3 Puberdade Precoce

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CAP˝TULOCAP˝TULO
Puberdade Precoce
Albertina Gomes Rodrigues
INTRODU˙ˆO
A puberdade normal nas meninas inicia-se entre os oito e os treze
anos. Os sinais clínicos observados sªo a telarca, seguida pela pubarca
e posteriormente menarca. JÆ nos meninos esta se dÆ entre os nove e os
quatorze anos. Sua seqüŒncia habitual Ø crescimento testicular, pubarca,
seguida pelo crescimento peniano. Os eventos da puberdade foram bem
descritos por Marshall e Tanner, que identificaram cinco estÆdios dife-
rentes, sendo o intervalo de tempo entre esses estÆdios de seis meses a
um ano, aproximadamente.
Durante a puberdade ocorre aumento da velocidade do crescimento, as-
sociado ao aparecimento e evoluçªo destes caracteres sexuais secundÆrios, e
na menina o período de maior velocidade de crescimento (estirªo puberal)
ocorre entre estÆdios dois e trŒs de Tanner, jÆ no menino este se dÆ entre os
estÆdios trŒs e quatro.
CONCEITO
O conceito clÆssico Ø de que a puberdade seja considerada precoce quan-
do se inicia antes dos oito anos na menina e dos nove anos de idade no
menino. Alguns estudos mais recentes demonstram que hÆ tendŒncia em vÆrios
países e em alguns grupos raciais de um início puberal mais precoce. Telarca
e pubarca que ocorram entre seis e oito anos teriam de ser mais bem avalia-
das antes de serem consideradas precoces e instituído tratamento.
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Na puberdade precoce geralmente ocorre progressªo mais rÆpida que a
habitual entre os estÆdios puberais. Como conseqüŒncia da exposiçªo pre-
coce aos esteróides sexuais haverÆ prematura fusªo das epífises ósseas, oca-
sionando perda estatural.
CLASSIFICA˙ˆO, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
A puberdade precoce Ø classificada em: central, perifØrica ou combinada
PUBERDADE PRECOCE CENTRAL (PPC)
Clinicamente observa-se a seqüŒncia habitual dos sinais puberais, porØm
com início precoce e progressªo mais rÆpida. Ela ocorre pela ativaçªo pre-
matura do eixo hipotÆlamo-hipófise-gônada. As principais causas sªo: idiopÆtica
(forma mais comum no sexo feminino, correspondendo a 90% dos casos,
sendo pouco freqüente nos meninos); secundÆria a lesıes do sistema nervo-
so central (SNC) (a probabilidade de encontrarmos esse grupo de etiologias
serÆ maior quanto menor for a faixa etÆria de início puberal), destacando-se
os processos inflamatórios ou infecciosos do SNC, hidrocefalia, tumores. Estes
podem ser encontrados em atØ 60% dos casos em meninos. Dentre os tumo-
res encontrados, sªo citados o hamartoma, glioma, neurofibroma, astrocitoma,
germinoma, craniofaringioma e o ependimoma.
As lesıes do SNC, com exceçªo do hamartoma, levariam à puberdade precoce
por destruir tratos ou fatores que habitualmente inibem os nœcleos hipota-
lâmicos, responsÆveis pela secreçªo do hormônio liberador das gonadotrofinas
(GnRH), desencadeando a puberdade precoce. JÆ o hamartoma hipotalâmico
Ø tumor congŒnito constituído por neurônios neurossecretores ectópicos que
produzem e secretam o GnRH.
Uma causa muito rara de PPC Ø o hipotireoidismo primÆrio. Neste, o TSH
em concentraçıes elevadas ocuparia os receptores do LH, agindo como tal.
O diagnóstico laboratorial baseia-se em:
• Teste de estímulo com o GnRH: como a secreçªo de gonadotrofinas (LH
e FSH) Ø pulsÆtil, a medida isolada delas pode nªo ser coincidente com seu
pulso de secreçªo fisiológico, típico da puberdade. Desta forma, a determi-
naçªo do LH e do FSH Ø feita após a infusªo do GnRH no paciente com o
objetivo de induzir um pulso de LH e FSH, que serÆ elevado se o paciente
jÆ estiver em puberdade. Os valores da resposta positiva, variarÆ de acordo
com o mØtodo laboratorial utilizado.
