16 Diabetes Mellitus Tipo 1

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CAP˝TULO 16 121
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CAP˝TULOCAP˝TULO
Diabetes Mellitus Tipo 1
Luis Eduardo P. Calliari
INTRODU˙ˆO
O conhecimento a respeito do Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1) vem au-
mentando rapidamente nos œltimos anos, e tambØm a elevaçªo na incidŒn-
cia da doença em vÆrias populaçıes do mundo. Mesmo que o pediatra nªo
cuide especificamente dos distœrbios glicŒmicos dos pacientes com DM1,
Ø importante que conheça os novos conceitos envolvendo a etiopatogenia,
diagnóstico, classificaçªo e opçıes terapŒuticas atuais.
CLASSIFICA˙ˆO
A classificaçªo do diabetes mellitus foi revista em 1997, sendo levado
em consideraçªo a etiologia do processo (Tabela 16.1).
ETIOPATOGENIA
O conceito atual do DM1 Ø de uma doença crônica na qual hÆ interaçªo
entre fatores genØticos e ambientais que induzem a uma reaçªo auto-imu-
ne contra as cØlulas b -pancreÆticas, que evolui com insulinopenia relativa
ou absoluta, culminando com hiperglicemia. A destruiçªo das cØlulas b Ø
seletiva, havendo preservaçªo das cØlulas alfa e delta.
Ocorre principalmente em crianças e adolescentes, sem preferŒncia de
sexo, e mais raramente em adultos. A incidŒncia de DM1 no Estado de Sªo
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Paulo Ø de 7.4/100.000 habitantes/ano. O risco populacional de desenvol-
vimento de DM1 Ø de 0,4%, e sobe para 50% a 70% em gŒmeos monozigóticos
de diabØticos.
Os estudos para identificar os genes responsÆveis pela susceptibilidade
genØtica identificaram pelo menos 15 loci, denominados IDDM1 a 15. Os
mais importantes sªo o IDDM 1 e 2. O IDDM 1 estÆ situado no braço curto
de cromossomo 6 e corresponde ao local dos antígenos do sistema HLA.
Cerca de 95% dos pacientes com DM1 possuem antígenos de classe II HLA
DR3 ou DR4. A regiªo do DQ estÆ associada à susceptibilidade, havendo
genótipos que aumentam (DQA1*0301, DQB1*0302) e outros que diminuem
(DQAB1*0602) o risco de evoluçªo para DM1. O IDDM2 corresponde à regiªo
do gene da insulina no cromossomo 11, e pode estar relacionada com a
transcriçªo do gene no timo durante seu desenvolvimento, importante para
o estabelecimento da autotolerância.
Dentre os fatores ambientais estudados, seguramente os vírus sªo os mais
importantes, e podem levar ao DM por dois mecanismos — infecçªo e
destruiçªo direta das cØlulas b (Coksakie A), ou colaborando para desen-
cadear ou exacerbar um processo crônico jÆ previamente iniciado (rubØo-
la, CMV, Epstein-Barr). Alimentos possivelmente envolvidos na gŒnese do
DM1 sªo leite de vaca, atravØs de mímica molecular da proteína bovina com
proteínas da cØlula B, e nitrosaminas. Em ambos os casos, porØm, os estu-
dos nªo sªo conclusivos e ainda nªo hÆ consenso na literatura da sua real
importância no desenvolvimento do DM1.
Os fatores ambientais interagem com a carga genØtica, fazendo com que
haja o desencadeamento do processo auto-imune. É conhecido que hÆ
infiltrado linfocitÆrio em pâncreas de pacientes que foram a óbito na pri-
meira descompensaçªo, confirmando a existŒncia de alteraçıes na imuni-
dade desde o início da doença. Atualmente jÆ estªo caracterizados alguns
auto-antígenos contra os quais hÆ formaçªo de auto-anticorpos, sendo os
mais importantes a insulina, a descarboxilase do Æcido glutâmico (GAD) e
a tirosina fosfatase ICA512/IA-2.
