Resumo Genética

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Ananda – 66 Genética – UC4
Genética
Alterações
cromossômicas
● Defeitos congênitos, perdas fetais,
infertilidade.
● Numéricas ou estruturais.
● Aneuploidias: número cromossomal
aumentado ou diminuído. Não há
disjunção dos gametas nas meioses
I e II.
● Poliploidia: aumento no número de
todos os cromossomos.
Incompatível com a vida.
Rearranjos estruturais
● Resultam de quebra cromossômica,
seguida de reconstituição numa
combinação anormal → quebras
espontâneas ou causadas por
agentes clastogênicos.
● Rearranjos não balanceados:
produzem efeito fenotípico
(informação genética em excesso
ou em falta).
● Rearranjos balanceados: não
produzem efeito fenotípico no
portador, embora exista risco de
gametas anormais, prole anormal.
Rearranjos não-balanceados
Deleção
● Perda de um segmento
cromossômico.
● Portador de uma deleção
cromossômica (1 homólogo normal
e 1 deletado): hemizigótico para as
informações genéticas no
segmento correspondente no
homólogo normal.
● Terminal ou intersticial.
● Pode ser resultante de crossing
over desigual.
● Consequências clínicas: dependem
do tamanho da deleção - número e
função dos genes.
Síndrome do miado do gato (5p-)
● Deleção autossômica;
● Choro característico;
● Fenótipo: microcefalia,
hipertelorismo, inclinação
antimongolóide das fissuras
palpebrais, pregas epicânticas,
orelhas de implantação baixa.
● Maioria dos casos: esporádica.
● Região ausente na deleção: 5p15.
Síndrome de Prader Willi (15q11-q13
paterno)
● Obesidade, retardo mental.
Síndrome Angelman (15q11-q13 materno)
● Dismórfica, retardo mental.
Síndrome Miller-Dieker (17p13.3)
● Dismórfica, lisencafalia.
Duplicação
● Ganho de um segmento
cromossômico.
● Menos nociva que a deleção.
● Pode surgir por crossing over
desigual.
Cromossomos em anel
● Um cromossomo sofre duas
quebras e as extremidades
rompidas se reúnem numa
estrutura circular (instável).
Isocromossomos
● Um braço está ausente e o outro
duplicado.
Rearranjo balanceado
Inversões
● Um único cromossomo sofre duas
quebras e é reconstituído com o
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segmento invertido entre as
quebras.
● Gametas anormais, aborto.
● Paracêntricas (ao lado do
centrômero): 2 quebras num braço;
● Pericêntricas (ao redor do
centrômero): uma quebra em cada
braço.
Translocações
● Troca de segmentos entre
cromossomos não-homólogos.
● Recíproca: inofensiva, mas
associada a gametas
não-balanceados e progênie
anormal.
● Robertsoniana: dois cromossomos
acrocêntricos se fundem perto do
centrômero, com perda dos braços
curtos → cariótipo resultante com
45 cromossomos. Risco para a prole.
Alterações numéricas
Universal ou mosaico (apresenta [ ] →
duas ou mais linhagens celulares
diferentes em um mesmo indivíduo).
Síndrome de Down
● Trissomia do cromossomo 21 → livre,
mosaico ou estrutural.
● Aumento com a idade materna.
Fenótipo
● Hipotonia;
● Retardo do DNPM;
● Braquicefalia;
● Fissuras palpebrais inclinadas para
cima;
● Epicanto;
● Base nasal achatada;
● Pescoço curto;
● Prega palmar única;
● Língua protrusa e hipotônica;
● Clinodactilia do 5o. dedo das mãos;
● Cardiopatia congênita.
Síndrome de Edwards
● Trissomia do 18 → livre ou mosaico.
● Translocações (20%).
Características
● RDNPM;
● Malformações cardíacas;
● Hipertonia;
● Micrognatia;
● Orelhas malformadas e de
implantação baixa;
● Esterno curto;
● Posição característica das mãos;
● Calcanhar proeminente.
Síndrome de Patau
● Trissomia do 13.
Características
● RDNPM;
● Malformações do SNC;
● Microcefalia;
● Microftalmia;
● Orelhas malformadas;
● Fendas labial e palatina;
● Polidactilia;
● Posição das mãos característica;
● Calcanhar proeminente;
● Malformações cardíacas;
● Malformações urogenitais.