• Testosterona: pode ser utilizada para identificar funçªo testicular puberal.
• Estradiol: sua secreçªo Ø tambØm pulsÆtil, sendo pouco œtil no diag-
nóstico.
• Citologia vaginal hormonal e urocitograma: avaliam indiretamente a
presença de concentraçıes maiores de estradiol, uma vez que identificam sua
açªo (pela maturaçªo do epitØlio vaginal e das cØlulas do trígono vesical,
respectivamente).
• Exames por Imagem:
– Idade óssea: exame que auxilia no diagnóstico e no seguimento do
paciente durante o tratamento. Geralmente estÆ avançada em relaçªo à idade
cronológica.
– Exames por Imagem do SNC: sempre devem ser realizados para pes-
quisa de lesªo do SNC. O exame ideal Ø a ressonância nuclear magnØtica
(RNM). Na impossibilidade de sua realizaçªo, poderemos investigar atravØs
da tomografia.
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O tratamento tem como objetivos: a) a regressªo dos caracteres sexuais
ou a diminuiçªo da progressªo destes. Desta forma evitaríamos os proble-
mas psicossociais que podem advir associados à puberdade precoce. b) a
desaceleraçªo do fechamento epifisÆrio, evitando a perda estatural.
Os agonistas do GnRH sªo os medicamentos de escolha no tratamento da
puberdade precoce central. Agem, numa fase inicial, causando estímulo que
tem duraçªo curta. Após, hÆ uma diminuiçªo de produçªo de gonadotrofinas.
Esta segunda fase se dÆ inicialmente por uma reduçªo no nœmero de recep-
tores do GnRH (down regulation) nos gonadotrofos hipofisÆrios, seguida pela
dessensibilizaçªo dos receptores por desacoplamento do sinal de transduçªo
celular. Os agonistas do GnRH de liberaçªo lenta (depot) para uso intramus-
cular ou subcutâneo sªo os mais utilizados e sua administraçªo Ø feita a cada
quatro semanas. A dose varia de acordo com o agonista utilizado. Em nosso
meio, vÆrios serviços preconizam o acetato de leuprolida, na dose de 3,75mg,
intramuscular a cada vinte e oito dias, podendo ainda ser utilizados a goserelina
e a triptorelina. Os efeitos colaterais sªo raros, incluem eritema, enduraçªo,
abscesso, cefalØia, ondas de calor e depressªo.
Outros medicamentos, como o acetato de ciproterona e a medroxipro-
gesterona, deixaram de ser utilizados nesta patologia por sua baixa efetividade
e efeitos colaterais.
PUBERDADE PRECOCE PERIFÉRICA (PPP)
A etiologia para sua ocorrŒncia Ø variÆvel e nªo hÆ ativaçªo do eixo
hipotÆlamo-hipófise-gônada. Clinicamente observa-se a presença precoce dos
caracteres sexuais secundÆrios, porØm estes nªo surgem na seqüŒncia habi-
tual esperada. Ela pode ser subdividida em isossexual (quando os sinais
puberais sªo compatíveis com o sexo genØtico), ou heterossexual (quando
nªo sªo).
Menina
PPP isossexual: clinicamente ocorre a telarca precoce, com progressªo do
desenvolvimento mamÆrio, porØm nªo hÆ pubarca. A menarca precoce pode
ocorrer isoladamente ou associada à telarca.