Na patogŒnese do DM1 estªo envolvidos os componentes humoral e celular
da resposta imune. A caracterizaçªo de grupos funcionais das cØlulas T CD4+,
cØlulas Th1 e Th2 permitiu uma melhor compreensªo do processo. A hi-
pótese Ø que as cØlulas Th1 sªo ativadas pelo sistema HLA, produzindo
interleucina-2 e interferon-gama, e inibindo a produçªo de cØlulas Th-2,
Tabela 16.1
Classificaçªo Etiológica do Diabetes Mellitus
1. Diabetes Mellitus tipo 1
A. Imune mediado
B. IdiopÆtico
2. Diabetes Mellitus tipo 2
3. Outros tipos específicos
A. Defeitos genØticos da funçªo da cØlula beta: Mody, DNA mitocondrial
B. Defeitos genØticos na açªo da insulina: resistŒncia insulínica, lipoatrófico
C. Doença do pâncreas exócrino: pancreatite, traumas, neoplasias, outros
D. Endocrinopatias: Cushing, hipertireoidismo, feocromocitomas, outros
E. Induzido por drogas: glicocorticóides, diazóxido, beta adrenØrgicos, outros
F. Infecçıes: RubØola congŒnita, citomegalovírus, outros
G. Formas incomuns de diabetes imunomediadas: anticorpo anti-receptor de
insulina, outros
H. Síndromes genØticas associadas: Down, Klinefelter, Turner, outros
4. Diabetes Mellitus gestacional
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reduzindo entªo interleucina 4 e 10. Haveria na seqüŒncia ativaçªo de
macrófagos e cØlulas T citotóxicas que iniciam a destruiçªo das cØlulas b .
A destruiçªo progressiva leva à diminuiçªo do nœmero de cØlulas produto-
ras de insulina, e acredita-se que, quando atingem menos que 40% do to-
tal, começa a ocorrer hiperglicemia, com sintomas clínicos.
QUADRO CL˝NICO
Os sintomas típicos do diabetes mellitus tipo 1 sªo poliœria, polidipsia,
polifagia e perda de peso e decorrem secundariamente da hiperglicemia.
Os níveis aumentados de glicose ultrapassam o seu transporte mÆximo a nível
tubular, promovendo uma perda renal (glicosœria), que exerce efeito osmótico
aumentando a perda hídrica. A poliœria instalada ativa mecanismos de com-
pensaçªo, levando à polidipsia. Geralmente iniciam de forma abrupta, mas
podem ocorrer insidiosamente. Se o quadro nªo for diagnosticado rapidamente
pode evoluir atØ a cetoacidose diabØtica (CAD). O diagnóstico precoce, por-
tanto, beneficia os pacientes por evitar evoluçªo para a cetoacidose, que
apresenta elevada morbimortalidade, e por preservar uma maior produçªo
de insulina, contribuindo para evitar as complicaçıes crônicas.
Vale a pena chamar a atençªo do pediatra para situaçıes nas quais os
sinais e sintomas podem nªo ser tªo evidentes e o diagnóstico Ø retardado,
gerando graves problemas para os pacientes. RecØm-nascidos ou lactentes
muitas vezes nªo se apresentam com história sugestiva devido ao uso de
fraldas, que dificultam a observaçªo da poliœria. Podem chegar a quadros
graves de desidrataçªo, evoluindo com choque hipovolŒmico se nªo forem
tratados adequadamente. Portanto, um lactente desidratado, com diurese
paradoxalmente abundante e clara, e que nªo apresente história de perda
oral ou intestinal de líquidos deve ser investigado quanto à possibilidade
de diabetes.
Outro grupo de pacientes em que muitas vezes nªo hÆ história de poliœria
e polidipsia Ø o de adolescentes. Nesta fase os pais jÆ nªo acompanham os
hÆbitos dos filhos, e o paciente pode chegar com desidrataçªo avançada e
nível de consciŒncia comprometido. Um adolescente nestas condiçıes pode
ter o diagnóstico confundido com intoxicaçªo exógena, e a presença de
poliœria e o hÆlito cetônico devem sugerir o diagnóstico de DM.
DIAGNÓSTICO
Pode-se dividir o diagnóstico em dois momentos diferentes, dependen-
do da Øpoca em que Ø realizado.
FASE PRÉ-CL˝NICA
O conhecimento de que existe uma fase silenciosa antes dos sintomas
deveu-se ao estudo prospectivo de irmªos de pacientes com DM1, atravØs
da caracterizaçªo de marcadores genØticos, imunológicos e metabólicos.
Os principais grupos de pacientes em risco de evoluir para DM1 sªo: a)
parentes de primeiro grau de pacientes com DM1; b) crianças com hiperglice-
mia e/ou glicosœria transitória; c) pacientes com poliendocrinopatias auto-imunes;
e d) indivíduos com os marcadores imunológicos de DM1 presentes.
