Aulas 1, 2 e 3 - Herança autossômica e ligada ao sexo dominante e recessiva (2017 1)

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Universidade Federal do Piauí
Campus Ministro Reis Velloso – Parnaíba
Curso Biomedicina
Disciplina Genética Humana e Médica
Profa Renata Canalle
Herança Monogênica: autossômica
dominante e recessiva
Conceitos básicos de genética formal
Herança monogênica: características determinadas por um único gene
 Doenças genéticas que resultam em mutação em um único gene
 Apresentam genótipos e fenótipos distribuídos conforme padrões característicos
 Também conhecidas como Herança Mendeliana: as características aparecem
dentro das famílias em proporções mais ou menos fixas
 Prevalente na faixa de idade pediátrica; também importante no adulto
(cardiopatias, derrame, câncer e diabetes)
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) – 2008
 www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim
 quase 20.000 – Características monogênicas
 18.671 – Dentro dos autossomos
 1.122 – ligadas ao cromossomo X
 59 – ligadas ao cromossomo Y
 63 - mitocondrial
Herança autossômica dominante e recessiva
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)
Mais de 17.000 características normais e 
patológicas que apresentam herança 
monogênica obedecendo as leis de Mendel
23.000
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)
Lócus gênicos em doenças monogênicas
Lócus gênicos em doenças monogênicas
Lócus gênicos em doenças monogênicas
Conceitos básicos de genética formal
21
Herança
Autossômica
Herança
Ligada ao sexo
Herança autossômica dominante e recessiva
Conceitos básicos de genética formal
Característica Dominante
 aquela que se manifesta mesmo quando o gene que a determina encontra-se em
dose simples (heterozigoto)
 Distúrbios puramente dominantes raramente existem em genética médica;
mutações dominantes → mutações de ganho de função
Conceitos básicos de genética formal
Característica recessiva
 é a que se manifesta apenas quando o gene que a determina encontra-se em
dose dupla (homozigoto), hemizigotos ou heterozigotos compostos
 Maior parte dos distúrbios recessivos é devida a mutações que reduzem ou
eliminam a função do produto genético – mutações de perda de função
- mais de 50% dessas características são autossômicas dominantes
- 33% são autossômicas recessivas
- menos de 10% são ligadas ao sexo
Sem a presença do 
alelo selvagem
Conceitos básicos de genética formal
As contribuições de Gregor Mendel
 O princípio da dominância
 O princípio da segregação
 O princípio da distribuição independente
• Nos heterozigotos, as consequências de um alelo recessivo são “escondidas”
• Genes ocorrem aos pares, sendo transmitido apenas um membro para a prole
• Genes em loci diferentes são transmitidos independentemente, em proporções
definidas
Herança autossômica dominante e recessiva
exceção - ligação
As contribuições de Gregor Mendel
 O princípio da distribuição independente
• Genes em loci diferentes são transmitidos independentemente, em proporções
definidas
Herança autossômica dominante e recessiva
As contribuições de Gregor Mendel
• Genótipo → constituição genética da característica em estudo; conjunto de alelos 
que constitui a composição genética (em todos os loci ou em um único locus)
• Carga genética → a soma total da morte e doenças causadas por genes mutantes
• Fenótipo → manifestação externa do genótipo; é a expressão observável de um 
genótipo como uma característica morfológica, clínica, bioquímica ou molecular
• Dominância → quando um alelo sozinho determina o fenótipo
• Recessividade → quando há a necessidade de dois alelos para a manifestação do 
fenótipo
• Homozigoto → dois alelos iguais em um locus gênico (AA ou aa)
• Heterozigoto → dois alelos diferentes em um locus gênico (Aa)
• Alelo → cada uma das formas alternativas de um gene
• Alelos normais → alelos selvagens (WT)
• Alelos anormais → alelos mutantes (MT) ou variantes
• Polimorfismo → quando existem mais de 2 alelos relativamente comuns para um 
locus gênico na população
Heterozigoto composto:
presença de dois diferentes 
alelos mutantes do mesmo gene
O princípio da independência nos permite deduzir 2 conceitos
 A regra da multiplicação (e)
 A regra da adição (ou)
Herança autossômica dominante e recessiva
Quadro de Punnet
As contribuições de Gregor Mendel
Construção de Genealogias ou Heredogramas
O estudo da herança de uma característica é feito pela análise de genealogias
