Aula 5 Heredograma

Prévia do material em texto

HEREDOGRAMAS 
Profa. Dra. Vivian C. C. Hyodo 
PADRÕES DE HERANÇA 
• Os padrões de herança a ser identificado na análise de 
heredogramas depende principalmente de dois fatores: 
• Cromossomo onde está localizado o loco gênico 
– Em cromossomos autossômicos 
– Nos cromossomos sexuais (X ou Y) 
• Fenótipo dominante 
– Expresso quando apenas um cromossomo de um par porta o 
alelo mutante, a despeito de haver um alelo normal no outro 
cromossomo 
• Fenótipo recessivo 
– Expresso somente quando ambos os cromossomos de um par 
portam o alelo mutante 
 
PADRÕES DE HERANÇA 
• Autossômico 
– Autossômico dominante 
– Autossômico recessivo 
• ‡ Ligado ao X 
– Dominante ligado ao X 
– Recessivo ligado ao X 
 
HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE 
• Fenótipo 
• Presença e ausência de sardas 
• Alelos 
– S presença de sardas 
– s ausência de sardas 
• Genótipos 
• SS e Ss (S_)  presença de sardas 
• ss  ausência de sardas 
 
HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE 
• O fenótipo aparece em todas as gerações, e 
toda pessoa afetada tem um genitor afetado. 
• Qualquer filho de genitor afetado tem um 
risco de 50% de herdar o fenótipo. 
• Pais fenotipicamente normais não transmitem 
o fenótipo para seus filhos. 
 
HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE 
• Autossômica 
– Aparece igualmente em homens e mulheres 
– Pode ser transmitida diretamente de homem para 
homem 
• Dominante 
– Ocorre em todas as gerações (não há saltos de 
gerações) 
– Só os afetados possuem filhos afetados 
– Em média, um afetado tem 50% de chance dos seus 
filhos também serem afetados 
 
HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE 
• Homens e Mulheres têm a mesma 
probabilidade de transmitir o fenótipo aos 
filhos de ambos os sexos. 
• O fenótipo tem incidência semelhante em 
ambos os sexos. 
• O alelo mutado expressa-se em todos os 
indivíduos que o recebem. 
 
HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE 
• Doença de Huntington 
• Distrofia miotônica 
• Hipercolesterolemia familiar 
• Osteogênese imperfeita 
• Neurofibromatose de Von Recklinghausen 
(NF1) 
 
Heredograma mostrando herança típica de uma forma de surdez 
neurossensorial progressiva (DFNA) herdada como uma característica 
autossômica dominate. 
 Dentinogênese imperfecta 
Padrão de heredograma de puberdade precoce limitada 
ao homem. Este distúrbio autossômico dominante pode 
ser transmitido por homens afetados ou por mulheres 
portadoras não afetadas. A herança de homem para 
homem mostra que a herança é autossômica e não ligada 
ao X. Como a característica é transmitida por mulheres 
portadoras não-afetadas não pode ser ligada ao Y. 
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA 
• O tipo mais provável de casamento onde 
ocorrerá prole afetada é aquele entre 
indivíduos normais fenotipicamente mas 
heterozigotos 
• Quanto mais rara a herança autossômica 
recessiva, maior a probabilidade de ser gerada 
por casamentos consaguíneos 
 
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA 
• Autossômica 
– Aparece igualmente em homens e mulheres 
– Pode ser transmitida diretamente de homem para homem 
• Recessiva 
– Há saltos de gerações 
– Os afetados, em geral, possuem genitores normais 
– Em média 25% dos irmãos de um afetado são também 
afetados 
– A característica aparece em irmãos e não em genitores ou 
netos dos afetados 
– Os genitores dos afetados normalmente são cosanguíneos 
 
 
CONSANGUINIDADE/ENDOGAMIA EM 
POPULAÇÕES HUMANAS 
• Filhos gerados de indivíduos que possuam um 
ancestral comum 
• Aumenta a probabilidade de ambos 
receberem o alelo para determinada 
característica 
• Normalmente associada a herança 
autossômica recessiva 
 
