Reabsorção e Secreção Tubular - Resumo

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Reabsorção Tubular
A medida que o filtrado glomerular passa pelas diferentes estruturas tubulares do Néfron, ocorre uma modificação tubular do filtrado, a fim de ocorrer a formação da urina, bem como a sua excreção.
Ao Longo desse processo ocorrerá a reabsorção de substâncias ou elementos desse filtrado dos túbulos direto para o sangue, enquanto outras serão secretadas do sangue para o lúmen celular. Esses processos são necessários, pois elementos como sódio, cloro, potássio, água, glicose e aminoácidos são filtrados em quase sua totalidade do plasma celular e são essenciais para o metabolismo celular.
A reabsorção tem maior destaque que a secreção na determinação da quantidade final excretada na urina de solutos como sódio, cloreto, bicarbonato glicose e aminoácidos. Por outro lado a secreção é responsável pela quantificação de potássio, hidrogênio e demais substâncias, que eventualmente possam aparecer na urina.
Em oposição o que ocorre na FG, que não costumam ser muito seletiva, a reabsorção tubular costuma ser bastante seletiva. Alguma substâncias como glicose e aminoácido são totalmente reabsorvidas, o que faz com que a quantidade desses elementos na urina seja praticamente nula. Isso ocorre, claro, em condições fisiológicas e em outra flutuações consideradas normais. Em caso de presença na urina de glicose em alguma disfunção há o que se chama de glicosúria e no caso de proteinúria, no caso da excreção da albumina.Além disso, muitos ions plasmáticos, como sódio cloreto e bicarbonato são absorvidos de maneira abundante. Em contrapartida metabólitos como uréia, ácido úrico e creatinina são pouco reabsorvidos pelos túbulos . Assim são quase que totalmente excretados pela urina.
MECANISMOS DE REABSORÇÃO
O mecanismo de reabsorção começa antes de tudo com o transporte das substâncias do filtrado glomerular pelas membranas epiteliais tubulares para o líquido intersticial renal para depois retornarem ao sangue pelas membranas dos capilares peritubulares
Além disso, a reabsorção das substâncias através do epitélio tubular para o líquido intersticial é realizado por meio do transporte ativo e passivo. Por exemplo: a água e os solutos podem ser transportados tanto pelos próprias membranas ( via transcelular) como pelos espaços entre as membranas ( via paracelular). Ou seja ocorre o transporte através das células e também pelos espaços entre uma célula e outra. 
Após a reabsorção que ocorre para o líquido intersticial, a água e os solutos são transportado para o sangue por meio das paredes dos vasos peritubulares por meio de outra filtração a qual é resultante do balanço de forças oncóticas e hidrostáticas.
Transportes Celulares ( https://docs.google.com/document/d/1fxrSrxyfISM4uV-IENGr-UsiMgzgGX48JKrUOYq3Glo/edit)
O transporte ativo é aquele que ocorre contra o gradiente de concentração mediado por gasto de energia metabólica em forma de ATP. Um determinado soluto será transportado de um meio mais concentrado para outro menos concentrado. O transporte que é acoplado diretamente à fonte de energia é dito primário, ex: bomba de sódio potássio. Quando o transporte está indiretamente acoplado }à fonte de energia, quando é fornecida pelo gradiente iônico. Um ex clássico é o transporte de glicose.
O Transporte ativo primário consiste em possibilitar a mobilização de solutos contra o gradiente eletroquímico por meio da hidrólise do ATP com a catalização da ATPase que é ligada à MP. Ela é uma proteína transmembranar e funciona como transportador nas células tubulares, no qual se liga e move solutos através das membranas plasmáticas das células tubulares. Entretanto ao longo do túbulos renais há diversas ATPases, como a H+ ATPase, a H+/K+ ATPase e a Ca2+ ATPase. Todas essas proteínas estão relacionadas com o transporte de seus respectivos íons. Um grande exemplo desse sistema de transporte ativo primário é a reabsorção do íons sódio na porção tubular proximal. Na parte basolateral da célula epitelial tubular a MC tem muita bomba de sódio potássio ATPase, que vai hidrolisar o ATP e utilizar essa energia liberada para transportar o sódio para fora da célula em direção ao interstício. em paralelo o potássio é transportado do interstício para o interior da célula. Enquanto três sódio são transportados para fora, dois potássios são transportados para dentro.