ou heredogramas: método abreviado e simples de representação dos dados de
uma família
Montagem realizada a partir de informações prestadas pelo probando
(propósito) ou caso-índice: indivíduo da família que chama primeiramente a
atenção dos pesquisadores ou geneticistas
procura-se abranger o maior número de gerações, e a maior parte dos seus
membros
Deverão estar representados indivíduos afetados, normais, abortos e natimortos
 A pessoa que traz a família à atenção de uma consulta a um geneticista é
denominada consulente
 Os parentes são classificados em primeiro grau (pais, irmãos e prole de um
probando), segundo grau (avós e netos, tios e tias, sobrinhos e sobrinhas),
terceiro grau (primos em primeiro grau)
Casais com um ou mais antepassados em comum são consanguíneos
Se o probando é o único afetado na família (caso isolado); e se for por uma
mutação nova (caso esporádico)
Estrutura de um heredograma básico
Herança monogênica, ou mendeliana
Autossômica
Dominante
Recessiva
21
Herança autossômica dominante e recessiva
Herança autossômica dominante
Características
 Doenças relativamente raras
Reproduções entre 2 pessoas afetadas incomuns; difícil afetado homozigoto
 Proles afetadas produzidas pela união de genitor normal com heterozigoto afetado
Metade dos filhos serão
heterozigotos e irão expressar
a doença (50%)
A = alelo mutante – MT
a = alelo normal - WT
Herança autossômica dominante - rara
Critérios para o reconhecimento
 Aparece igualmente em homens e mulheres (autossômica)
 É observada a transmissão pai-filho
 Não há pulo de gerações
 Devemos encontrar indivíduos afetados em todas as gerações, exceto se houver
penetrância incompleta ou mutação nova. Padrão vertical de transmissão
 só os afetados possuem filhos afetados; indivíduos afetados têm pelo menos um
dos genitores afetados
 em média, um afetado (heterozigoto) tem 50% dos seus filhos também afetados
Polidactilia pós-axial
Herança autossômica dominante - rara
Risco de recorrência
 Genitores em risco de ter filhos com uma doença genética
• Qual a chance de que nosso futuro filho tenha esta doença?
• Resposta: ½ (50%); risco constante
Risco de recorrência X Risco de ocorrência
(13,9: 10.000 pessoas)
Herança autossômica dominante - rara
Outros Exemplos 
Acondroplasia - nanismo genético mais comum; gene
FGFR3 (codifica um tipo de receptor para o fator de
crescimento fibroblástico nas cartilagens, em que a
cartilagem se transforma em osso e nessa mutação o
crescimento fica paralisado); 4p16.3
Doença de Huntington (repetição códon CAG; 4p16.3)
Neurofibromatose (doença cutânea; gene NF1; 17q11.2)
 Retinoblastoma (tumor ocular;
13q14; supressor tumoral)
 Osteogênese Imperfeita
(cromossomo 17 e 7;
defeito na síntese do
colágeno)
Osteogênese imperfeita
Acondroplasia
(membros curtos 
e macrocefalia)
Herança autossômica dominante - rara
Herança incompletamente Dominante 
Acondroplasia é um conhecido distúrbio esquelético incompletamente 
dominante, que se manifesta como um nanismo de membros curtos e 
cabeça grande; maioria inteligência normal
Indivíduos homozigotos para acondroplasia são muito mais gravemente 
afetados do que os heterozigotos e comumente não sobrevivem ao período 
pós-natal imediato. Outro exemplo: hipercolesterolemia familial
Em termos práticos, só a união entre dois heterozigotos precisa ser 
considerada, porque os homozigotos D/D são muito raros e, 
geralmente, muito gravemente afetados para se reproduzirem
A natureza do fenótipo deve ser considerada
O gene da acondroplasia é, por conseguinte, letal em homozigose
Herançaautossômica dominante - rara
Herança incompletamente Dominante 
A natureza do fenótipo deve ser considerada: acrondroplasia
O gene da acondroplasia é, por conseguinte, letal em homozigose
Muda as proporções fenotípicas mendelianas: Aa x Aa
3:1 → 2:1 
3/4:1/4 → 2/3:1/3
Risco de recorrência: uma nova 
criança com acondroplasia
Herança autossômica dominante - comum
Presença de sardas, destro
Herança autossômica dominante e recessiva
 Dominante sobre a sua ausência ou sobre canhotos
•Alelos: S e s
•Genótipos: SS, Ss e ss
•Fenótipos: presença de sardas, presença de sardas, ausência de sardas
•Qualquer genótipo pode ser encontrado em alta frequência na população
Tipos de casamento e descendência esperada na herança autossômica
Herança autossômica recessiva - rara
Características
 Doenças relativamente raras (frequência do alelo rara; heterozigotos compostos)
 Genitores de pessoas afetadas em geral são ambos heterozigotos; normais