Síndrome de Turner
● Monossomia do X.
Características
● Disgenesia gonadal;
● Baixa estatura.
Síndrome de Klinefelter
● 47, XXY.
Características
● Azoospermia;
● Testículos pequenos;
● Hipogenitalismo e hipogonadismo;
● Ginecomastia;
● Membros inferiores mais longos;
● Obesidade centrípeta;
● Comprometimento intelectual.
Síndrome do duplo Y
● 47, XYY.
Características
● Estatura elevada;
● Displasia auricular;
● Distúrbios comportamentais;
● Comprometimento intelectual;
● Comprometimento cognitivo;
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● Hipogonadismo.
Polissomias maiores que trissomias
Síndromes 48, XXXY e 49, XXXXY
● Hipogenitalismo
● Clinodactilia
● Alterações auriculares;
● Narinas antevertidas.
Síndromes 49, XXXXX
● Comprometimento intelectual;
● Fendas palpebrais oblíquas para
cima e para fora;
● Persistência do conduto arterial;
● Mãos pequenas com clinodactilia
dos quintos dedos e dedos
fusiformes;
● Hipoplasia genital.
Padrões de
herança
monogênica
● O ônus dos distúrbios mendelianos:
incapacidade reprodutiva, morte
prematura, incapacidade social.
● Distúrbios monogênicos na maioria
dos distúrbios da faixa etária
infantil.
Monogênicos/mendelianos
● Segregam-se dentro das famílias,
proporções fixas na progênie;
● Determinado por um único locus
em um ou ambos os membros de
um par de cromossomos.
● Distúrbios monogênicos: padrões
de transmissão na família;
● Para estabelecer o padrão, o
médico geneticista precisa obter
história familiar do paciente e
reunir os detalhes na forma de
heredograma, por meio de símbolos
padronizados.
Probando = caso índice → a partir dele
começou a estabelecer o heredograma.
Herança autossômica e ligada ao X
● Depende da localização
cromossômica do gene;
● Homens: apenas 1X → hemizigóticos
em relação aos genes do
cromossomo X
Herança dominante e recessiva
● Fenótipo expressa da mesma
maneira em homo e heterozigotos
→ dominante;
● Fenótipo expressa somente em
homozigotos → recessivos;
Herança autossômica dominante
● O fenótipo aparece em todas as
gerações e toda pessoa afetada
tem um genitor afetado;
● Qualquer filho de genitor afetado
tem um risco de 50% de herdar o
fenótipo;
● Familiares fenotipicamente normais
não transmitem o fenótipo para
seus filhos;
● Homens e mulheres têm a mesma
probabilidade de transmitir o
fenótipo aos filhos de ambos sexos;
Doença de Huntington (DHq)
● Doença neurodegenerativa fatal de
herança autossômica dominante →
movimentos involuntários e
demência progressiva.
Aparecimento tardio.
Herança autossômica recessiva
● Menos comuns;
● 1/3 dos fenótipos mendelianos
identificados;
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● Expressado somente em
homozigose → precisa de 1 alelo
mutante herdado de cada genitor
→ pode indicar consanguinidade,
pais aparentados;
● Fenótipo encontrado tipicamente
apenas na irmandade do probando
e o fenótipo salta gerações;
● O risco do filho receber o alelo
recessivo de cada genitor e ser
afetado é 1/4;
● A probabilidade é a mesma em
ambos sexos;
Fibrose cística
● Distúrbio autossômico recessivo →
mutação do gene 7q31, que codifica
uma proteína transportadora dos
íons das membranas dos pulmões,
glândulas sudoríparas e pâncreas
→ doença pulmonar crônica,
insuficiência exócrina e aumento da
concentração de cloreto no suor.
Mais comum em crianças brancas.
Herança ligada ao x
● Homens hemizigóticos para genes
localizados no cromossomo X.
Hemofilia
● Homens: 2 genótipos possíveis →
XHY ou XhY (afetado);
● Mulheres: 3 genótipos possíveis →
XHXH (homo não afetadas), XHXh
(hetero), XhXh (homo afetadas).