CONSANGUINIDADE/ENDOGAMIA EM 
POPULAÇÕES HUMANAS 
• Coeficiente de parentesco ou coeficiente de 
endogamia 
– É a probabilidade de que um homozigoto 
tenha recebido ambos os alelos em um loco 
da mesma fonte ancestral. 
– É também a proporção de locos nos quais uma 
pessoa é homozigota ou idêntica por 
descendência 
 
 
Coeficiente de parentesco ou 
coeficiente de endogamia 
 • Cálculo do coeficiente de endogamia 
– Cada pessoa pode aparecer em uma via somente uma vez 
– Começar sempre com uma pessoa 
– Seguir para cima no heredograma até o ancestral comum 
– E então para baixo no heredograma até a outra pessoa afetada 
– O coeficiente de endogamia para uma via é dado por (1/2)n-1 
• Onde: 
– n é o número de pessoas na via 
– Se existirem múltiplas vias (múltiplos ancestrais comuns), as 
probabilidades estimadas para cada via são somadas 
– O coeficiente de endogamia de uma pessoa é sempre igual ao 
coeficiente de endogamia dos genitores multiplicado por 1/2 
 
HERANÇA LIGADA AO CROMOSSOMO 
X 
• Inativação do cromossomo X 
• Mulheres apresentam um dos cromossomos X 
inativo (corpúsculo de Barr) 
• Compensação de dosagem 
• Mulheres são mosaicos de cromossomo X 
inativos 
• Metade das células tem o cromossomo X de 
origem paterna inativa e a outra metade tem o 
cromossomo X de origem materna inativa 
 
HERANÇA LIGADA AO CROMOSSOMO X 
• A inativação do cromossomo X é um processo 
molecular que envolve a produção de um 
mRNA não codificante, a metilação de bases 
CpG e a acetilação de histonas 
HERANÇA LIGADA AO X RECESSIVA 
• Ligada ao sexo 
– Não se distribui igualmente nos dois sexos 
– Não há transmissão direta de homem para homem 
• Recessiva 
– Há mais homens afetados do que mulheres afetadas 
– É transmitida por um homem afetado, por intermédio de 
todas suas filhas (que são apenas portadoras do gene), 
para 50% de seus netos do sexo masculino; portanto, os 
homens afetados são aparentados pelas mulheres 
heterozigotas 
– Os homens afetados geralmente tem filhos normais (de 
ambos sexos) 
 
HERANÇA LIGADA AO X - DOMINANTE 
• Ligada ao sexo 
– Não se distribui igualmente nos dois sexos 
– Não há transmissão direta de homem para homem 
• Dominante 
– Há mais mulheres afetadas do que homens afetados 
– Os homens afetados tem 100% de suas filhas também 
afetadas, mas 100% de seus filhos do sexo masculino 
são normais; 
– Mulheres afetadas podem ter 50% de seus filhos de 
ambos os sexos também afetados 
 
 
HERANÇA MITOCONDRIAL 
• Células podem ter até 1000 mitocôndrias 
• Cada mitocôndria possui de 2 a 10 cópias de 
mtDNA 
• mtDNA 
– Molécula circular 
– 16569 pares de base 
– Região controle (1100 pares de base) 
– Restante  codifica para 13 polipeptídeos,2 rRNA 
e 22 tRNA 
 
HERANÇA MULTIFATORIAL 
• Poligênica  apresentam grande variação 
dentro da população 
• Vários pares de genes (poligenes) 
• Efeito final  soma dos efeitos individuais 
associados a fatores do meio ambiente 
• Vários pares de genes em cromossomos 
diferentes (poligênicos)  efeito cumulativo 
sem dominância e recessividade 
 