fenotipicamente e portadores do alelo mutante
 Prole: ¼ homozigotos normais, ½ heterozigotos normais, ¼ homozigotos afetados
¼ (25%) dos filhos serão homozigotos
e irão expressar a doença
A = alelo normal – WT
a = alelo mutante - MT
Todos nós temos pelo menos entre 
50 e 200 alelos mutantes deletérios 
para distúrbios AR
Somente em homozigotos ou heterozigtos compostos
Herança autossômica recessiva - rara
Albinismo oculocutâneo
Herança autossômica dominante e recessiva
• Bloqueio da síntese de melanina; ausência da 
enzima tirosinase nos melanócitos
• Pele e cabelos muito claros
• Suscetíveis ao câncer de pele; baixa acuidade 
visual; longevidade diminuída 
• Cromossomo 11 (11q14-q21); mais de 50 
mutações (heterogeneidade alélica)
• Incidência: 1:17.000 pessoas
• 1:20.000 nascimentos de caucasianos
• 1:10.000 nascimentos de negros americanos
Herança autossômica recessiva - rara
Critérios para o reconhecimento
Existem saltos de gerações, ao contrário da autossômica dominante
Para a maioria, ambos os sexos são afetados em números mais ou menos iguais
(exceções fenótipo influenciado pelo sexo)
É observada a transmissão pai-filho
Os afetados, em geral, possuem genitores normais (heterozigotos); Há um
padrão horizontal de transmissão, na irmandade
¼ (25%) da prole de 2 heterozigotos será afetado pelo distúrbio
A consanguinidade está mais frequentemente presente (alelo raro na população)
Herança autossômica recessiva - rara
Albinismo
Herança autossômica recessiva - comum
Grupo sanguíneo O – não sofre seleção: se uma característica recessiva é 
suficientemente comum a ponto de pessoas não relacionadas que se casam 
portarem esta característica, a genealogia pode erroneamente assemelhar-se 
à de uma característica dominante
Strachan e Read, Genética Molecular Humana, 4ª ed., Artmed, 2013.
Herança autossômica recessiva
Risco de recorrência
Herança autossômica dominante e recessiva
 Genitores geralmente heterozigotos (portadores)
 Doenças graves para que os afetados tenham menos chance de serem genitores
 Risco 25%
1AA: 2Aa: 1aa
Herança autossômica recessiva
Risco de recorrência
 Genitores: heterozigotos (portadores) x homozigoto recessivo (afetados)
 Risco 50%
1Aa : 1aa
Herança autossômica dominante e recessiva
Herança autossômica recessiva
Risco de recorrência
 Genitores: ambos homozigotos (afetados)  toda a prole afetada (risco 100%)
 Genitor afetado com genitor normal sem parentesco  risco pequeno - risco basal
(populacional) de casamento sem parentesco – 2 a 3%; risco para a prole é de 1,5%
 Casamento consanguíneo (primos primeiro grau) – 3 a 5%
Herança autossômica dominante e recessiva
Herança autossômica recessiva
Risco de recorrência (consulta genética)
André tem anemia falciforme, que é herdada como uma condição autossômica recessiva. 
Seus pais, Renato e Luiza, não são afetados. A irmã de André, Ellen, também saudável, 
está esperando seu primeiro filho. O marido de Ellen, Tim, não tem história familiar de 
anemia falciforme. Ellen quer saber qual o risco que seu filho tem de herdar o alelo 
mutante dela e ser um portador.
1. Qual o risco de que ela seja uma portadora?
2. Sendo portadora, quais as chances de que ela 
passe o alelo mutante para sua prole?
Duas perguntas:
Herança autossômica recessiva
Risco de recorrência (consulta genética)
P
Tim Ellen André 
Luiza Renato
I
II
III
S s
Luiza 
Renato
S
s
SS Ss
Ss ss
S s
Ellen 
Tim
S
S
SS Ss
SS Ss
Irmão de Ellen, André, tem 
anemia falciforme
Probabilidade de Ellen 
ser portadora: 2/3
Se Ellen é portadora, a chance 
de que o feto seja portador: 1/2
Risco de o feto ser um portador
(probabilidade final), supondo que 
o pai não é portador: 2/3 x 1/2 = 1/3
Herança autossômica dominante X autossômica recessiva
Herança autossômica dominante X autossômica recessiva
Alguns cuidados
Em alguns casos, uma doença pode ser herdada de maneira tanto
autossômica dominante quanto de maneira autossômica recessiva,
dependendo da natureza da mutação que altera o produto do gene
Exemplo β-talassemia
-autossômica recessiva: mudança de matriz de leitura ou sem sentido que resultam
no término da cadeia nos éxons 1 e 2, pouco mRNA anormal no citoplasma, deixando
o produto do alelo normal intacto. Consequentemente, o heterozigoto não é afetado
-autossômica dominante: mutações que resultam em término da cadeia nos éxons
3 ou posteriores. mRNA resultante produz cadeias instáveis que interferem com o
produto do alelo normal. Heterozigoto afetado.
