Tratamento da Diabetes Mellitus tipo 2 - Endocrinologia

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Introdução 
Metas terapêuticas da sociedade brasileira de DM 
 
DM2 e fisiopatologia 
Causas de hiperglicemia 
• Aumento da lipólise 
• Aumento na reabsorção da glicose 
• Redução da captação de glicose 
• Disfunção neurotransmissora 
• Aumento PHG 
• Secreção de glucagon aumentada 
• Secreção insulínica deteriorada 
• Redução do efeito incretinico 
1 – Assincronismo na liberação de insulina 
➔ Secreção de insulina deteriorada 
➔ PHG aumentada 
➔ Captação periférica reduzida 
 
Assincronismo de liberação de insulina que ocorre 
nos pacientes diabéticos (seus níveis não 
acompanham as variações da glicemia pós prandiais) 
 
 
 
Secretagógos de insulina – medicamentos que atuam 
na célula beta pancreática induzindo a liberação de 
insulina 
Lembrando- no não diabético a célula Beta 
pancreática corresponde 50% da capacidade de 
liberação de insulina 
 
Como ocorre a liberação de insulina? Vamos la → a 
glicose age no receptor GLUT2 da célula beta 
pancreática produzindo uma série de reações 
químicas que geram ATP, fechando o canal de 
potássio, ocorrendo a despolarização da celula. O 
cálcio entra na célula e ocorre a liberação de insulina 
1-Sulfaniluréias– se ligam no receptor SUR, ocorrendo 
o fechamento dos canais de potássio, causando 
despolarização das células beta pancreáticas, entrada 
de cálcio da célula e liberação de insulina. ISSO 
OCORRE DE MANEIRA INSULINO INDEPENDENTE → 
A liberação de insulina vai ser compatível com a 
capacidade de uma determinada sulfodiureia de 
liberar insulina 
 
 
 
 
 
 
 
 
• Glibemclamida → comprimido fracionado 2 a 3x 
ao dia → pior sulfonilureias com ação não insulino 
dependente e extremamente potente com pico de 
insulina (risco de hipoglicemia) 
• Glicazida MR e glimepirida → melhores → ação 
mais longa, 1x ao dia e dão menos hipoglicemia e 
menos ganho de peso. 
2 – Glinidas 
Definição – novos insulinotrópicos, Não SU 
Classificação – 
• Repaglinida – derivado do ácido benzoico 
• Nateglinida – derivado da D-fenilalanina 
Mecanismo de ação – 
• se ligam ao receptor de insulina SU diferente da 
sulfanilureias ativando canais de K+ 
• Absorção rápida – 15 min após a administração 
• Pico de ação – 0,5-2h (pico mais rápido e com 
menos potência que a sulfanilureias) 
• Duração de ação curta 3-4h (precisa usar cerca de 
3x por dia antes das principais refeições) 
• Restaura a primeira fase de secreção de insulina 
Metabolismo – via sistema de oxidases de função 
mista 
Via de eliminação – 80% renal 
Fármacos que atuam aumentando na produção 
hepática de glicose 
Lembrando – quando um paciente não diabético 
passa algum tempo sem se alimentar ou durante o 
sono, ocorre a diminuição de glicose sanguínea, esse 
nível baixo de glicemia estimula as células alfa do 
fígado a liberar glucagon para aumentar a produção 
de glicose hepática. Ao contrário quando o indivíduo 
se alimenta o glucagon é inibido. 
1 – Metformina → mais utilizado no mundo 
Mecanismo de ação 
• Redução da produção hepática de glicose → 
inibição da enzima ANP quinase. 
• Diminuição de carboidratos no tubo digestivo 
• Diminuição da resistência periférica a insulina 
Vantagens 
• Potente na redução da glicose 
• NÃO INDUZ HIPOGLICEMIA 
• Não leva a ganho ponderal 
• Droga barata (baixo custo) 
A metformina inibição da Neoglicogênese hepática, 
diminuição da resistência a insulina, aumento da 
secreção de GLP-1 e alteração da microbiota 
intestinal 
 
Fármacos que atuam na resistência a insulina 
Entendendo a resistência a insulina 
Primeiro vamos falar de um indivíduo normoglicêmico 
O paciente ingere carboidrato, que leva a liberação de 
insulina glicose dependente. A insulina e a glicose se 
deslocam para os tecidos insulino dependentes 
(tecido esquelético, adiposo e fígado), a insulina se 
liga ao receptor de insulina estabelecendo uma série 
de reações fosforilação tirosina promovendo ativação 
para a translocação do transportador de glicose para 
a membrana da célula (no caso do músculo 
esquelético é o GLUT 4) 
O GLUT 4 promove a entrada da glicose nessas 
células. 
 