 
HERANÇA MULTIFATORIAL 
• Herança multifatorial  cada gene exerce seus efeitos 
individuais contribuindo com uma parcela do defeito 
• Estatura, cor da pele, impressão dermatoglífica e a 
inteligência  distribuição na população curva normal 
(curva de Gauss) 
• Quanto maior o número de loci envolvidos na herança, 
maior será o número de fenótipos diferentes e dua 
distribuição fica mais próxima de uma curva normal 
• Lábio leporini (fissura labial), espinha bífida, anencefalia 
 interações genético-ambientais 
EXEMPLOS DE DOENÇAS 
AUTOSSÔMICA DOMINANTE 
DOENÇA DE HUNTINGTON (DH) 
• Manifestações clínicas 
– Demência progressiva 
– Movimentos coreicos 
– Início tipicamente na 5ª década de vida 
• Incidência 
– 4 a 8 por 100.000 
• Genética 
– Autossômica dominante– Mutação raríssima 
– Expressão semelhante em heterozigotos e homozigotos 
– Gene 4p16 
 
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR 
(HF) 
• Manifestações clínicas 
– Nível elevado de LDL no plasma 
– Depósitos de colesterol nos tendões e pele (xantomas) e artérias na idade 
adulta 
– Doença das artérias coronárias no início da meia idade 
– Homozigotos manifestações clínicas aparecem mais cedo  geralmente é 
fatal na infância 
• Incidência 
– Heterozigotos  muito comum  1/500 
– Homozigotos  muito raros  1/1.000.000 
• Genética 
– Autossômica dominante 
– Gene 19p13 
 
NEUROFIBROMATOSE DE VON 
RECKLINGHAUSEN (NF1) 
• Manifestações clínicas 
– Manchas café-com-leite 
– Tumores cutâneos 
– Nódulos na íris 
– Risco de tumores malígnos 
• Incidência 
– 1/3.000 a 1/5.000 
• Genética 
– Penetrância completa 
– Expressividade altamente variável 
– Gene 17q11.2  gene que é supostamente supressor de tumor 
 
ACONDROPLASIA 
• Manifestações clínicas 
– Nanismo de membros curtos 
– Fácies típica e caracterísiticas radiológicas da coluna vertebral 
diagnósticas 
• Incidência 
– 1/10.000 
• Genética 
– Autossômica dominante 
– Fenótipo mais intenso em homozigotos 
– 80% dos pacientes são mutantes novos 
– Risco aumentado com idade paterna avançada 
 
EXEMPLOS DE DOENÇAS 
RECESSIVA LIGADA AO X 
HEMOFILIA A (HEMOFILIA 
CLÁSSICA) 
• Manifestações clínicas 
– Distúrbio da coagulação 
– Hemorragia dentro de articulações e músculos 
• Incidência 
– Cerca de 1 em 10.000 homens 
– Mulheres portadoras  raramente apresentam evidências clínicas da 
doença 
• Genética 
– Recessiva ligada ao X 
– Gene Xq28 
– Muitas mutações diferentes 
 
HEMOFILIA A (HEMOFILIA 
CLÁSSICA) 
• Defeito básico 
– Mutação no gene que codifica o fator VIII da 
cascata de coagulação 
– Formação defeituosa de fibrina 
DISTROFIA MUSCULAR DE 
DUCHENNE (DMD) 
• Manifestações clínicas 
– Fraqueza muscular progressiva 
– Pseudo hipertrofia dos músculos da panturrilha 
– Início  princípio da infância 
– Letal em homens 
• Incidência 
– 1 em 3.000 a 1 em 3.500 meninos 
– Meninas  portadoras 1 em 2.500 
• Genética 
– Recessiva ligada ao X 
– 1/3 dos pacientes  mutantes novos 
– 2/3 dos pacientes mães portadoras 
– Gene Xp21 
 
 
 