Herança autossômica recessiva - rara
Outros Exemplos 
Herança autossômica dominante e recessiva
 Fibrose cística (gene CFTR; 7q31; canal para cloretos)
 Surdez congênita
 fenilcetonúria (falta da hidroxilase fenilalanina; 12q22-q24.1)
 mucopolissacaridoses
mucopolissacaridose
Fibrose cística
Tipos especiais de Herança Monogênica
Co-dominância:
Quando a expressão diferente de dois alelos ocorrem 
em um organismo heterozigoto:
Ex: Sistema sanguíneo MN
 LMLM  tipo M
 LMLN  tipo MN
 LNLN  tipo N
Tipos especiais de Herança Monogênica
Co-dominância e Dominância:
Ex: Alelos múltiplos do sistema ABO – apresentam mais 
de dois alelos diferentes para o mesmo locus
Fenótipos Genótipos
Grupo A IAIA; IAi (D)
Grupo B IBIB; IBi (D)
Grupo AB IAIB (C)
Grupo O ii (R)
Tipos especiais de Herança Monogênica
Alelos múltiplos:
Ex: fenilcetonúria (PKU) – proteína totalmente ausente: 
profundamente retardado
Mais de 300 alelos mutantes - combinam-se para formar 
quatro fenótipos básicos:
- PKU clássica, profundo retardo mental
- PKU moderada
- PKU branda
- simples excesso de excreção do aa na urina
Heterogeneidade Alélica e de locus (BH4)
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Mutações novas
Mosaicismo germinativo
Penetrância reduzida
Expressividade variável
Pleiotropia 
Efeitos ambientais na expressão dos genes
Imprinting genômico, dissomia uniparental
Antecipação e expansão de repetições
Heterogeneidade genética (alélica e de locus)
Surdez congênita hereditária – 75% AR (35 loci diferentes);
3% AD; 2% recessivas ligadas ao X; 1% herança mitocondrial (materna)
A avaliação dos riscos de 
afecções é dificultada pela 
interferência de certos fenômenos
Idade de Início 
Hereditário x congênito
 Fenocópias (hereditário x ambiente)
surdez congênita
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Heterogeneidade genética de locus: o fenótipo de uma única doença é causado por
mutações em diferentes loci (diferentes genes) nas diferentes famílias.
Ex.: retinite pigmentosa; surdez congênita hereditária; albinismo oculocutâneo (pais
albinos com 4 filhos normais – duplos heterozigotos AaBb), chr 11 e 15.
Heterogeneidade alélica: diferentes mutações são observadas dentro do mesmo locus
(do mesmo gene) → variações no fenótipo, ou ao desenvolvimento de outras doenças.
Ex.: Fibrose Cística (heterozigotos compostos e homozigoto).
Hereditárioou genético x congênito (presente ao nascimento)
Importante causa de variação clínica
1.400 mutações FC
Painel de mutações: 12; 34
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Fenocópia: é a manifestação de um caráter adquirido, não hereditário, que se
assemelha a um caráter hereditário. Surge quando indivíduos com o mesmo fenótipo
possuem genótipos diferentes. Ex. surdez congênita (infecções período de gestação).
A fenocópia dá-se quando um indivíduo cujo fenótipo, sob uma particular
condição ambiental, é idêntico ao de outro cujo fenótipo é determinado pelo genótipo. Ou
seja, a fenocópia mimetiza o fenótipo produzido por um gene.
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Heterogeneidade genética (de locus)
Surdez congênita 
hereditária
Fatores que podem complicar os padrões de herança
www.iapo.org.br/manuals/VI_Manual_br_Lubianca.pdf
Fatores que podem complicar os padrões de herança
 Fenocópia – surdez congênita
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Apresentação de um caso
O menino C. L., de 7 anos tem baixa estatura (84 cm), membros curtos, à custa
principalmente dos segmentos proximais, mãos pequenas e largas, com dedos
curtos, lordose lombar, cifose dorsal e joelho valgo discreto. As radiografias
mostram encurtamento e alargamento das extremidades distais de úmero, cúbito e
fêmur e das extremidades proximais e distais da tíbia e perônio. A coluna vertebral
apresenta deformidade em cunha das três primeiras vértebras lombares. O ilíaco é
curto. Os ossos das mãos são curtos e têm extremidades alargadas. Os pais são
normais e não consanguíneo e negam ocorrência de casos semelhantes na família.
