Achados Secundários ACMG

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Achados secundários ACMG com manifestações na idade adulta em menores de idade: discussão de casos clínicos
Apresentação: Daniel Jesus, Larissa Bueno e Vinicius Lima
HUPES - 2022
Definições
Achados secundários X Achados incidentais;
São resultados que não estão relacionados à indicação para a solicitação do sequenciamento, mas podem, no entanto, ter valor médico ou utilidade para o médico solicitante e o paciente. (2013);
Patogênicos ou provavelmente patogênicos;
Descoberta Primária X Descoberta Secundária
Green RC, Berg JS, Grody WW, et al. ACMG recommendations for reporting of incidental findings in clinical exome and genome sequencing [published correction appears in Genet Med. 2017 May;19(5):606].
Sendo direto, vocês já pensaram sobre achados secundários? E em crianças? 
American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG)
Grupo de Trabalho do ACMG desenvolveu uma "lista mínima" de genes a serem reportados entre 2011 e 2012 + Feedback no Fórum Aberto na Reunião Anual da ACMG de 2012;
Liberado primeira lista de recomendações com 56 genes (ACMG SF v 1.0);
Nova revisão em 2016 amplia para 59 genes (ACMG SF v 2.0);
Em 2021 (ACMG SF v 3.0): Reforça recomendações e direito a consentimento, critérios para genes candidatos ampliados. 73 genes
ACMG SF 3.1: 78 genes
Lista da ACMG X triagem da população em geral;
Green RC, Berg JS, Grody WW, et al. ACMG recommendations for reporting of incidental findings in clinical exome and genome sequencing [published correction appears in Genet Med. 
American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) - Achados em crianças
Período de transição na adaptação da medicina genômica;
Genitores não tem acesso a sequenciamento barato e prontamente interpretável para obter informações pessoais de risco;
O sequenciamento do filho pode ser a única maneira pelo qual essa variante virá à tona para os genitores.
Green RC, Berg JS, Grody WW, et al. ACMG recommendations for reporting of incidental findings in clinical exome and genome sequencing [published correction appears in Genet Med. 2017 May;19(5):606]. Genet Med. 2013
American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) - Recomendações
Variantes constitucionais encontradas nos genes da lista mínima devem ser informada pelo laboratório, independentemente da indicação para a qual o sequenciamento clínico foi solicitado, em contexto autorizado.
Genes adicionais podem ser analisados para variantes secundárias conforme considerado apropriado pelo laboratório.
Variantes secundárias devem ser relatadas independentemente da idade do paciente, com autorização.
Variantes secundárias devem ser relatadas para qualquer sequenciamento clínico realizado em um tecido constitucional (mas não tumoral).
Green RC, Berg JS, Grody WW, et al. ACMG recommendations for reporting of incidental findings in clinical exome and genome sequencing [published correction appears in Genet Med. 2017 May;19(5):606]. Genet Med. 2013
American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) - Recomendações
O Grupo de Trabalho da ACMG recomenda que os laboratórios busquem e relatem apenas os tipos de variantes dentro desses genes delineados.
Para a maioria dos genes, apenas as variantes que foram relatadas anteriormente e são uma causa reconhecida do distúrbios ou variantes que não foram relatas anteriormente, mas são do tipo que se espera causar o distúrbio, conforme definido pelas diretrizes anteriores da ACMG.
Para alguns genes, as variantes de perda de função previstas não são relevantes.
Para alguns genes, os laboratórios devem relatar apenas variantes para determinadas condições.
Green RC, Berg JS, Grody WW, et al. ACMG recommendations for reporting of incidental findings in clinical exome and genome sequencing [published correction appears in Genet Med. 2017 May;19(5):606]. Genet Med. 2013
American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) - Recomendações
É responsabilidade do clínico/equipe solicitante fornecer aconselhamento abrangente pré e pós-teste ao paciente.
Os médicos devem estar familiarizados com os atributos básicos e limitações do sequenciamento clínico. 
Os médicos devem alertar os paciente para a possibilidade de que o sequenciamento clínico possa gerar achados secundários que possam exigir avaliação adicional.
Dada a complexidade das informações genômicas, o geneticista clínico deve ser consultado no momento apropriado, o que pode incluir a solicitação, interpretação e comunicação de testes genômicos.
Green RC, Berg JS, Grody WW, et al. ACMG recommendations for reporting of incidental findings in clinical exome and genome sequencing [published correction appears in Genet Med. 2017 May;19(5):606]. Genet Med. 2013
Caso 1
ID: E. E. R. M; 3 anos, masculino, procedente de Salvador-BA
HMA: Paciente encaminhada do serviço de oftalmologia em decorrência de catarata congênita observado em teste do olhinho e alteração em fundo de olho. Possui ainda ADNPM e passado de hipotonia.
HF: Primo de 2° grau materno com catarata congênita corrigida e outro primo de 2° grau materno com Sd de Lowe. Sem história familiar de câncer.
Paciente com critério clínico para entrar no Projeto Genomas Raros, sendo incluído.
Caso 1
ID: E. E. R. M; 3 anos, masculino, procedente de Salvador-BA
Caso 1
ID: E. E. R. M; 3 anos, masculino, procedente de Salvador-BA
Caso 2
ID: A. L. S; 11 anos, masculino, procedente de Cansanção-BA
HMA: Paciente encaminhada do serviço de dermatologia do HUPES, acompanhado desde os 5 anos por quadro Epidermólise bolhosa distrófica recessiva.