 
		O mecanismo operacional dessa bomba iônica mantém a concentração intracelular de sódio baixa e de potássio alta. Como mais cargas negativas são jogadas para fora do que as que estão entrando. Dessa forma o meio intracelular fica menos positivo do que o meio extracelular. Por isso os autores convencionaram, que após esse processo o meio intracelular fica “negativo” comparativamente ao meio extracelular, pelo simples fato de que há menos cargas positivas dentro da célula e não apenas por ter muita carga negativa. Após esse mecanismo vai ser criada uma carga efetiva de cerca de -70Mv dentro da célula. Esse bombeamento ativo do sódio para fora, faz com que o sódio passe por difusão do lúmen tubular para dentro da célula. Duas são as razões básicas: há o gradiente de concentração que favorece a difusão do sódio para dentro da célula, pois a concentração ic de sódio é baixa e a concentração de sódio no líquido tubular é alta. A outra é que o potencial de -70mV atrai os íons sódio do lúmen tubular para dentro da célula. A reabsorção ativa de sódio pela atpase sódio potássio ocorre na maioria do túbulo renal, entretanto algumas outras características desse trajeto tubular do néfron, aumenta a capacidade de reabsorção do sódio, tal como a extensa borda em escova do lado luminal da membrana , que é o lado que está em contato com o lúmen tubular, responsável por aumentar a absorção cerca de 15X. O sódio pode ser transportado por difusão facilitada por outras proteínas para dentro da célula tubular. Essa proteínas transportadoras de sódio também serão importantes, pois ajudarão no transporte de outros elementos , como a glicose e os aminoácidos.
Existe também a reabsorção ativa secundária, que consiste em um transporte ativo secundário, onde duas ou mais substâncias interagem com uma proteína transmembranar específica e são transportadas através dessa membrana. Se uma dessas substâncias, como o sódio se difundir por seu gradiente eletroquímico vai haver liberação de energia, a qual será utilizada para transportar outra substância , como a glicose contra o seu gradiente de concentração. Daí ser secundário, por ocorrer após um evento primário,. Dessa forma o transporte ativo secundário não precisa diretamente da energia do ATP celular, pois a energia utilizada é liberada pela difusão facilitada de outra substância transportada a favor de seu gradiente de concentração.
No caso exemplificado a proteína específica se combina com um átomo de sódio e uma molécula de glicose ao mesmo tempo, quase toda a glicose e aminoácidos do lúmen tubular são absorvidos. 
Após a entrada nas células a glicose e os aminoácidos saem, por difusão facilitada, pelas membranas basolaterais devido a alta concentração dessas substâncias dentro da célula. A glicose será cotransportada, isto é transportada em conjunto do mesmo sentido pelo SGLT1 e SGLT2 presentes nas bordas em escova da células tubulares. 
A maior parte, cerca de 90% da glicose filtrada será reabsorvida pela SGLT2 na porção proximal e o restante pela porção inicial do túbulo coletor pela SGLT1. Além destas existem também os transportadores GLUTs que estão na porção basolateral da membrana da célula tubular que ajudarão a glicose a se difundir do interior da célula para o espaço intersticial. Resumindo, no que tange a reabsorção da glicose o TA secundário ocorre na membrana luminal, a difusão facilitada ocorre na membrana basolateral e a captação passiva por ultrafiltração, que ocorre nos capilares peritubulares
Em paralelo algumas substâncias acabam sendo excretadas nos túbulos por TA secundário, como parte do processo de formação da urina. Esse mecanismo inclui o contratransporte de algumas substânciascom os íons sódio, ou seja, são transportados em sentidos opostos. Nesse tipo de transporte por sua vez a energia será liberada pelo movimento de uma das substâncias em um determinado sentindo, exemplo o sódio, permitindo que haja o transporte ativo da outra substância em sentido contrário. um exemplo típico é a reabsorção dos íons sódio, com a secreção ativa de íons hidrogênio na membrana luminal proximal do túbulo. Esse transporte é denominado contra transporte sódio hidrogênio realizado pela proteína específica trocador de sódio-hidrogênio.