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Apresentação de um caso
Firmou-se o diagnóstico de acondroplasia.
Aspectos clínicos: a acondroplasia é uma forma de nanismo produzida pelo distúrbio do
crescimento, decorrente de deficiência da ossificação endocondral. Gene 4p16.3,
mutação no nucleotídeo 1.138. O alelo normal é responsável pela síntese do receptor 3
do fator de crescimento de fibroblastos. Baixa estatura desde o nascimento, por terem os
membros curtos, mas o tronco e a coluna vertebral têm tamanho quase normal. Cabeça
grande (megacefalia). Incidência: 1 afetado por 10.000 nascidos vivos.
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Apresentação de um caso
Firmou-se o diagnóstico de acondroplasia.
Aspectos genéticos: autossômica dominante de penetrância completa. 10% dos casos
são transmitidos (um dos genitores afetados); os outros 90% resultam de mutação nova.
Praticamente todos os acondroplásicos são heterozigotos; homozigotos falecem
precocemente – gene da acondroplasia é letal em homozigose.
Aconselhamento genético: - penetrância completa (100%); afetado de pais normais,
risco de recorrência para um irmão é praticamente nulo. Entretanto, a criança desse
afetado, casado com pessoa normal, risco de 50%.
- Dois heterozigotos: risco de 50% de filho heterozigoto e 25% homozigoto letal.
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Mutações novas
 Risco de recorrência não é elevado (taxa de mutação
espontânea é baixa/ 10-5 a 10-6 – 1 em 24.000; aumenta
com a idade paterna)
 Risco da prole do indivíduo afetado sim
50% para uma doença autossômica dominante
 7/8 dos acondroplásicos são mutações novas (90%)
 Idade paterna avançada
herança de uma nova mutação, espontânea, em um 
gameta herdado de um genitor não-heterozigoto
Acondroplasia: herança autossômica 
dominante e penetrância completa
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Mosaicismo germinativo: quando todas ou parte das células germinativas são
afetadas por uma mutação da doença, mas as células somáticas não são afetadas.
 2 ou mais pessoas da prole apresentam uma doença autossômica dominante
 Ex.: Osteogênese imperfeita (6% dos casos); DMD (recessiva ligada ao X, 15%);
hemofilia A (20%)
 risco de recorrência – dependente da proporção dos gametas que contém a mutação
Portadores, mas não expressam a doença
Células 
normais
mutação
Células 
mutadas
Ocorre em um 
dos genitores
maior parte células germinativas
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Mosaicismo germinativo (Osteogênese imperfeita)
Herança autossômica dominante e recessiva
Autossômica dominante
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Mosaicismo germinativo (Osteogênese imperfeita)
Herança autossômica dominante e recessiva
Autossômica dominante
Casal de irmãos com osteogênese imperfeita -
cada um portador de uma mutação idêntica de
apenas uma cópia em seu gene COL1A1 (Chr 17)
Probabilidade de duas 
mutações 
espontâneas idênticas 
(mutação nova) 
acontecerem????
Pai com a mutação; 
presente em 40% 
dos espermas.
Risco de 
recorrência: 40%
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Penetrância: mede a porcentagem de organismos em uma dada população que 
exibem evidências do fenótipo mutante correspondente; é a probabilidade de que um 
gene venha, de fato, a possuir uma expressão fenotípica
Quando tem-se ausência de manifestação do gene no fenótipo (falta total de expressão 
no fenótipo), ou a frequência de expressão de um genótipo é de menos de 100% -
penetrância reduzida
Quando os indivíduos não mostram uma característica, mesmo tendo o
genótipo apropriado, diz-se que a característica exibe penetrância incompleta
ou reduzida
• Penetrância dependente da idade: quando a doença genética não se torna
aparente até a vida adulta (atraso na idade do início). Exemplo Doença de Huntington
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Penetrância reduzida: ausência de manifestação do gene no fenótipo (falta total de 
expressão no fenótipo)
 Ex.: Retinoblastoma
• Herança autossômica dominante
• 10% dos portadores obrigatórios não têm
a doença
• Penetrância de 90%
• Fenômeno de “tudo ou nada”
Gene não está 
se expressando
Fatores que podem complicar os padrões de herança
 Ex.: Retinoblastoma
• Herança autossômica dominante
• 10% dos portadores obrigatórios não têm
a doença
• Penetrância de 90%
Gene não está 
se expressando
Risco de recorrência:
0,5 (50%) x 0,9 (90%) = 0,45 ou 45%
Penetrância reduzida: ausência de manifestação do gene no fenótipo (falta total de 
expressão no fenótipo)
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Criança com síndrome de van der
Woude. Observe o lábio leporino
bilateral e as fendas no lábio inferior Genealogia de uma família com a síndrome de van 
der Woude com penetrância reduzida de 80%.