 
DISTROFIA MUSCULAR DE 
DUCHENNE (DMD) 
• Defeito básico 
– Anormalidade do gene estrutural da distrofina  
mantém a integridade da musculatura 
DALTONISMO 
• Manifestações clínicas 
– Discromatopsia ou discromopsia 
– Incapacidade na distinção de algumas cores 
primárias 
– Verde ou vermelho  marrom  tipo de confusão 
daltônica mais comum dentre os casos existentes. 
• Genética 
– Recessiva ligada ao X 
DALTONISMO 
GENÓTIPO FENÓTIPO 
XHXH MULHER NORMAL 
XHXh MULHER NORMAL PORTADORA 
XhXh MULHER HEMOFÍLICA 
XHY HOMEM NORMAL 
XhY HOMEM HEMOFÍLICO 
SÍNDROME DO X-FRÁGIL ou 
SÍNDROME DE MARTIN-BELL 
• Lubus  1969 
• Retardamento mental moderado hereditário 
mais comum 
• Sítio frágil no qual a cromatina não se 
condensa durante a mitose no cromossomo X 
(Xq27.3) 
• 1/1.500 nascimentos de meninos 
SÍNDROME DO X-FRÁGIL ou 
SÍNDROME DE MARTIN-BELL 
• Defeito básico causador da síndrome  
desconhecido 
• Mulheres portadoras  podem ou não 
apresentar o retardamento mental 
– Podem ou não apresentar o sítio frágil em suas 
células cultivadas 
 
SÍNDROME DO X-FRÁGIL ou 
SÍNDROME DE MARTIN-BELL 
• Manifestações clínicas 
– Retardamento mental 
– Feições grosseiras e macroorquidia 
– Mulheres portadoras  não são dismóficas mas 1/3 
apresenta leve retardamento mental 
– Importante causa genética de retardamento mental em 
meninos 
• Incidência 
– 1/1.100 a 1/1.500 meninos 
– 1/2.000 a 1/3.000 meninas 
 
 
SÍNDROME DO X-FRÁGIL ou 
SÍNDROME DE MARTIN-BELL 
• Genética 
– Herança ligada ao X 
– Sítio frágil do cromossomo X  Xq27.3 
– Transmissão genética incomum 
– Taxa de mutação mais alta que qualquer outro 
gene humano 
• Defeito básico 
– Mutação do gene normalmente expressado no 
cérebro 
EXEMPLOS DE DOENÇAS 
AUTOSSÔMICA RECESSIVA 
ERROS INATOS DO METABOLISMO 
• Geneticamente determinado  desordens 
metabólicas 
• Deficiências de atividades de enzimas essenciais 
• 200-300 erros metabólicos conhecidos 
• Sistema orgânico 
– Via principal  rápida, imediata, eficaz 
– Via acessória  alternativa 
• Mudança de uma única base nitrogenada  
desorganização 
ERROS INATOS DO METABOLISMO 
ENZIMA 
(FALTA) 
PRECURSOR 
(EXCESSO) 
PRODUTO 
(AUSÊNCIA) 
ERROS INATOS DO METABOLISMO 
• DNA  RNAm  enzima (reação) 
• Erros metabólicos  deficiências de enzimas 
• Gene anormal 
– Nenhuma proteína 
– Outra proteína  não funcional 
• Vida embrionária  análise do produto excretado (via 
urinária fetal) 
• Nascimento  manifestações clínicas precoces ou tardias 
• Odores 
– Urina 
– Glândulas sudoríparas (couro cabeludo ou corpo) 
– Halitose diferente 
ACATALASIA 
• Falta de catalase  hemáceas e tecidos normais 
• Decompõem o peróxido de hidrogênio 
• Flora normal de regiões periodontais  
 
 
• Ausência da catalase  acúmulo de peróxidos  
tecidos sensíveis à infecção bacteriana  necrose de 
qualquer lesão mínima na boca 
Peróxido Catalase inativação 
ACATALASIA 
• Afecção  antes dos 10 anos de idade 
úlceras gangrenosas nas gengivas  cheiro 
desagradável  febre  afrouxamento dos 
dentes  queda precoce da 1ª dentição 
• Gangrenas recorrentes  tratamento 
• Dentes removidos  cicatrização das úlceras 
 pacientes livres dos sintomas 
• Famílias de origem japonesa 
FENILCETONÚRIA OU PKU 
• Fenilalanina não se converte em tirosina 
• Defeito enzimático  fenilalanina-hidroxilase 
(fígado) 
• Hereditária  autossômica recessiva 
• Teste do pezinho 
• Folling  testes urinários  irmãos normais 
 evolução de manifestações de degeração 
neurológica com espasmos e convulsões 
 
