
por motivos já citados, como hábitos pessoais, bem como por limitações tecnológicas, pois 
atualmente não é possível, por exemplo, induzir momentaneamente em humanos fenótipos 
knockout de um determinado receptor, por exemplo, e assim rastrear com mais exatidão 
qual a via responsável pelos mecanismos específicos ligados a sentimentos positivos. 
Esses desafios se dão devido ao fato de que as pesquisas nessa área são limitadas a 
testes em humanos, pulando a fase de experimentação em camundongos ou outros 
mamíferos, que nos dão um maior panorama de resultados para depois serem comprovados 
em humanos. Dessa forma, proponho um novo método de pesquisa para 
psiconeuroimunologia de SPs. Utilizando-se do elogiado método Rat Park utilizado em 
pesquisas com psicofármacos por Alexander e cols. em meados dos anos oitenta, pode-se 
induzir em ratos hábitos de vida saudáveis, ao mesmo tempo que eles estão submetidos a 
um ambiente que lhes proporciona bem estar. Os ratos são armazenados de forma a simular 
um ambiente natural, com acesso a alimentos e recreação
46
. Um grupo controle seria 
alojado à maneira tradicional e os dois grupos seriam comparados. Assim, utilizando-se 
ratos depletados de GR ou CRH ou ainda outro elemento de uma via que se queira 
investigar, poderá se elucidar algumas dúvidas que medeiam as vias neuro imunitárias 
induzidas pelo bem estar prolongado e, em seguida, aplicar esses conhecimentos em 
estudos em seres humanos. A proposta sustenta-se pelo fato de outros estudos da área terem 
exportado métodos da psicofarmacologia, como na indução de estresse em ratos. 
41 
 
 
 
5. O EFEITO DOS SENTIMENTOS NEGATIVOS NA IMUNIDADE 
ANTITUMORAL 
Daniel Ramos Figueirêdo 
5.1. CÂNCER: UMA VISÃO GERAL 
Segundo o INCA (Instituto Nacional de Câncer), câncer “é o nome dado a um 
conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado de 
células, que invadem tecidos e órgãos. Dividindo-serapidamente, estas células tendem a ser 
muito agressivas e incontroláveis, determinando a formação de tumores malignos, que 
podem espalhar-se para outras regiões do corpo. As causas de câncer são variadas, podendo 
ser externas ou internas ao organismo, estando inter-relacionadas. As causas externas 
referem-se ao meio ambiente e aos hábitos ou costumes próprios de uma sociedade. As 
causas internas são, na maioria das vezes, geneticamente pré-determinadas, e estão ligadas 
à capacidade do organismo de se defender das agressões externas”. 
Essa patologia envolve uma série de fatores que incluem uma alta mortalidade, uma 
forte incompreensão holística, um grande tabu social, pequena assistência integral e 
universal, além de tratamentos severos e estigmatizados, os quais devem ser considerados 
como uma rede complexa que influencia os sentimentos e emoções dos pacientes. Esses 
eventos tem relação com uma cadeia a qual perpassa o sistema límbico, endócrino e 
imunológico, todos interagindo com os mais diversos sinais e gerando alterações as quais 
serão discutidas. 
A forma mais simples de se entender como esses sistemas se relacionam é através 
do “Eixo Hipotálamo – Hipófise – Adrenal”, que controla os níveis de cortisol, hormônio 
responsável por algumas funções: libera glicose dos depósitos de glicogênio elevando a 
42 
 
 
 
glicemia, favorece a degradação das proteínas em aminoácidos e mobiliza as gorduras dos 
depósitos, tornando-as disponíveis para produzir energia em casos de emergência, além de 
suprimir, temporariamente, algumas funções do sistema imunológico. E é nessa cadeia 
complexa, ligando stress, depressão e outros sentimentos apontando para neoplasias que o 
trabalho irá discorrer. 
5.2. TRATAMENTO DO CÂNCER vs. DEPRESSÃO 
Sabe-se que pacientes submetidos à imunoterapia de citocinas baseadas na 
Interleucina-2 (IL-2) e/ou interferon-α (INF-α) para tratamento do câncer é acompanhado 
de sintomas de depressão importantes em uma representativa parcela de pacientes. Existem 
alguns mecanismos propostos para explicar o lado neuropsiquiátrico dos efeitos desses 
compostos: ambos administrados perifericamente podem afetar o sistema nervoso 
penetrando através de falhas fisiológicas na barreira hematoencefálica, a exemplo dos 
órgãos circunventriculares; outra possibilidade é que essas substâncias ativem o cérebro 
indiretamente, através de vias neurais aferentes. Existe ainda uma relação de que a IL-2 e o 
INF- α estão relacionados com os sintomas da depressão através da estimulação à produção 
de outros fatores e interleucinas secundárias. Sabe-se, por exemplo, que pacientes 
oncológicos tratados com IL-2 apresentam um aumento de IL-6, receptores solúveis de IL-
2 (sIL-2R), receptores antagonistas de IL-1 (IL-1ra) e IL-10; já a aplicação de INF- α 
apresenta menores efeitos quanto a produção de interleucina, segundo dados
47
. 
Contudo, estudos feitos em laboratórios com animais mostram que se administrando 
IL-2 e IL-1, existe a indução de comportamentos depressivos. Curiosamente, em estudos 
clínicos feitos em pacientes com depressão, encontrou-se um aumento na concentração 
43 
 