Contudo, evolutivamente os rins desenvolveram diversas habilidades para reabsorver uma gama de substâncias úteis ao bom funcionamento orgânico. uma dessas habilidades consiste em reabsorver substâncias grandes que acabam sendo filtradas no processo de FG. nesse sentido o processo de endocitose consiste em uma proteína que se adere a borda em escova da membrana luminal e essa porção irá se invaginar para dentro da célula até que se destaque e forme uma vesícula endocítica que contenha essa proteína. Depois de endocitada essa proteína sofrer hidrólise e digerida até a formação de aminoácidos, que serão, por sua vez, direcionados pela membrana basolateral para os capilares sanguíneos.Esse tipo de processo e´um tipo de TA, pois para a formação da vesícula é necessário o uso de proteínas do citoesqueleto com gasto associado de ATP. Para a grande maioria das substâncias absorvidas ou secretadas ativamente, há um limite para esses processos, denominado transporte máximo. isso ocorre pois não há transportadores suficientes, caso haja uma sobrecarga de solutos, que necessitam ser transportados de um meio para o outro, causando assim uma saturação dos sistemas protéicos do sistema de transporte. Um exemplo clássico é o da glicose no túbulo proximal. em condições normais a glicose na urina é desprezível, pois toda a glicose filtrada será reabsorvida no TP. Quando ocorre hiperglicemia persistente, a carga filtrada supera a capacidade reabsortiva dos túbulos, ocorrendo a excreção urinária de glicose. Essa desregulação é o que ocorre em diabetes mellitus não controlado. Nesses indivíduos os néfrons já atingiram a capacidade máxima de reabsorver glicose, pela fato da glicose plasmática estar sistematicamente elevada. Nesse caso a reabsorção ficará prejudicada, uma vez que a FG aumentada gerará a excreção urinária de glicose, denominada glicosúria. 
Quando os solutos são transportados para fora do túbulo, seja por transporte ativo primário ou secundário, suas concentrações no túbulo diminuem, na medida em que suas concentrações no interstício renal aumentam. Essa situação possibilita a ocorrência da osmose da água na mesma direção que os solutos foram transportados, ou seja do lúmen tubular para o interstício renal. Associado a esse fato que algumas porções do Tr, sobretudo o TP são muito permeáveis a água, sendo de maneira muito rápida. Grande parte da reabsorção da água nos TP ocorre por meio das junções oclusivas das células epiteliais e também através delas. isso ocorre pois essas junções não são muito coesas, não oferecendo muita resistência a água ea pequenos íons. Sobretudo nos TP há uma permeabilidade relativa aos íons sódio, potássio, cloreto, cálcio e magnésio.
Outro ponto interessante é que a medida que a água se desloca nessas junções ela pode levar alguns solutos com ela. Quando a água transita ela arrasta o sódio com ela. Quando o sódio é reabsorvido, os íons negativos como o cloreto são reabssorvidos junto dele. Isso se dá pelo potencial elétrico, ou seja, o transporte dos íons sódio deixa o interior do lúmen com carga negativa, comparativamente com o líquido intersticial. isso faz com que os íons cloreto se difundam passivamente pela via paracelular. Além disso o cloreto transportado ativamente pela proteína sódio cloreto. A uréia também é reabsorvida em menor quantidade pelo túbulo, porém em menor quantidade que o cloreto, haja visto que sua permeabilidade é muito menor em relação à água e o cloreto. nas porções mais distais do néfron também existem proteínas específicas transportadoras da ureia, entretanto metade da uréia é reabsorvida pelos túbulos e o restante é excretado pela urina. Esse processo tem uma boa eficiência, uma vez que mais de 90% do N residual produzido, sobretudo no fígado, como produto do metabolismo de proteínas é excretado pelos rins na forma de uréia sistematicamente durante todo o dia.
Por fim outra resíduo metabólico produzido é a creatinina que não tem seu trânsito facilitado pela membrana, sendo impermeável a essa substância. Assim praticamente toda a creatinina filtrada pelo glomérulo é excretada na urina, sendo a mais usada na aferição da taxa de filtração glomerular. (TFG).