Inativação do X e a expressão dos genes
ligados ao X
● Homens: uma dose de cada gene
ligado ao X;
● Mulheres: duas doses de cada gene
ligado ao X;
● Quantidade de produtos destes
genes é equivalente.
Dominante ligada ao X
● Dominante quando se expressa
regularmente em heterozigotos;
● Homem afetado tem todas as filhas
afetadas e nenhum filho afetado →
mais mulheres que homens;
● Cada filho de uma mulher afetada
tem 50% de chance de herdar o
caráter, independente do sexo;
● Síndrome de Relt: letal em meninos
e impede a reprodução em
mulheres afetadas homozigóticas.
Recessiva ligada ao X
● Expressa-se fenotipicamente em
todos os homens, mas apenas nas
mulheres que são homozigóticas
para a mutação → mais homens do
que mulheres;
● Gene nãose transmite do pai para
o filho homem;
● Algumas mulheres heterozigóticas
podem expressar a doença com
intensidade variável;
● Hemofilia A: defeito da coagulação
sanguínea – Xq28;
● Distrofia muscular de Duchenne
(DMD).
Fatores que afetam o padrão dos
heredogramas
● Heteregeneidade: diferentes
mecanismos genéticos de produzir
fenótipos iguais ou semelhantes.
Heterogeneidade alélica → mesmo
fenótipo por meio de diferentes
mutações que ocorrem no mesmo
gene. Heterogeneidade de locus
(genética) → mutações em
diferentes loci de genes de causar o
mesmo fenótipo da doença. Ex:
Alzheimer;
● Penetrância: probabilidade de um
gene ter qualquer expressão
fenotípica. Indivíduo pode ter a
mutação, mas não expressa.
Quando a frequência de expressão
de um fenótipo é menor que 100% →
“penetrância reduzida” → “tudo ou
nada”. Ex: ectrodactilia (mão
fendida ou malformação em tenaz
de lagosta);
● Expressividade: grau de expressão
do fenótipo. Quando a
manifestação de um fenótipo difere
em pessoas que apresentam o
mesmo genótipo → expressividade
variável. Ex: síndrome de Marfan
(afeta 3 sistemas);
● Pleiotropia: um único gene ou par
de genes anormal produz efeitos
fenotípicos diversos. Um efeito
primário → múltiplas
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consequências. Ex: síndrome de
Bardet-Bield.
Erros inatos do
metabolismo
● Distúrbios bioquímicos
geneticamente determinados, nos
quais um defeito enzimático
específico produz um bloqueio
metabólico que pode originar uma
doença;
● Agrupados segundo metabólito,
caminho metabólico, função de
enzima, organela celular envolvida;
● A maioria é herdada como HAR ou
HRL-X, sendo poucos de HAD;
● Mutação → proteína alterada →
função anormal → doença;
● Garrod: o processo metabólico
ocorre em passos → cada passo é
controlado por uma enzima
particular → cada enzima é o
produto de um gene particular.
Defeitos
● Defeitos enzimáticos:
aminoacidopatias, defeito do
metabolismo das purinas, doenças
de armazenamento, lisossômico,
mucopolissacaridoses;
● Defeitos de proteínas receptoras;
● Defeitos de transporte de
membranas;
● Distúrbios de proteínas estruturais.
Defeitos enzimáticos
Aminoacidopatias
● Fenilcetonúria (PKU): HAR
(12q22-q24); mutação no gene da
enzima fenilalanina hidroxilase →
hiperfenilalaninemia (não há
conversão em tirosina);
o Heterogeneidade genética (4
alelos mais frequentes);
o Retardo mental, atraso DNPM,
convulsão, aumento de ácido
fenilpirúvico;
o Dianóstico pré natal: testes
de biologia molecular;
o Triagem neonatal: dias após
o nascimento;
o Tratamento é precoce,
bastante eficaz. Restrição
alimentar para impedir
acúmulo de substrato;
o PKU materna se não cuidada
→ feto malformado.
Defeito do metabolismo das purinas
● Síndrome de Lesch-Nyhan: HRL-X.
deficiência de enzima de HPRT;
● Mutação → ausência de HPRT →
perda de capacidade de reutilizar
hipoxantina e guanina para
produzir IMP e GMP → perda de
inibição por feedback → síntese
novamente de purinas e ácido
úrico;
● Alteração neurológicos por
aumento de purina no cérebro.