 
 
sérica de IL-1ra, IL-6, sIL2R e IL-10. Unido-se as duas informações é possível que se 
encontre uma relação entre essas interleucinas e o quadro depressivo. A pesquisa obteve 
sucesso em apontar essa relação, pois pacientes em depressão que foram conduzidos a 
tomar antidepressivos com fluexertina e sertralina mostraram diminuições séricas de IL-6 e 
IL-14
47
. 
A fins de esclarecimentos, esses estudos tiveram por base, quanto ao diagnóstico do 
quadro depressivo, a escala de classificação de depressão de Montgomery e Asberg 
(MADRS)
48
. Os tratamentos com IL-2 foram estabelecidos de acordo com protocolos e 
todos aprovados pelo comitê de ética local, além disso, todos os pacientes envolvidos na 
pesquisa se encontravam numa escala acima de 70% na escala de performance de 
Karnofsky
2
, ou seja, eram, no mínimo, capazes de cuidar de si próprios, mas alguns não 
conseguiam exercer atividades normais como trabalhar
47
. 
Neste mesmo estudo, observam-se os dados obtidos no acompanhamento dos 
pacientes, após cinco dias de tratamento (Imagem 6). Verifica-se as importâncias relativas 
do INF-α, da IL-2 e a influência dos métodos de administração nas alterações, 
respectivamente, na MDRAS, nas IL-10, IL-6, IL-1Ra, sIL-2R e em um receptor de uma 
citocina pleiotrópica que divide várias funções com IL-6 e LIF-R
47
. 
Os resultados indicam que não há diferença entre os grupos em termos da escala 
MADRS na “baseline”. Os escores dessa escala cresceram bastante entre o início e o depois 
de 5 dias em pacientes que receberam IL-2 e IL-2+IFN. Já em paciente que foram tratados 
somente com IFN, a despeito da dose ou a rotina de administração da citocina, não houve 
mudanças significativas nos escores MADRS nessa primeira semana
47
. 
44 
 
 
 
Quanto as citocinas secundárias, houve uma grande diferença nos valores séricos de 
IL-6 e IL-10 entre os grupos. A primeira cresceu significativamente nos pacientes IL-
2+IFN, enquanto se manteve praticamente estável nos outros grupos. As concentrações 
séricas de IL-10 e sIL-2R também aumentaram bastante durante o tratamento nos pacientes 
que receberam somente IL-2 ou IL-2 + IFN. Já nos paciente IFN exclusivos, não obstante a 
sua administração, os resultados permaneceram estáveis na primeira semana de tratamento. 
Os valores de IL-1ra e LIF-R cresceram em pacientes IL-2 exclusivos, FNT com 
administração intravenosa e IL-2+ FNT
47
. 
Pode-se concluir, portanto, que as relações reveladas por esse ensaio clínico 
analítico-longitudinal mostram uma grande participação de algumas citocinas em relação ao 
humor, principalmente em situações terapêuticas, nas quais essas inter-relações devem ser 
consideradas, inclusive para um caso de, se necessário, interrupção do tratamento. Não 
deixando claro, no entanto, a cadeia de eventos que relacionam as interleucinas primárias e 
secundárias com as alterações fenotípicas do quadro depressivo. 
5.3 ESTRESSE E DEPRESSÃO COMO FATORES CAUSAIS 
Já em 220 D.C., o grego Galeno relacionou mulheres melancólicas com uma maior 
suceptibilidade a problemas de mama, o que mostra o quão antigo é a concepção de que a 
condição psicológica de alguém altera sua situação somática. Já em 1911, Walter Canonn 
demonstrou uma elevação de catecolaminas circulantes durante o estresse, tendo como 
fonte, a medula da adrenal
17
. 
Portanto, procura-se avaliar neste tópico a relação entre os sistemas 
neuroimunológicos e seu comprometimento no estresse crônico e na depressão - através de 
modelos animais, estudos humanos e evidências clínicas – e as suas implicações no 
45 
 