Túbulo Proximal
	Em condições fisiológicas quando o organismo não está com sobrecargas ou escassez de fluídos e eletrólitos, aproximadamente 65% da água, do sódio e do cloreto são reabsorvidos no TP. Essa alta reabsorção pelo fato das células presentes nessa porção possuir particularidades, como alta demanda metabólica ( muitas mitocôndrias que fornecem energia para promover o TA de substâncias que ocorrerá nesta região tubular), possuem repletas invaginações ( bordas em escova) que estão na porção luminal, possui canais intercelulares e basais( área de superfície que possibilita a rápida passagem de sódio e outras substâncias). A extensa superfície da borda em escova da célula epitelial do TP também possui muitas proteínas transmembranas que permite a passagem de grande parte dos íons por mecanismos de co transporte com substâncias orgânica, como a glicose e os aminoácidos. Já o sódio excedente será transportado do lúmen tubular para dentro da célula por contratransporte, que permite a reabsorção desse sódio adicional na medida que transporta outros íons no lúmen tubular como os íons hidrogênio. A secreção de íons H é um evento fundamental para remover íons bicarbonato do túbulo renal. É sabido que a maior parte do sódio e outras substâncias é reabsorvida no TP, como resultado do trabalho realizado pela bomba de sódio-potássio ATPase, mas ao longo dessa porção tubular essas substâncias são reabsorvidas de maneiras distintas.
	Na primeira metade o sódio será reabsorvido juntamente com a glicose, aminoácidos e outras substâncias por meio de co transporte. Na segunda metade o sódio é reabsorvido junto com os íons cloreto. Isso acontece, pois quando o sódio é reabsorvido na primeira metade do túbulo ele preferencialmente leva consigo glicose, bicarbonato, aminoácidos e íons orgânicos, fazendo com que a solução tubular resultando fique bastante concentrada em cloreto. Então, já na segunda metade a alta concentração de cloreto favorece a difusão desse íon do lúmen tubular pelas junções intercelulares para o líquido intersticial renal. Além disso há os canais de cloreto que são responsáveis por reabsorver uma pequena quantidade remanescente de cloreto e na medida que esse sódio é bastante reabsorvido na porção proximal e sua densidade tubular diminui, a água também é bastante reabsorvida nessa porção, tendo em vista que é uma região bastante permeável à água. Isso faz com que a osmolaridade total do sódio permaneça relativamente constante. Entretanto outras substâncias tem também suas concentrações tubulares reduzidas, como glicose, aminoácidos e bicarbonato. já outras substâncias como são pouco reabsorvidas aqui, como a uréia e a creatinina, tem suas concentrações tubulares aumentadas, mesmo com esse balanço complexo o resultado final é que a osmolaridade total, ou seja, a concentração final do fluido tubular, seja basicamente a mesma durante a extensão tubular proximal.
Além da reabsorção o TP também ocorre secreção de substâncias orgânicas, como sais biliares, oxalato, urato e catecolaminas. Alguns são resíduos metabólicos celulares e precisam ser eliminadas do organismo. Nesse sentido as excreções dessas substâncias no TP somada a filtração que ocorre nos capilares peritubulares para o túbulo proximal e ausência de reabsorção pelos túbulos favorecema excreção desses resíduos pela urina. Os rins também secretam pelas células tubulares muitos fármacos e toxinas. No caso de alguns fármacos como a penicilina e os salicilatos essa depuração rápida cria um pequeno problema que consiste em manter a concentração terapêutica, já que suas concentrações teciduais dependem da intensidade com que serão eliminados.
Alça de henle
	É constituída basicamente por três porções funcionalmente distintas: o ramo descendente delgado, o ramo ascendente delgado e o ramo ascendente espesso.