Doenças de armazenamento lisossômico
● Defeito nas hidrolases (enzimas
lisossômicas hidrolíticas) →
acúmulo progressivo dos
substratos no lisossomo →
disfunção e morte celular;
● Doença de Toy Sachs: HAR.
o Heterogeinidade alélica (3
alelos);
o Criança normal até 3 a 6
meses de idade, deterioração
neurológica progressiva até
morte (2 a 4 anos).
Mucopolissacaridoses
● Acúmulo de mucopolissacarídeos
nos lisossomos;
● Heterogeneidade alélica e do locus;
● Mucopolissacarídeos ou
glicosaminoglicanas (GAGs);
● Síndrome de Hurler: HAR. Grave,
morte com menos de 10 anos.
Defeito da alfa L-iduronidadese →
acumulo de sulfato de dermatana e
de sulfato de heparan.
Defeitos de proteínas receptoras
● Defeito do receptor das
lipoproteínas de baixa densidade
(LDL) → elevação do colesterol
plasmático transportado pelo HDL;
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● Hipercolesterolemia familiar: HAD
(19p13);
● Mutações no gene LDR (receptor de
LDL – glicoproteína
transmembrânica).
Distúrbios da
diferenciação
sexual
Definição do sexo por exame físico →
avaliação do genital externo;
Ambiguidade genital
● Dificuldade para definir o sexo;
● Não libera a declaração de nascido
vivo até definir o sexo;
● Critérios de Danish (1982) → pensar
em ambiguidade genital quando
houve uma das manifestações
listadas:
Aparente aspecto masculino
● Gônadas não palpáveis (testículos);
● Tamanho peniano abaixo de -2,5DP
(RN<2,5cm):
● Gônadas pequenas (diâmetro<8
mm);
● Presença de massa inguinal (útero e
trompas);
● Hipospádia (abertura da uretra na
parte ventral do pênis → mais baixa,
mais relacionada à distúrbio).
Aparente aspecto feminino
● Diâmetro clitoriano > 6mm;
● Gônada palpável em saliência
labioescrotal;
● Fusão labial posterior;
● Massa inguinal que possa
corresponder a testículo.
“Genitália ambígua: sempre se ofereça
dificuldade para o médico atribuir o sexo
à criança”.
Determinação sexual
● Ocorre na fecundação;
● Padrão do desenvolvimento sexual
→ sempre feminino.
o Sinal do Y.
Níveis
1. Genético (cromossômico): XX, XY;
2. Gonádico: ovário ou testículo;
3. Genital interno;
4. Genital externo.
Genético (cromossômico)
● Presença ou ausência do
cromossomo Y;
● Fator determinante testicular (FDT)
→ gene SRY (região determinante
do sexo no Y) Yp1.13.
Gonádico
● Quinta semana: rim mesonéfrico
(rim primitivo) → ducto mesonéfrico
(presente em ambos os sexos) →
desaparecimento do rim
mesonéfrico → deseparecimento do
ducto mesonéfrico;
o Crista gonadal: composta
por epitélio celômico,
mesênquima subjacente e
células germinativas
primordiais (precursoras dos
gametas);
● Sexta semana: desenvolvimento da
crista gonadal → gônada
indiferenciada. Epitélio começa a
invadir o interior e envolver as
células germinativas → formação
do cordão primário.
● Sétima semana: sinal do Y →
ativação do gene SRY → expressão
→ diferenciação da gônada
indiferenciada em testículo →
células da linhagem germinativa no
interior;
● Com nove semanas, inicia a
diferenciação da gônada
indiferenciada em ovário → células
da linhagem germinativa região
cortical.
Genital interno
Desenvolvimento dos ductos genitais;
Ambos os sexos apresentam dois pares:
de ducto mesonéfrico (de Wol�): drena
urina do rim mesonéfrico no primeiro
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trimestre da gestação; e ducto
paramesonéfrico (de Müller).
● Sexo feminino
o Desaparecimento de Wol�;
o Manutenção dos ductos
paramesonéfricos/de Müller
→ formação de útero (epitélio
e glândulas), tubas uterinas e
vagina (terço proximal,
parede fibromuscular).