 
 
surgimento neoplásico. As patologias citadas foram associadas com a supressão das 
atividades de células T citotóxicas e NK, afetando a imunovigilância contra tumores, 
controle do desenvolvimento e acúmulo de mutações somáticas e instabilidade genômica
17
. 
Causas estressantes incluem estressores físicos como infecções (patógenos ou 
toxinas), lesão teciduais e psicológicas (luto, separação conjugal, isolamento social, 
desemprego), trauma, abuso sexual, fatores relacionados ao ambiente familiar, ao trabalho 
ou a vizinhança
17
. É importante frisar as vias ativadas pelo estresse: o eixo HHA e o SNS 
(imagem 5). Sinais sensoriais são processados no núcleo paraventricular (NVP) do 
hipotálamo e no centro noradrenérgico Locus Coeruleus (LC). Em resposta, o hipotálamo 
secreta CRH (hormônio liberador de corticotrofina) e arginina vasopressina, que ativam o 
eixo HHA (límbico-hipotálamo-hipófise-adrenal), levando a liberação,pela hipófise, de 
peptídeos produzidos pela clivagem do propiomelanocortina (POMC), como o hormônio 
adrenocorticotrófico (ACTH) e as endorfinas. O ACTH induz a liberação de 
glicocorticóides pelo córtex da adrenal. A ativação do SNS pelo CRH é mediada pela 
inervação direta do LC, que leva a uma liberação de noradrenalina por todo o cérebro e 
tecidos periféricos. A ativação do SNS também estimula a liberação de CRH pelo NVP. 
Portanto, o sistema de resposta ao estresse parece funcionar como uma alça de feedback 
positivo, onde a ativação de um componente do sistema estimula o outro
17
.A via descrita é 
necessária para a compreensão dos efeitos do estresse no equilíbrio corporal. 
 Sabe-se, portanto, baseado em estudos experimentais em modelos animais e em 
humanos, que o estresse é um fator o qual aumenta a suscetibilidade dos acometidos por 
doenças, por comprometer as funções no sistema imunitário. A linha de pesquisa focou 
somente na função das células NK, na proliferação de linfócitos periféricos com mitógenos 
46 
 
 
 
e na produção de citocinas, no que diz respeito à oncologia. No entanto, novos ensaios 
imunológicos geraram informações acerca do efeito estressante em processos celulares, 
como o dano do ADN celular, atipias celulares, destruição de enzimas de clivagem para 
substâncias químicas carcinogênicas, processos de reparo do dano do ADN celular e a 
apoptose. Acrescenta-se ainda a busca pela compreensão da resposta imune contra 
antígenos tumorais específicos (de mama, pâncreas, cólon, pulmão, próstata, tumores 
ovarianos e de melanoma)
17
. 
 Diversos estudos longitudinais e prospectivos têm sido feitos acerca do tema, e em 
relação aos estudos com humanos foram encontradas alterações na secreção de citocinas 
que, por sua complexidade, ainda geram algumas contradições. No nível celular, foram 
encontrados, em pacientes estressados e depressivos, leucocitose, neutrofilia, redução da 
contagem absoluta das células NK e contagem relativa dos linfócitos T, aumento da relação 
de LT CD4+ e LT CD8+, uma menor resposta linfoproliferativa a mitógenos, redução da 
atividade fagocítica dos neutrófilos e moderada redução das funções das células NK, 
Linfócitos T e monócitos. Uma elevação dos níveis séricos de cortisol basal foi encontrada 
em nível molecular, além do aumento dos componentes do complemento C3 e C4, das 
proteínas de fase aguda, dos anticorpos específicos contra Herpes Vírus Simples tipo 1 e 
Epstein Barr Vírus (EBV) e uma mudança no balanço da resposta imune mediada pelos 
linfócitos TA1 e TA2
17
. 
 Foram levantados alguns estudos específicos em humanos, cujos casos merecem 
atenção devido sua relevância ou potencial risco de desenvolvimento de neoplasias. Entre 
esses estudos, destacam-se os sobre: o luto conjugal (a resposta linfoproliferativa de 
linfócitos T a baixas doses de fitohemaglutinina é reduzida), separação ou divórcio (pior 
47 
 