	Os ramos ascendente e descendente delgados são chamados dessa forma pois possuem células epiteliais finas, não possuindo bordas em escova, poucas mitocôndrias e assim baixas atividades metabólicas. A porção descendente delgada é bastante permeável à água e parcialmente permeável à maioria dos solutos, como o sódio, o potássio e a uréia. A função dessa porção é permitir a difusão simples de substâncias que serão reabsorvidas através de suas paredes.Aproximadamente de 20% da água da FG é reabsorvida nas alças, sendo que quase a totalidade será na porção descendente delgada. A porção ascendente, tanto a delgada como a espessa é praticamente impermeável à água e essa característica é muito importante no processo de concentração da urina realizado pelo mecanismo de contra corrente. Já o ramo espesso que tem início logo após a porção ascendente delgada possui diversas células epiteliais espessas que apresentam grande quantidade de mitocôndrias, o que permite a reabsorção ativa de eletrólitos e solutos, tais como o sódio, o potássio e o cloreto. Nessa porção 25% do sódio, potássio e cloreto filtrados no glomérulo serão reabsorvido. Sendo a maior parte na porção ascendente espessa. Além desses solutos uma expressiva quantidade de cálcio, bicarbonato e magnésio será reabsorvido nessa porção em contrapartida a porção ascendente delgado reabsorve muito menos eletrólitos que a porção espessa assim como a descendente delgada que quase não reabsorve eletrólitos. Portanto, não pode-se esquecer que a porção descendente fina é bastante permeável à água e quase nada aos solutos e o inverso ocorre na porção ascendente. Contudo a bomba de sódio potássio atpase presente na membrana basolateral na porção ascendente espessa , de uma forma semelhante o que ocorre no TP, a reabsorção de outros solutos nessa porção está subordinada à capacidade dessa bomba de sódio potássio de manter a concentração intracelular de sódio baixa. Essa baixa concentração intracelular de sódio gera um gradiente de concentração que permite a movimentação do sódio do líquido tubular para dentro da célula. Na porção ascendente espessa o transporte do sódio através da membrana celular luminal é possibilitada pela proteína cotransportadora sódio/potássio/2-cloreto
Essa proteína transmembranar usa a energia potencial liberada pela difusão do sódio para a célula para que ela impulsione a reabsorção de potássio para dentro da célula contra o gradiente de concentração. Alguns fármacos antihipertensivos como os diuréticos de alça, furosemida, brometamida e ácido etaclílico agem diretamente sobre essa proteína cotransportadora, que é responsável por grande parte da reabsorção desses eletrólitos. Como esses fármacos inibem a expressão dessa proteína, há uma diminuição da reabsorção desses eletrólitos e por isso esses diuréticos são eficientes e reduzem a PA.
Além dessas vias de transporte iônico descritas, na porção ascendente espessa também ocorre uma importante reabsorção de cálcio,magnésio, sódio e potássio pela via paracelular, porque o lúmen celular fica com carga ligeiramente positiva em relação ao interstício. Essa carga positiva é criado por causa de um leve refluxo dos íons potássio para o lúmen tubular após reabsorção realizada pela co-transportadora sódio-potássio 2-cloreto. O que é suficiente para criar um potencial elétrico positivo de cerca de 8 mV, que repele os íons cálcio e magnésio. Esses íons circulam no túbulo para o líquido intersticial. 
O túbulo distal tem início logo após e continuamente a porção ascendente espessa da alça de Henle para o fluido tubular irá drenar. A primeira parte do TD forma a mácula densa. Essa mácula densa é um conjunto de células epiteliais modificadas do túbulo distal que fazem parte do aparelho justaglomerular. Seu objetivo é promover o controle da FG por meio do feedback tubuloglomerular e assim controlar o fluxo sanguíneo renal. A porção seguinte do TD é bastante contorcida e bastante parecida com a camada espessa ascendente da AH no que se refere na reabsorção de solutos. Essa parte reabsorve bastante íons sódio, potássio e cloreto, mas menos intensamente que o ramo ascendente espesso e é quase impermeável à água e a uréia, tendo um caráter diluidor, uma vez que não reabsorve água do líquido tubular. Cerca de 5% do NaCl é reabsorvido no início do TD, a proteína cotransportadora sódio-cloreto capta o cloreto de sódio do lúmen tubular para dentro da célula e a bomba sódio potássio atpase, presente na membrana da face intersticial, coloca o sódio para fora da célula. O cloreto se difunde para fora da célula em sentido para o sentido intersticial pelos canais de cloreto. Essa proteína cotransportadora é inibida pela ação de diuréticos tiazídicos, como a hidroclorotiazida. 
Na continuidade dos túbulos renais temos a segunda metade do TD e a porção cortical do TC. Essas salas possuem funções semelhantes e dois tipos de células diferentes entre si. São compostas pelas células principai e pelas células intercaladas. As células principais tem a principal de reabsorver água e sódio do lúmen e em paralelo secretar o potássio para o lúmen. As intercaladas reabsorvem o potássio e secretam íons H para o lúmen tubular.