Agora em um paciente com resistência a insulina 
Pacientes que tem altas taxas de gordura visceral tem 
um excesso de ácidos graxos livres na circulação que 
comprometem a fosforilação de tirosina nessas 
enzimas, substituindo por uma fosforilação serina, 
diminuindo o deslocamento do GLUT e promovendo a 
resistência a insulina. 
Tiazolidinedionas – Glitazonas 
Mecanismo de ação – agonistas do receptor nuclear 
PPARgama → Ativação do PPARgama promove a 
ativação dos receptores de glicose promovendo o 
deslocamento do GLUT 4 
Tem ação de diminuir a esteatose hepática 
 Dose inicial – 
• rosiglitazona 4 mg 1x ao dia 
• pioglitazona 15-30 mg 1x / dia com alimento 
Efeitos adversos – edema, aumento de peso e anemia 
Risco principal – falência hepática; ALT >3X Superior 
da normalidade parar tratamento 
Não recomendado – ICC grau II e IV ou alt elevado 
2,5x. 
Fármacos que atuam no efeito incretínico reduzido 
Lembrando -a glicose corresponde a 50% da 
capacidade de liberação de insulina na célula beta de 
forma glicose dependente; o restante dos 50% são 
principalmente o GLP-1 e o GIP 
GLP-1 e GIP (incretinas) → hormônios produzidos no 
intestino após ingesta alimentar com a principal 
função de produção de insulina pelas células beta de 
forma glicose-dependente 
• GLP-1 
➔ Secretado pelas células L no intestino distal (íleo 
e colon) 
➔ Estimula a liberação de insulina dependente de 
glicose 
➔ Suprime a produção hepática de glicose ao inibir 
a secreção de glucagon de modo dependente de 
glicose 
➔ Aumenta a proliferação e a sobrevida de células 
beta em modelos animiais e em ilhotas humanas 
in vitro 
• GIP 
➔ Secretado pelas células K no intestino proximal 
(duodeno) 
➔ Estimula a liberação de insulina dependente de 
glicose 
➔ Aumenta a proliferação e a sobrevida de células 
beta em linhagens de células das ilhotas 
No diabético ocorrem níveis sérios diminuídos de 
GLP-1, mas os remanescentes têm ação biológica 
preservada 
O GIP tem níveis séricos normais, mas tem uma 
diminuição da ação biológica 
Em pacientes não diabéticos, quando ocorre 
aumento da glicemia, pico de insulina e a inibição do 
glucagon. 
Já no diabético ocorre uma menor liberação de 
insulina e maior liberação de glucagon 
1 - Inibidores do DPP4 (GLIPTINAS) 
DPP4 é a enzima que inativa o GLP-1, quando ela 
esta inibida o GLP1 permanece por mais tempo. 
➔ Aumenta a secreção de insulina 
➔ Bloqueia a secreção do glucagon 
➔ Efeito neutro ponderal 
➔ Não induz hipoglicemia 
➔ Ingestão oral 
- sitagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina e 
vildagliptina 
 
2 – Agonistas do receptor de GLP-1 
• Tem a capacidade de se ligar ao receptor do GLP-
1 e mimetizar suas ações biológicas 
• Utilização subcutânea 
➔ Aumenta a secreção de insulina 
➔ Inibe a secreção de glucagon 
➔ Atravessa a BHC e estimula a saciedade e 
bloqueia o apetite 
o Aumenta saciedade 
o Bloqueio do apetite → perda de peso 
o Redução da taxa de esvaziamento gástrico 
➔ Baixo risco de hipoglicemia 
Efeitos adversos – náuseas e vômitos no início do 
tratamento. 
- semaglutida, Dulaglutida e liraglutida → 
características de proteção cardiovascular 
 
Farmácos que atuam na reabsorção renal de glicose 
Em indivíduos saudáveis, os glomérulos renais filtram 
aproximadamente 180g de glicose por dia, através 
dos co-transportadores de sódio e glicose SGLT-2 e 
SGLT-1. (O SGLT-2 corresponde por 90% da 
reabsorção renal de glicose) → sem glicosúria 
Em pacientes com diabetes ocorre picos de glicose, 
quando a glicemia excede o limiar renal, a capacidade 
dos transportadores é saturada e resulta em excreção 
urinária de glicose 
1 – Inibidores do SGLT2 
• Bloqueio de 30% do SGLT2• Reduz a reabsorção de glicose no túbulo proximal, 
causando glicosúria no túbulo proximal, causando 
perda de glicose na urina 
• Como glicose = carboidrato ele auxilia na perda de 
peso (perda ponderal) 
• Diminuição do limiar de reabsorção de glicose 
• Ocorre natriurese e consequentemente perda de 
líquidos → redução da volemia 
Canagliflozina 
Dapagliflozina 
Empagliflozina 
➔ PERDA PONDERAL 
➔ REDUÇÃO GLICEMICA 
➔ REDUÇÃO DE PA 
➔ Proteção cardiovascular e renal 
Fármacos inibidores da alfa glicosidade → efeito na 
glicemia pós -prandial 
Glicose não absorvida promovem diversos efeitos TGI 
(diarreia, náusea e flatos) → fármacos não utilizados 
mais. 
Mas então depois disso tudo qual fármaco 
prescrever? 
Observar as características de cada paciente → 
individualização do tratamento 
Terapia combinada – Vantagens 
• Melhor controle glicêmico pode ser obtido com 
combinação de drogas que atuam em diferentes 
sítios 
• Menos feitos colaterais com menores doses de 2 
drogas quando comparados com doses maiores 
de 1 única droga 
• Drogas combinadas em um único comprimido 
 
 
Insulinoterapia em diabetes tipo 2 
Tipos de insulina e propriedades farmacocinéticas 
 
Indicaçãoes da insulinoterapia 
➔ Hiperglicemia em doses máximas de agentes 
orais (falência secundária dos ADOs) 
➔ Descompensação 
➔ Cirurgia 
➔ Gestação 
 
 
 
1 – insulinas basais (ação prolongada) – 1x ao dia 
 
 
Agonistas do GLP-1 OU Inibidores do SGLT2 → 
pacientes com doença cardiorrenal prévia 
Priorizar → INIBIDORES SGLT 2 + METFORMINA