O processo de destruiçªo das cØlulas b ocorre de forma lenta e durante
um longo tempo nªo hÆ sintomatologia clínica. Os marcadores mais utili-
zados, do ponto de vista clínico, sªo os anticorpos antiilhotas pancreÆticas
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(ICA), antitirosina-fosfatase (ICA512/IA2), auto-anticorpos antiinsulina (AAI),
antidescarboxilase do Æcido glutâmico (anti-GAD). A presença de dois ou
mais anticorpos aumenta o poder preditivo, quanto à evoluçªo para diabe-
tes, em indivíduos de risco.
Após a instalaçªo do processo auto-imune, começa a haverdestruiçªo
das cØlulas b e progressiva diminuiçªo da secreçªo de insulina. Antes que
os níveis glicŒmicos estejam consistentemente elevados, ocorre perda da
Primeira Fase de Secreçªo Insulínica (PFSI). Esta alteraçªo pode ser detec-
tada a partir do Teste RÆpido de Tolerância à Glicose Endovenosa (TRTGEV).
Valores baixos de insulina sugerem maior risco de evoluçªo para DM1, prin-
cipalmente se associados a outros marcadores. Em parentes de primeiro grau
de pacientes diabØticos que apresentem positividade de ICA, a presença de
auto-anticorpos antiinsulina associada a perda da PFSI confere um risco
de 90% de evoluçªo para diabetes em trŒs anos.
FASE CL˝NICA
Na maioria dos casos de DM1 o diagnóstico serÆ feito após início dos
sintomas e os exames laboratoriais sªo importantes para sua confirmaçªo.
A presença dos sintomas clÆssicos (polidipsia, poliœria e perda de peso)
associados à glicemia superior a 200mg/dL confirma o diagnóstico. Se for
realizada glicemia de jejum, valores acima de 125mg/dL, em pelo menos
duas determinaçıes, tambØm caracterizam o DM.
Em atendimentos de emergŒncia existe a necessidade de resultados rÆ-
pidos, e a realizaçªo de glicemia capilar, glicosœria e cetonœria pode levar
ao diagnóstico sem perda de tempo, devendo ser utilizadas como triagem.
A confirmaçªo laboratorial da glicemia nestes casos deve ser acompanha-
da de uma gasometria arterial e mensuraçªo de eletrólitos — sódio e po-
tÆssio. Quando os sintomas típicos estiverem ausentes, ou se forem muito
discretos, o diagnóstico fica dificultado e pode haver a necessidade de se
realizar um teste de tolerância oral à glicose (TTGO). Os critØrios de inter-
pretaçªo do TTGO sªo variÆveis. A Organizaçªo Mundial de Saœde (OMS)
recomenda que seja feita uma dosagem basal e outra 120 minutos após
ingestªo de glicose. Valores de glicemia acima de 200mg/dL aos 120 minu-
tos confirmam o diagnóstico. Os critØrios da “Associaçªo Americana de
Diabetes” estªo na Tabela 16.2.
Tabela 16.2
Diagnóstico do Diabetes Melito e Intolerância à Glicose –
CritØrios da Academia Americana de Diabetes
I. Diabetes Melito
a) Sintomas típicos + Glicemia ao acaso ‡ 200mg/dL (11,1mmol/L)
Sendo: Sintomas típicos – perda de peso, poliœria, polidipsia
Acaso – qualquer horÆrio do dia, independente da œltima refeiçªo
b) Glicemia de jejum ‡ 126mg/dl (7mmol/L) em duas ocasiıes
Sendo: jejum – definido por 8h sem ingestªo calórica
c) Resposta ao teste de tolerância à glicose oral (TTGo) com glicemia ‡ 200mg/dL
duas horas após a ingestªo de glicose (1,75g/kg ou 75g)
II. Tolerância alterada à glicose
a) Glicemia de 140 a 200mg/dL aos 120 minutos do TTGo
III. Glicemia de jejum alterada
a) Glicemia de jejum acima de 110mg/dL e abaixo de 126mg/dL
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AFEC˙ÕES ASSOCIADAS
O diabetes mellitus tipo 1 pode estar associado a outras manifestaçıes
auto-imunes.
A doença endócrina mais comumente associada ao DM1 Ø a tireoidite
auto-imune. A prevalŒncia de auto-anticorpos contra tireoglobulina e
tireoperoxidase chega a atØ 20% dos pacientes, porØm a afecçªo só evolui
com alteraçªo de funçªo em aproximadamente 5%.