As células principais possuem a característica de reabsorver sódio e secretar potássio, por causa da atividade de suas bombas de sódio potássio ATPase presentes em suas membranas basolaterais. Essas bombas mantém baixa a concentração de sódio intracelular, só que esse evento irá permitir a difusão de sódio do túbulo para dentro da célula através de outras proteínas transmembranares, devido ao gradiente de concentração de sódio criado. Semelhante a esse evento a secreção de potássio do interstício para o lúmen tubular envolve duas etapas subsequentes: o potássio entra na célula pela bomba de sódio potássio atpase, que mantém a concentração de potássio ic elevada, assim o potássio já dentro da célula se difunde pela membrana luminal por meio de canais iônicos a favor de seu gradiente de concentração no sentido do líquido tubular. Por causa do mecanismo de transporte iônico de células principais alguns fármacos anti hipertensivos agem diretamente nas proteínas de canal dessas células no sentido de diminuir a reabsorção de íons como sódio e potássio e assim reduzir a pressão arterial. então esses canais iônicos que constituem os sítios de ação dos diuréticos poupadores de potássio, como espironolactona, amilorida e triantereno. O espironolactona é o antagonista do receptor do hormônio aldosterona, isso quer dizer que o medicamento vai se acoplar a esse receptor competindo com a aldosterona pelo sítio de ligação causando a resposta inibitória aos efeitos estimuladores da aldosterona,que são a reabsorção de sódio e a secreção de potássio no lúmen tubular, configurando o seu papel de poupador de potássio. Já a amilorida e o triantereno são antagonistas do canal de sódio, ou seja, eles inibem a entrada de sódio na célula por meio dos canais de sódio luminal da membrana celular. Isso faz reduzir a quantidade de sódio intracelular disponível para ser transportado para fora pela bomba de sódio. Com menos sódio absorvido, menos potássio será reabsorvido por essa bomba e consequentemente menos potássio estará dentro da célula para ser secretado para o líquido tubular.
As células intercaladas são as responsáveis por secretar íons hidrogênio pelos transportadores hidrogênio - ATPase. O íon hidrogênio é produzido, por sua vez, pela ação enzimática da anidrase carbônica sobre a água eo CO2 para formar o ácido carbônico que então vai se ionizar em íons H e íons bicarbonato. Então os íons hidrogênio serão secretado no lúmen celular e para cada íon hidrogênio secretado, um íon bicarbonato fica disponível para reabsorção para que haja o equilibrio de cargas elétricas.Além disso elas também reabsorve íons potássio. 
As membranas dos TD e TCc são bastantes impermeáveis à uréia. Assim quase toda uréia que entra nessa porção tubular passará direto até passar ao ducto coletor onde é excretada na urina, ainda que haja algum grau de reabsorção de uréia nos ductos coletores medulares. Esse ductos reabsorvem cerca de 10% da água e do sódio filtrados. Sendo o último local que irá processar a urina no sentido de concentrá-la ou diluí-la. Assim eles tem importante decisão de determinar a quantidade final de água e solutos presentes na urina excretada. Essa porção tubular possui alguns aspectos importantes. As células epiteliais dessa porção do ducto tem o formato cubóide e com superfícies lisas. Essa porção tubular possui alguns aspectos importantes. O ducto coletor medular e os túbulos distais finais são permeáveis à água, mas essa permeabilidade é regulada pelos níveis de ADH. Esse hormônio é responsável por reorganizar a reabsorção de água dos ductos para as células.Então se os níveis de ADH se elevam a água será mais reabsorvida para o interstício medular o que reduz o volume urinário e concentra a urina com diversos solutas. Ao contrário do ocorre com o ducto coletor cortical, o medular é permeável à ureia. Parte dela será reabsorvida pelo interstício, o que ajuda aumentar a osmolaridade da região medular renal e assim contribui para que os rins formem uma urina concentrada. Essa região também é capaz de secretar íons hidrogênio contra o gradiente de concentração, assim como no TC cortical, tendo também papel importante no controle do balanço ácido-básico. enfim o que define o que um soluto será mais ou menos concentrado no túbulo é o grau de absorção desse soluto, comparativamente a reabsorção de água, se uma maior quantidade de água ou pouco soluto for absorvido, ele ficar mais concentrado na urina. Já se a maioria do produto for reabsorvida, o soluto fica mais diluído na urina,