 
 
resposta linfoproliferativa a mitógenos, diminuição do número de células NK e LT 
auxiliares e aumento do título de anticorpos contra antígenos do capsídeo viral do EBV), 
discussões conjugais (redução da atividade das células NK, avaliada 24 horas após o evento 
estressante), cuidadores de pacientes com doença de Alzheimer estressados cronicamente 
(aumento das concentrações plasmáticas do neuropeptídeo Y e este aumento apresentava 
uma correlação negativa com a atividade das células NK), uma atitude de pessimismo 
diante de algumas doenças crônicas (a diminuição da atividade citotóxica das células NK e 
da porcentagem dos linfócitos T CD8), e inclusive estresse acadêmico (redução da 
atividade das células NK com o grau de solidão e alterações significativas dos os níveis de 
anticorpos contra herpesvírus latentes, sugerindo uma alteração no balanço da resposta 
imune pelas células TA1 e TA2)
17
. 
Sabe-se que o câncer possui, por característica, uma variedade enorme de doenças 
com causas multifatoriais, portanto o papel do sistema imunológico varia nos diferentes 
tipos de tumores. Vale ressaltar que dentre os agentes carcinogênicos (químicos, físicos e 
biológicos), os tumores induzidos por substâncias químicas carcinogênicas podem ser 
menos afetados por fatores psicológicos, comportamentais e imunológicos, em relação aos 
associados com determinados vírus de ADN atrelados a tumores, como o VPH, EBV 
(Epstein Barr Vírus), vírus da hepatite B (VHB) e vírus da hepatite C (VHC) ou com a 
inserção de um retrovírus próximo a um oncogene. Quanto ao caminho imunológico, existe 
uma maior expressividade de alguns tumores relacionados com a supressão da imunidade 
celular, particularmente doenças linfoproliferativas associadas ao EBV em pacientes que 
receberam transplantes de órgãos, com o sarcoma de Kaposi associado ao Herpes vírus 
humano tipo 6 e com linfomas de células B associados com o EBV em pacientes com a 
48 
 
 
 
síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), a fase mais avançada da infecção pelo 
VIH. Para relacionar estresse, depressão e carcinoma é possível atrelar o estresse com 
aumento das citocinas IL-1 e FNT-α - responsáveis pela ativação de monócitos ou 
macrófagos -, com uma redução da expressão das citocinas IL-2, IFN-γ e das moléculas do 
complexo principal de histocompatibilidade (CPH) classe II, gerando uma consequente 
redução da atividade das células NK
17
. 
Muitos carcinomas relacionados a órgãos estão associados com altas concentrações 
de FNT-α, que resultariam na inibição da atividade da tirosina fosfatase. Por sua vez, esta 
inibição diminuiria a expressão de moléculas CPH classe I de superfície, permitindo com 
que células malignas escapem da vigilância imunológica. Portanto, o estresse e a depressão 
poderiam acelerar a progressão do tumor pela inibição da expressão de moléculas CPH 
classes I e II e pela redução da atividade das células NK
17
.
 
5.4. PERSPECTIVAS 
As atividades multiprofissionais dentro da oncologia são sempre preconizadas no 
tratamento de pacientes da área, portanto novas ideias quanto a esse tipo de abordagem são 
sempre bem vindas. Para o contexto do trabalho, profissionais das áreas de neurologia, 
imunologia, endocrinologia e oncologia devem exercer essa medicina multidisciplinar. 
Em especial, um artigo a respeito de cuidados paliativos defendeu o papel dos 
cuidados paliativos a fim de prevenir que pacientes venham a apresentar sintomas 
depressivos, que, como observado, induziria uma cadeia de eventos indesejada, incluindo a 
imunossupressão. O artigo revela melhora em 2,7 meses na expectativa de vida de 
pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas, apenas com um tratamento que 
49 
 
 
 
prioriza o bem estar nos momentos finais dos seres humanos submetidos a ele (uma 
melhora significativa no âmbito de pessoas sem opção de abordagem curativa)
49
. 
Adicionalmente, problemas no que se referem às pesquisas na área são o pequeno 
número de participantes dos ensaios clínicos e a grande quantidade de artigos contraditórios 
e pouco explicativos. Além disso, nota-se certo desprezo às influências psicológicas em 
situações não esclarecidas, como as doenças psicossomáticas, por parte dos profissionais de 
saúde em todas as esferas de cuidado - desde a prevenção e tratamento até o cuidado 
terminal. Deve-se avaliar tratamentos com IL-2, pois podem interferir psicologicamente no 
indivíduo. A prática médica de forma não holística prejudica os pacientes e desconstrói o 
conceito de saúde integral. Por outro lado, cuidados paliativos conquistam a saúde 
emocional dos pacientes acrescentando maior longevidade no tratamento
17,47,49
. 
Uma saída seria a padronização em protocolos de tratamento em centros 
especializados,