Paciente com critério clínico para entrar no Projeto Genomas Raros, sendo incluído.
Caso 2
ID: A. L. S; 11 anos, masculino, procedente de Cansanção-BA
HF: Pais não consanguíneos, porém famílias do mesmo município. Genitor, 39 ano, com glaucoma e genitora, 29 anos, saudável. Possui 3 meios-irmãos saudáveis.  Tio-avô por parte de avó materna com CA nasofaringe. Tio-paterno falecido com 35 anos com CA de intestino. Tio-avô por parte de avô paterno com CA de próstata. 
Caso 2
ID: A. L. S; 11 anos, masculino, procedente de Cansanção-BA
Caso 2
ID: A. L. S; 11 anos, masculino, procedente de Cansanção-BA
Caso 2
ID: A. L. S; 11 anos, masculino, procedente de Cansanção-BA
O que fazer com o resultado do exame de Genoma ?  
Pontos a serem pensados:
Lopes-Cendes I, Rocha JCC, Jardim LB. Testes Preditivos – Projeto Diretrizes. Sociedade Brasileira de Genética Clínica. 2007
Não apresenta associação clínica com o quadro do paciente;
O exame informa que ficará a critério clínico do médico assistente dar orientações adicionais sobre seguimento; 
O gene em questão possui áreas de alta homologia com outras regiões genômicas (pseudogene);
Possui história familiar em 1 parente (tio-avô) com CA de intestino.
Testes Preditivos
Lopes-Cendes I, Rocha JCC, Jardim LB. Testes Preditivos – Projeto Diretrizes. Sociedade Brasileira de Genética Clínica. 2007
Objetivo: detectar indivíduos saudáveis, que podem desenvolver uma doença hereditária no futuro;
Teste realizados para doença monogênica com alta penetrância X testes realizados para detecção de predisposição para doenças complexas; 
Necessidade de protocolos organizados e estruturados para o aconselhamento, avaliação e acompanhamento pré e pós-teste;
Testes Preditivos: situações específicas 
Lopes-Cendes I, Rocha JCC, Jardim LB. Testes Preditivos – Projeto Diretrizes. Sociedade Brasileira de Genética Clínica. 2007
 Doenças de início tardio para as quais não existe tratamento;
 Doenças para as quais existe tratamento ou medidas preventivas; 
Doenças em que apenas a predisposição aumentada pode ser detectada;
Doenças de início tardio para as quais não existe tratamento
Lopes-Cendes I, Rocha JCC, Jardim LB. Testes Preditivos – Projeto Diretrizes. Sociedade Brasileira de Genética Clínica. 2007
 Alta complexidade: consequência à nível físico, social, emocional e econômico;
 Risco de dano ao paciente se não houverum adequado aconselhamento (medidas medicas, psicossocial, pré e pós-teste); 
Várias doenças neurodegenerativas: doença de Huntington, ataxias espinocerebelares, doenças mitocondriais, entre outras. 
Recomendações: somente em adultos; por procura espontânea; com avaliação psicologica e acompanhamento pré e pós-teste; com fornecimento de informações; completo sigilo.
Doenças para as quais existe tratamento ou medidas preventivas
Lopes-Cendes I, Rocha JCC, Jardim LB. Testes Preditivos – Projeto Diretrizes. Sociedade Brasileira de Genética Clínica. 2007
 Doenças para as quais existem medidas terapeuticas ou de prevenção podem ser tomadas para prevenir, retardar ou minimizar os sintomas da doença;
O impacto do benefício das medidas preventivas justificam a realização do TP em indivíduos de qualquer idade; 
Incluem várias doenças, sendo sua maioria EIM. O diagnóstico precoce permite a tomada de medidas profiláticas, atenuadoras ou que evitam as manifestações; 
Mantém risco de dano em caso de aconselhamento inadequado – conflitos emocionais.
Doenças em que apenas a predisposição aumentada pode ser detectada
Lopes-Cendes I, Rocha JCC, Jardim LB. Testes Preditivos – Projeto Diretrizes. Sociedade Brasileira de Genética Clínica. 2007
Nem sempre podemos oferecer números precisos sobre esse aumento de risco, muitas vezes depende de características étnicas e ambientais de difícil mensuração;
Neste grupo podemos incluir vários tipos de predisposição ao câncer e na genotipagem para os alelos da apolipoproteina E na doença de Alzheimer.
Referências 
Green RC, Berg JS, Grody WW, et al. ACMG recommendations for reporting of incidental findings in clinical exome and genome sequencing [published correction appears in Genet Med. 2017 May;19(5):606]. Genet Med. 2013;15(7):565-574. doi:10.1038/gim.2013.73;
Kalia SS, Adelman K, Bale SJ, et al. Recommendations for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing, 2016 update (ACMG SF v2.0): a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics [published correction appears in Genet Med. 2017 Apr;19(4):484]. Genet Med. 2017;19(2):249-255. doi:10.1038/gim.2016.190;
Miller DT, Lee K, Gordon AS, et al. Recommendations for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing, 2021 update: a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(8):1391-1398. doi:10.1038/s41436-021-01171-4;
Miller DT, Lee K, Abul-Husn NS, et al. ACMG SF v3.1 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: A policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2022;24(7):1407-1414. doi:10.1016/j.gim.2022.04.006
Lopes-Cendes I, Rocha JCC, Jardim LB. Testes Preditivos – Projeto Diretrizes. Sociedade Brasileira de Genética Clínica. 2007
OBRIGADO!
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