Outras doenças auto-imunes que podem ser encontradas nos pacientes
com DM1 e devem ser pesquisadas se houver suspeita clínica sªo: doença
celíaca, anemia megaloblÆstica e miastenia grave.
TRATAMENTO
O tratamento ambulatorial do paciente com DM1 baseia-se em dieta,
insulinoterapia e atividade física. Para que se consiga o melhor resultado
possível, o paciente e sua família devem ser orientados quanto à impor-
tância do tratamento em relaçªo às complicaçıes agudas (hipoglicemia, CAD)
e crônicas (neuropatia, retinopatia, nefropatia). A chamada “educaçªo em
diabetes”, promovida por mØdicos, enfermeiras, nutricionistas e psicólogas
permite que isto seja feito de forma mais gradual e completa.
DIETA
A dieta de uma criança ou adolescente com DM1 deve sempre respeitar as
necessidades calóricas e nutricionais de um organismo em crescimento e de-
senvolvimento. O rigor encontrado em orientaçıes mais antigas hoje jÆ nªo se
justifica, valorizando-se a individualizaçªo do esquema alimentar, ajustando-o
aos hÆbitos e diferentes estilos de vida dos pacientes. Os objetivos da terapia
nutricional sªo: manter a glicemia o mais próximo do normal atravØs do ba-
lanço entre dieta, atividade física e insulinoterapia; conter calorias suficien-
tes para manter crescimento e desenvolvimento normais; atingir perfil lipídico
adequado; prevenir complicaçıes agudas; evitar complicaçıes crônicas.
Genericamente, podemos dizer que se deve evitar a ingestªo de açœca-
res de absorçªo rÆpida, estimular o uso de fibras e adequar o tipo e a quan-
tidade de lipídeos às necessidades. O total de calorias deve ser dividido
em seis refeiçıes ao dia, evitando-se intervalos muito longos que possam
levar a hipoglicemias, e ao mesmo tempo fazendo com que as grandes re-
feiçıes nªo induzam a hiperglicemias pós-prandiais.
Os alimentos dietØticos sªo permitidos, porØm nªo devem ser utiliza-
dos indiscriminadamente.
ATIVIDADE F˝SICA
O exercício leva à diminuiçªo da gliconeogŒnese, aumento da utiliza-
çªo muscular de glicose, reduçªo da produçªo de corpos cetônicos e da
resistŒncia insulínica, e à melhora da glicemia. AlØm disto, Ø importante
na integraçªo social do paciente, evita aumento de peso e serve como estí-
mulo psicológico.
A atividade física ideal Ø aeróbica, com duraçªo de 40 a 60 minutos, no
mínimo duas vezes por semana e com intensidade moderada, evitando-se
ultrapassar 70% da taxa cardíaca mÆxima.
Como os exercícios tendem a reduzir a glicemia, o cuidado maior estÆ
relacionado aos episódios de hipoglicemia que podem ocorrer durante sua
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prÆtica. A atividade física tambØm deve ser evitada quando o paciente es-
tiver com glicemia elevada (acima de 300mg%) pois pode levar à piora
metabólica e à cetogŒnese. A orientaçªo aos pacientes inclui a realizaçªo
de exercícios apenas quando o controle glicŒmico estiver adequado.
INSULINOTERAPIA
A insulina deve ser iniciada assim que for feito o diagnóstico. Se o paciente
estiver em quadro de descompensaçªo importante, com hiperglicemia, acidose
e cetose, estÆ indicada a internaçªo e o tratamento Ø específico para a
Cetoacidose DiabØtica — ver capítulo de CAD.
A dose inicial de insulina para seguimento ambulatorial geralmente Ø de
0,3 a 0,5U /quilo de peso/dia, sendo mais baixa em lactentes e mais elevada
em adolescentes. O ajuste Ø feito com base nos controles de glicemia capi-
lar, geralmente modificando-se a dose em 10% a 20% do total a cada dia.
Atualmente dispomos de vÆrios tipos de insulina, considerando-se o seu
tempo de açªo e sua origem. As insulinas de origens bovina e suína (mista)
e suína estªo sendo substituídas pelas insulinas humanas e seus anÆlogos.