Quais as chances de II.1 ter uma criança afetada pela síndrome?
- 50% de ter herdado o gene
- 20% de tendo o gene não 
manifestar, mas transmitir
0,5 x 0,2 = 0,10
- 50% de transmissão filho
- 0,10 x 0,5 = 0,05
0,05 x 0,8 = 0,04 ou 4%Risco real
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Expressividade: mede a extensão da variação da expressão fenotípica
de um dado genótipo; refere-se à gravidade com que um gene se manifesta no fenótipo
Herança autossômica dominante e recessiva
• Se uma característica não se manifestar uniformemente entre as pessoas que
a apresentam, diz-se que tal característica possui expressividade variável
• Expressividade variável: quando a gravidade da doença difere em pessoas
que possuem o mesmo genótipo.
• Mesmo na mesma família, dois indivíduos portadores dos mesmos genes
mutantes podem apresentar alguns sinais e sintomas em comuns, enquanto as
suas outras manifestações patológicas podem ser bem diferentes
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Expressividade variável: refere-se à gravidade com que um gene se manifesta no 
fenótipo
 Ex.: Neurofibromatose do tipo 1 (AD); polidactilia (MD e ME; 6 dedos / 7 dedos)
• Intensidade da expressão do fenótipo da doença
(de leve a mais grave; idade de início)
manifestação clínica típica: crescimento de múltiplos tumores carnosos benignos 
(neurofibromas) na pele; manchas café-com-leite na pele
Neurofibromatose (NF1): 
distúrbiocomum do 
sistema nervoso, olhos e 
pele (incidência - 1:3.500 
nascimentos)
Expressão branda –
não sabem que a têm; 
podem transmitir o 
alelo causador e a 
criança apresentar 
expressividade severa
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Expressividade variável: refere-se à gravidade com que um gene se manifesta no 
fenótipo
Diferentes membros afetados da família mostram diferentes características 
da síndrome de Waardenburg tipo 1, característica autossômica dominante
Strachan e Read, Genética Molecular Humana, 4ª ed., Artmed, 2013.
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Penetrância e Expressividade
Fatores que alteram:
Genes modificadores, genes epistáticos, genes supressores,
modificação ambiental, idade variável na manifestação da doença 
Penetrância e Expressividade controladas pelo sexo
- Lábio leporino, base genética – penetrância maior em homens (60% dos 
afetados) do que em mulheres
- Anencefalia, espinha bífida, multifatoriais poligênicas – maior frequência 
de mulheres afetadas
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Pleiotropia: um gene com efeitos fenotípicos múltiplos
 Ex.: Síndrome de Marfan
 Efeito primário: defeito nas fibras elásticas do tecido conjuntivo
(proteína fibrilina); efeitos secundários: defeitos nos sistemas
ocular, esquelético e cardiovascular
 autossômica dominante
dedos finos e compridos
membros longos
depressão no tórax
Tais condições 
podem ser difíceis 
de acompanhar nas 
famílias porque 
pessoas com 
subgrupos 
diferentes de 
sintomas parecem 
ter distúrbios 
diferentes
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Efeitos ambientais na expressão dos genes humanos
o Fenilcetonúria  distúrbio recessivo do metabolismo de aminoácidos
• Ex.: Como um fator ambiental físico, a dieta, pode ser manipulado
para modificar o fenótipo
modificações específicas que as contribuições genéticas dos genitores 
sofrem ao passar pela linhagem germinativa, tanto paterna quanto materna
Imprinting genômico ou impressão genômica
Expressão diferente de uma informação genética (gene) potencialmente 
igual, dependendo se for herdado do pai ou da mãe (1% dos genes)
• Imprinting  alteração na cromatina  expressão de um gene, 
mas não sua sequência de DNA
• É reversível e não é uma mutação
• Metilação diferencial do DNA
• Expressão monoalélica
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Imprinting genômico ou impressão genômica
• Imprinting  alteração na cromatina  expressão de um gene, 
mas não sua sequência de DNA
• É reversível e não é uma mutação
• Metilação diferencial do DNA
• Expressão monoalélica
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Refere-se a características codificadas por genes autossômicos cuja 
expressão é afetada pelo sexo do genitor que transmite os genes
Acetilação - Ac
Ac
Ac
Mecanismos Epigenéticos