As causas podem ser:
– Cisto folicular funcionante — os cistos com diâmetro menor de 2,5cm
devem ser monitorizados por USG, e a conduta Ø expectante. JÆ os maiores,
mais raros, devem ser retirados cirurgicamente ou tratados com progesterona;
– Síndrome de McCune-Albright — o ovÆrio tem uma funçªo autônoma,
por uma mutaçªo do gene que codifica a subunidade a da proteína Gs a . A
modificaçªo da proteína Gs acarreta aumento da atividade da adenilciclase e
da geraçªo do AMPc em vÆrios tecidos endócrinos, na ausŒncia de estímulo
hormonal. AlØm da puberdade precoce a paciente pode apresentar manchas
cutâneas cafØ-com-leite, com bordas bem definidas e irregulares e displasia óssea
poliostótica em crânio e ossos longos. Os exames hormonais tŒm resultados
semelhantes aos descritos pelos tumores ovarianos. Para o tratamento, uma
das opçıes Ø o cetoconazol, na dose de 200-600mg/dia em duas tomadas. Esta
medicaçªo inibe a esteroidogŒnese por bloquear enzimas adrenais e gonadais.
Tem como efeito colateral a hepatotoxicidade, nÆuseas e vômitos;
– Tumores ovarianos — geralmente sªo unilaterais e benignos. O tratamento
consiste na remoçªo cirœrgica. Laboratorialmente ocorre concentraçªo elevada
do estradiol, enquanto a resposta das gonadotrofinas ao GnRH Ø baixa;
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– Tumor adrenal feminilizante (muito raro);
– Contaminaçªo estrogŒnica atravØs de medicamentos deadministraçªo
oral ou tópica e alimentos.
PPP heterossexual: clinicamente a paciente apresentarÆ pubarca precoce,
podendo ou nªo ser associada à clitoromegalia.
As causas principais sªo:
– Hiperplasia adrenal congŒnita da supra-renal, forma nªo-clÆssica ou tar-
dia (pode ocorrer por deficiŒncia da 21-hidroxilase, mais comum, da 3-beta-
desidrogenase ou ainda da 11-hidroxilase). O diagnóstico Ø estabelecido por
meio do teste de estímulo à adrenal com ACTH, avaliando-se indiretamente o
defeito enzimÆtico pelas medidas de andrógenos, cuja concentraçªo aumenta
muito após o estímulo exógeno com ACTH. O tratamento geralmente Ø feito
com acetato de hidrocortisona, na dose que pode variar de 10-15mg/m2/dia,
dividida em trŒs tomadas);
– Tumores adrenais (alØm da virilizaçªo, a paciente poderÆ apresentar sinais
clínicos de Cushing. Habitualmente a progressªo dos sinais clínicos Ø rÆpi-
da. O diagnóstico pode ser estabelecido atravØs de exames por imagem, como
USG, tomografia ou RNM abdominais, bem como exames laboratoriais, como
dosagem do sulfato de DHEA e teste de depressªo com dexametasona. No
tumor adrenal, mesmo após o uso da dexametasona, hÆ a manutençªo da
produçªo de hormônios adrenais (produçªo autônoma), o que nªo ocorre em
outras patologias e em indivíduos normais. O tratamento Ø feito com a exØrese
do tumor e complementado por quimioterapia, quando indicado).
Menino
PPP Isossexual: habitualmente o menino apresentarÆ como clínica a pre-
sença de pubarca precoce e/ou o aumento de tamanho peniano, sem que ocorra
o aumento do volume testicular.