A insulina humana do tipo NPH tem açªo chamada de intermediÆria, em mØdia
iniciando sua açªo em 2 a 3 horas e com pico entre 6 e 12 horas, nœmeros
bastante variÆveis dependendo de cada paciente. A insulina humana de açªo
rÆpida — insulina regular — tem início de açªo em 30 minutos, pico em 2
a 4 horas e duraçªo de 6 a 8 horas. Estes dois tipos de insulina ainda sªo os
mais utilizados na prÆtica diÆria. Os anÆlogos de insulina sªo desenvolvidos
atravØs de modificaçıes na molØcula de insulina, aumentando ou diminuin-
do seu tempo de açªo. Os anÆlogos de açªo rÆpida — lispro e aspart — po-
dem ser utilizados para evitar a hiperglicemia pós-prandial, jÆ que apresen-
ta início de açªo em 15 minutos e pico de açªo em 1 hora. A insulina glargina
Ø um anÆlogo com a característica de nªo apresentar picos, podendo durar
atØ 24 horas, mantendo um nível basal de insulina.
O esquema de tratamento convencional baseia-se no uso de uma a trŒs
aplicaçıes ao dia com doses fixas, mantendo-se alimentaçªo e atividade física
constantes para que nªo haja grandes flutuaçıes glicŒmicas. Utilizam-se doses
de NPHcedo e à noite, associadas ou nªo à insulina regular ou aos anÆlo-
gos de açªo rÆpida. Este Ø um esquema mais fÆcil de ser seguido pelo pa-
ciente, porØm geralmente mantØm níveis glicŒmicos elevados e estÆ asso-
ciado a maior índice de complicaçıes crônicas.
O esquema intensivo de tratamento baseia-se em dieta e atividade físi-
ca mais livres, adaptando-se a necessidade de insulina diÆria atravØs de
monitorizaçıes glicŒmicas freqüentes. Tenta-se reproduzir o que o pâncreas
fisiologicamente produz de insulina. Utilizam-se geralmente insulinas de
açªo rÆpida (regular, lispro ou aspart) antes de cada grande refeiçªo, e in-
sulina intermediÆria (NPH ou lenta) ou ultralenta (ultralenta ou glargina)
uma a quatro vezes ao dia para manter os períodos entre as refeiçıes. A
opçªo terapŒutica para manter o esquema intensivo Ø o uso da bomba de
infusªo de insulina, que permite a injeçªo subcutânea de insulina, dividi-
da em basal, durante as 24 horas, e bolos, antes das refeiçıes. A utilizaçªo
do esquema intensivo Ø limitada pela necessidade de mœltiplos controles
e injeçıes, pela dificuldade de interpretaçªo e correçªo dos resultados e pelo
próprio custo envolvido no tratamento. Geralmente hÆ mais episódios de
hipoglicemias, exceto com o uso da bomba. Com este esquema Ø possível
objetivar glicemias próximas ao normal, quase normalizaçªo da hemoglo-
bina glicada e prevençªo ou retardamento das complicaçıes crônicas.
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Para melhor aceitaçªo dos novos esquemas terapŒuticos, pode-se utili-
zar as canetas para aplicaçªo, em lugar das seringas, que sªo geralmente
preferidas pelos pacientes e familiares. As insulinas tambØm podem ser
adquiridas em frascos jÆ prØ-misturados (NPH + Regular; NPL + lispro;
Aspart/Prot. + Aspart), facilitando a preparaçªo.
MONITORIZA˙ˆO
O equilíbrio entre dieta, atividade física e insulina pode ser avaliado
atravØs da monitorizaçªo domiciliar da glicemia. AtravØs de punçªo da ponta
do dedo e da mensuraçªo da glicemia capilar por tiras lidas em aparelhos,
Ø possível avaliar os resultados do tratamento, corrigindo hiperglicemias,
identificando hipoglicemias assintomÆticas e permitindo ajuste de doses de
insulina e de tipo e quantidade de alimentos. Deve ser fortemente estimu-
lada pois dÆ condiçıes à família e aos profissionais envolvidos de se co-
nhecer as variaçıes glicŒmicas que ocorrem durante o dia, levando a deci-
sıes terapŒuticas mais acertadas.
Os conhecimentos a respeito da etiopatogenia do DM1 aumentaram
muito nos œltimos anos, permitindo que possamos imaginar um futuro
promissor em relaçªo à tªo buscada cura do diabetes. Enquanto isto nªo
ocorre, novos tipos de insulina e de materiais envolvidos na monitori-
zaçªo e na aplicaçªo (lancetas, agulhas, canetas) vŒm sendo desenvolvi-
dos ajudando os pacientes a terem um melhor controle glicŒmico, com
menos sofrimento.
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