CATAGACGTACGCGATCGATCGTACGATACGATCGTACCTAGC
Proteínas 
envolvidas na 
transcrição
A metilação da região promotora interfere com a transcrição do gene (silenciamento de genes)
Metilação das citosinas na região promotora
 Muitos genes são inativados por metilação em um padrão paterno-específico - imprinting
 Hipermetilação e/ou hipometilação podem acompanhar o processo neoplásico
Epigenética: metilação do DNA
Ilhas CpG
5-metil citosina
Adição grupo metila –CH3 (metiltransferases)
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Epigenética: metilação do DNA
citosina
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Imprinting genômico ou impressão genômica
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Funcionalmente estes genes serão “haplóides”
 O gene A tem somente expressão “materna” (alelo paterno inexpressivo),
enquanto o C somente “paterna” (alelo materno inexpressivo). O produto de
ambos é o normal e suficiente para o funcionamento da célula
 O gene B tem expressão em ambos os alelos, e seu produto também é normal
para o funcionamento da célula
MP
Epigenética: imprinting genômico
O imprinting genômico do gene IGF2 em camundongos e humanos afeta o crescimento fetal. O
alelo paterno Igf2 é ativo no feto e na placenta, enquanto o alelo materno é silencioso (inativo).
Fatores que podem complicar os padrões de herança
 Síndrome de Prader-Willi (deleção no pai)
 Síndrome de Angelman (deleção na mãe)
mesma característica citogenética: 
del 15q11-13; expressão diferente
SPW
- obesidade
- mãos e pés
pequenos, 
- baixa estatura, 
- hipogonadismo 
- retardo mental
SA
- aspecto facial
incomum (sorridente)
- baixa estatura
- grave retardo
mental
- Pouca coordenação
muscular
- convulsões
Informação 15q11-13 apenas da mãe
(imprinting materno)
Informação 15q11-13 apenas do pai
(imprinting paterno)
Síndromes: imprinting genômico
Deleção no pai
75% causadas por uma 
deleção no cromossomo 
15q11-q13
Prider-Willi Angelman
Deleção na mãe
75% causadas por uma 
deleção no cromossomo 
15q11-q13
Epigenética: imprinting genômico
Genes localizados na região da síndrome de Prader-Willi/Angelman
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Epigenética: imprinting genômico
Fatores que podem complicar os padrões de herança
 31 genes autossômicos com imprinting genômico identificados em 
humanos
 Implicado em vários distúrbios: formas raras de diabetes mellitus, 
autismo e síndromes tumorais
Mapa das regiões “imprintadas” do genoma humano.
Cinza: regiões cromossômicas com um ou mais genes expressos somente a partir da cópia 
herdada da mãe (imprinting paterno).
Azul: regiões contendo um ou mais genes expressos somente a partir da cópia herdada do 
pai (imprinting materno).
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Imprinting genômico → gametogênese
Marca alguns genes como sendo da mãe ou do pai
Metilação (CH3) 
diferencial do DNA
Imprinting genômico e conversão dos imprints materno e paterno através da gametogênese
masculina ou feminina. Após fecundação, tanto o embrião masculino como o feminino têm uma cópia
do cromossomo carregando imprint paterno e uma cópia carregando um imprint materno. Durante a
ovocitogênese e espermatogênese, os imprints são apagados pela remoção da metilação e
estabelecidos novos imprints de acordo com o sexo do progenitor na região imprintada.
Imprinting materno – vermelho
Imprinting paterno - azul
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Imprinting genômico e característica autossômica dominante
A – nesta família, o 
paraganglioma autossômico 
dominante manifesta-se apenas 
quando o gene é herdado do pai 
(imprinting materno);
B- nesta família, a síndrome de 
Beckwith-Wiedemann 
autossômica dominante 
manifesta-se apenas quando o 
gene é herdado da mãe 
(imprinting paterno)
Strachan e Read, Genética Molecular Humana, 4ª ed., Artmed, 2013.
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Antecipação e expansão de repetições
Herança autossômica dominante e recessiva
 Primeira metade do século XX
• Algumas doenças genéticas parecem apresentar uma idade precoce de
manifestação e/ou uma expressão mais grave nas gerações mais recentes
• Melhora nos métodos de diagnóstico???
• Um distúrbio antes diagnosticado aos 60 anos agora poderia ser feito aos 40
• Mecanismos biológico real???