FENILCETONÚRIA OU PKU 
• Gene autossômico recessivo  12q 
• EUA  1/10.000 nascidos vivos 
• Heterozigotos  1/50 
• Testes 
– Níveis de aminoácido volta ao nível normal mais rápido nos 
homozigotos normais que nos heterozigotos 
• Altos níveis de fenilalanina  retardamento da mielinização 
 consequências neuromusculares e intelectuais 
• Crianças normais ao nascer  dieta pobre em fenilalanina até 
os 7 anos  desenvolvimento físico e mental normal 
 
FENILCETONÚRIA OU PKU 
• Quadro clínico 
• E.E.G.  anormal 
• Comprometimento intelectual 
• Vômitos constantes  recém nascidos  má resposta 
aos tratamentos habituais 
• Irritabilidade acentuada  choro constante no lactente 
• Urina com cheiro de rato ou de bicho 
• Defeitos físicos grosseiros  pés planos, dentes incisivos 
afastados, epicanto, sindactilia parcial, cabeça pequena, 
 
FENILCETONÚRIA OU PKU 
• Cabelos loiros e finos, pele clara e delicada e olhos azuis 
 90% dos fenilcetonúricos  déficit na formação de 
melanina 
• Manifestações neurológicas 
• Diagnóstico 
– Dectecção precoce  antes das lesões nervosas irreversíveis (até o 5º 
mês de vida) 
• Tratamento 
– Dieta pobre em fenilalanina  anomalia evitada ou atenuada 
• Tratamento e aconselhamento genético 
• Dosagem de fenilalanina no sangue 
GALACTOSEMIA 
• Açúcar do leite  lactose  galactose + glicose 
 
 
• Gene autossômico recessivo 
• 1/40 a 1/60 mil nascimentos 
• Acúmulo de galactose  problemas grastointestinais e neurológicos 
• Vômitos, diarreias, ausência de ganho de peso, hipotonia, infecçõespor E. Coli 
• Diagnóstico laboratorial 
• Tratamento  suspensão de leite e deriados 
Galactose 
Galactose-1-fosfato 
uridiltransferase 
Glicose 
MUCOPOLISSACARIDOSES 
• Metabolismo de mucopolissacarídeos 
• Ausência de determinadas enzimas 
lisossômicas 
• Acúmulo de mucopolissacarídeos  tecido  
hepatoesplênico, nervoso, ósseo, 
cartilaginoso, glandular 
• Excesso eliminado na urina  diagnóstico 
MUCOPOLISSACARIDOSES 
• Acúmulo progressivo de mucopolissacarídeos 
nos lisossomos  células em espuma 
(múltiplos vacúolos com mucopolissacarídeos) 
 perda das funções das demais organelas 
por cpmpressão  espessamento dos tecidos 
comprometidos  aumento do volume do 
citoplasma das células 
• Espessamento da córnea  opacificação  
catarata 
MUCOPOLISSACARIDOSES 
• Espessamento da cartilagem  limitação 
articular 
• Espessamento das células miocárdicas  
miocardia hipertrófica degenerativa  bloqueio 
cardíaco 
• Comprometimento intelectual, auditivo e dos 
demais sistemas 
• Hepatoesplenomegalia  1º sinal 
• 7 tipos principais 
DIETA PROTEICA 
FENILALANINA 
(aminoácido) 
1 TIROSINA 
(aminoácido) 
2 MELANINA 
(Proteína) 
FENÓTIPO PARA COR DA 
PELE 
ÁCIDO FENILPIRÚVICO ÁCIDO HOMOGENTÍSICO 
3 
CO2 e H2O 
 
 
1 = HIDROXILASE: Na falta desta enzima temos a FENILCETONÚRIA ou PKU 
2= TIROSINASE: na falta desta enzima temos o ALBINISMO