● Sexo masculino
o Testosterona mantém Wol�;
o Fator anti-mülleriano
(produzido pelas células de
Sartori) regride Müller;
o Formação de epidídimo,
ducto deferente, vesícula
seminal, ducto ejaculatório.
Genital externo
● Estágio indiferenciado → 4ª
semana: membrana cloacal →
tubérculo genital; eminências
labioescrotais; pregas genitais;
● Diferenciação feminina →
passivamente;
● Diferenciação masculina → ação
androgênica;
o Placenta materna →
gonadotrofina coriônica
humana → testículo →
testosterona e FAM;
o Testosterona → enzima
5alfa-redutase (presente em
ambos sexos) →
di-hidrotestosterona →
tecido-alvo (genital externo)
→ receptor de andrógenos →
diferenciação celular.
Distúrbios da
diferenciação do
sexo
● Intersexo → distúrbio do
desenvolvimento do sexo(DDS);
● Pseudo-hermafrodita masculino →
DDS 46,XY;
● Pseudo-hermafrodita feminino →
DDS 46, XX
● Hermafrodita verdadeiros → DDS
ovotesticular.
DDS ovotesticular
● Gônada: tecido testicular e
ovariano (ovário + testículo;
ovotestis → várias combinações);
● Cariótipo: típico é 46,XX (70%),
mosaico 46,XX/46,XY (20%) e 46,XY
(10%);
● Genital: genitália ambígua;
● Causa: erro na diferenciação
gonadal (entre 7-9 semanas
embrionárias);
● Diagnóstico: biópsia da gonada,
inspeção é insuficiente.
Pseudo-hermafroditismo
● Gônada: possui tecido gonadal de
apenas um sexo concordante com o
sexo cromossômico;
● Cariótipo: 46,XY (masculino) ou
46,XX (feminino);
● Genital: em ambos,a genitália
externa é ambígua ou típica do
sexo cromossômico oposto.
DDS 46,XY (masculino)
Causas
● Disgnesia (degeneração) das
gônadas durante o
desenvolvimento embrionário;
● Anormalidades das gonadotrofinas;
● Erros inatos na biossíntese da
testosterona;
● Erros no metabolismo da
testosterona;
● Deficiência da 5alfa-redutase;
● Anormalidade nas células-alvo dos
androgênios (receptor de
andrógenos).
Síndrome de Insensibilidade Androgênica
(testículo feminilizante)
● Cariótipo: 46,XY;
● Gônada: testículos;
● Genitais externos femininos
aparentemente normais (graus
variados); vagina em fundo cego,
não apresentam estruturas
paramesonéfricas (útero e tubas);
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● Testículo no abdome ou no canal
inguinal, produz testosterona
normalmente;
● Ausência de receptores nas
células-alvo;
● Herança recessiva ligada ao X.
DDS 46,XX
● Hiperplasia adrenal congênita;
● Influência androgênica materna;
● Neoplasias virilizantes do feto;
● Distúrbio AR da biossíntese do
cortisol;
● Virlização de fetos femininos →
hipertrofia do clitóris, fusão parcial
dos grandes lábios e persistência
do seio urogenital;
● Mais comum: deficiência da enzima
21-OH → feto feminino com excesso
de testosterona → masculinização
do genital externo + parte
convertido perifericamente em
estradiol.
Avaliação
● História (casos semelhantes na
família);
● Exame físico;
● Investigação laboratorial:
o Cariótipo;
o Dosagens hormonais
(testosterona, DH
testosterona, 17-OH prog, LH,
FSH);
o Sódio e potássio;
o Testes moleculares →
mutações;
o Receptores de androgênios.
● Exames de imagem:
o Ultrassonografia de abdome
(visualização das
suprarrenais, identificação
das estruturas müllerianas);
o Genitografia (anatomia
ductal).
Abordagem cirúrgica
● Laparotomia exploradora com
biópsia gonadal;
● Laparoscopia diagnóstica com
biópsia gonadal.
Tratamento
● Suporte psicológicos aos pais;
● Atribuição do sexo;
● Clínico (medicamentoso):
● Cirúrgico (readequação das
estruturas genitais);
● Acompanhamento: pediatria,
geneticista, endocrinologista,
cirurgião pediátrico, psicólogo,
assistente social.