As principais causas sªo:
– Hiperplasia adrenal congŒnita (a causa mais comum). Neste caso, o
paciente pode tanto apresentar a forma clÆssica, na qual o defeito enzimÆti-
co Ø mais intenso e a sintomatologia Ø mais precoce, iniciando-se na fase de
lactente, quanto a nªo-clÆssica ou tardia. Nesta, o diagnóstico e o tratamen-
to sªo semelhantes ao sexo feminino. Na forma clÆssica, o diagnóstico Ø fei-
to pela medida dos andrógenos adrenais, sem a necessidade de estímulo exógeno
pelo ACTH sobre a adrenal. O tratamento neste tipo de hiperplasia tambØm
Ø feito com o acetato de hidrocortisona, porØm inicia-se com doses maiores:
20-25 mg/m2/dia, divididos em trŒs tomadas;
– Tumores adrenais — sªo a segunda causa mais freqüente (com diag-
nóstico e conduta iguais ao sexo feminino);
– Tumores testiculares — sªo causas menos freqüentes de puberdade
precoce perifØrica isossexual. Deve-se pensar neste diagnóstico quando ocorre
assimetria do volume testicular, porØm o tumor pode ser pequeno e detecta-
do apenas pelo USG;
– Síndrome de McCune-Albright — sua ocorrŒncia Ø mais rara que na
menina. Nos meninos hÆ discreto aumento do volume testicular, despropor-
cional ao desenvolvimento puberal. TŒm testosterona com concentraçıes com-
patíveis com a puberdade, mas gonadotrofinas nªo responsivas ao estímulo
com GnRH;
– Testotoxicose — a clínica Ø semelhante à da síndrome de McCune-
Albright, bem como o padrªo laboratorial. Tanto na testotoxicose quanto na
síndrome de McCune-Albright o tratamento pode ser realizado com
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cetoconazole. Pode ainda ser empregada a testolactona, um inibidor com-
petitivo da aromatase, enzima que converte a testosterona e androstenediona
em estradiol e estrona. A dose preconizada Ø de 10 a 40mg/kg/dia, em qua-
tro tomadas. Os efeitos colaterais mais freqüentes sªo dor abdominal, ele-
vaçªo das transaminases e diarrØia.
PPP heterossexual: Ø rara no menino. Pode ser causada tanto por tumor
adrenal quanto testicular feminilizantes (25% dos tumores das cØlulas de Leydig
produzem estradiol).
PUBERDADE PRECOCE COMBINADA
A fisiopatologia deste tipo de puberdade se dÆ em decorrŒncia de um
amadurecimento precoce dos nœcleos hipotalâmicos produtores de GnRH (ge-
rando uma puberdade precoce central) por esteróides sexuais oriundos de uma
puberdade precoce perifØrica. O modelo clÆssico desta puberdade ocorre em
pacientes com puberdade precoce central desencadeada por andrógenos adrenais
numa hiperplasia adrenal congŒnita. O tratamento da puberdade precoce com-
binada ao uso do agonista de GnRH (para bloqueio da PPC, jÆ descrito) asso-
ciado ao tratamento específico da PPP que a desencadeou.
VARIANTES DA NORMALIDADE
Avanço Constitucional do Crescimento e Puberdade
Existe um grupo de meninas normais que tambØm inicia a puberdade mais
cedo, entre seis e oito anos, mas progride lentamente ou tem involuçªo dos
sinais puberais. Nestas pacientes nªo hÆ perda estatural ou menarca preco-
ce. Esta situaçªo requer seguimento clínico cuidadoso do especialista e ge-
ralmente nªo necessita de tratamento medicamentoso. Essa antecipaçªo
puberal nªo tem sido detectada em meninos com a mesma freqüŒncia.
Telarca Precoce Isolada
Caracteriza-se pelo crescimento mamÆrio antes dos oito anos. Logo após,
hÆ involuçªo deste ou nªo progressªo. Nªo hÆ outros sinais de puberdade
como pubarca, aumento da velocidade do crescimento, ou maturaçªo óssea
precoce. É mais freqüente atØ os dois anos de vida, pelo fato de o eixo
hipotÆlamo-hipófise-gônada poder estar ativo nesta fase.
Adrenarca Precoce
Nos pacientes com adrenarca precoce ocorre o aparecimento de pŒlos
pubianos e/ou axilares entre seis e oito anos. Ocorre progressªo lenta e nªo
hÆ concomitância com outros sinais clínicos puberais. A clitoromegalia tam-
bØm nªo deve ocorrer nas meninas. HÆ, porØm, aumento da maturaçªo ós-
sea. A adrenarca precoce Ø de causa idiopÆtica.
Em nosso meio foi observada maior freqüŒncia de adrenarca precoce e pubarca
precoce em meninas com ascendŒncia negra, porØm neste grupo Øtnico nªo
foi observada maior freqüŒncia de telarca precoce.
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