• Embora evidências do mecanismo permanecesse desconhecidas
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Genética molecular
Herança autossômica dominante e recessiva
Antecipação de fato tem uma base biológica
Distrofia miotônica
 Doença autossômica dominante
 Deterioração progressiva dos músculos
 face estreita e expressão facial um pouco limitada
 arritmias (defeitos na condução cardíaca); catarata
pleiotropia
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Distrofia miotônica
 1 / 8.000 pessoas
 Distrofia muscular mais comum em adultos
 gene causador da doença (proteína quinase)
 DMPK - cromossomo 19
 Repetição CTG na parte 3’ UTR
 Gravidade da doença
 (CTG)5-30 = normal
 (CTG)50-100 = brandamenteafetados
 (CTG)100-milhares = afetados
 Como ocorre o mecanismo??? Família com 3 gerações - antecipação
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Distrofia miotônica
ATACATCACACGTCTGCTGGATGCTTCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGC
TGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTG
CTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCT
GCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGC
TGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTGCTG
CTGTTCTGCACCGTTAGTGCTGTCCTGGTA (CTG)101
Forma congênita - grave e potencialmente letal: 
descendentes de uma mãe afetada; expansões maciças (mais 
de milhares de repetições) só na gametogênese feminina
Doença de Huntington
Gráfico correlacionando a idade aproximada de início da Doença de Huntington com
o número de repetições CAG encontradas no gene HD. A linha contínua representa
a idade média de início, e a área sombreada mostra a faixa das idades de início para
um número qualquer de repetições.
(penetrância dependente da idade, 
início mais tardio – 40 a 50 repetições)
Pré-mRNA
Localizações das expansões de repetições de trinucleotídeos em cinco doenças 
representativas de repetições em um esquema de um pré-mRNA genérico.
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Doenças associadas a expansões de repetições de trinucleotídeos
Viés de 
transmissão 
parental
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Distrofia miotônica
Como ocorre o mecanismo???
Mecanismo de variação no número de repetições em tandem
a) Crossing-over desigual
Aumenta no repetições
Diminui no repetições
Mecanismo de variação no número de repetições em tandem: não 
sofre seleção → alta variabilidade de alelos (altamente polimórfico)
Aumento do número 
de repetições
Diminuição do 
número de repetições
primer fita nova
fita molde
Fita nova desliza
Nova replicação
primer fita nova
fita molde
Fita molde desliza
Fatores que podem complicar os padrões de herança
Distrofia miotônica
Como ocorre o mecanismo???
Mecanismo de variação no número de repetições em tandem
b) Deslizamento de fitas durante a duplicação do DNA
Mecanismos de aumento ou diminuição de repetições
Replicação 
do DNA
Deslizamento da 
DNA polimerase
Slips
Mecanismos de aumento ou diminuição de repetições
Aumento do número de 
repetições - alça na fita nova
Diminuição do número de 
repetições – alça na fita molde
primer fita nova
fita molde
Fita nova desliza
Nova replicação
primer fita nova
fita molde
Fita molde desliza
Replicação do DNA: deslizamento da 
DNA polimerase – (slippage)
Retirada dos primers, síntese de 
mais uma repetição
Enzima de reparo corta a alça
Universidade Federal do Piauí
Campus Ministro Reis Velloso – Parnaíba
Curso Biomedicina
Disciplina Genética Humana e Médica
Profa Renata Canalle
Herança Monogênica: herança
ligada ao sexo
Conceitos básicos de genética formal
21
Autossômica
Ligada ao sexo
Herança ligada ao X
Considerações gerais
O cromossomo X
 Grande  contém cerca de 5% do DNA do genoma nuclear
 Aproximadamente 160 milhões de pares de bases
 Aproximadamente de 800 genes codificadores de proteína, e 300 de RNA
não codificante
 Doenças ligadas ao X
O cromossomo Y
 Pequeno  70 milhões de pares de bases
 Poucos genes conhecidos (20 a 30 genes)
• Grande maioria recessiva
• Embora existam dominantes
DNA mitocondrial
 Doenças genéticas associadas a mutações no mtDNA
Herança ligada ao X
Herança ligada ao X
Homens: hemizigotos (XY); heme = metade
Os homens são hemizigotos com relação aos genes ligados ao X, enquanto
as mulheres (XX) podem ser homozigotas (ou heterozigota composta) para
qualquer um dos alelos ou podem ser heterozigotas
Como os homens têm um cromossomo X e as mulheres têm 2, existem 2
genótipos possíveis nos homens (XHY ou XhY), mas 3 nas mulheres (XHXH,
XHXh ou XhXh).
Embora o homem tenha 1 cromossomo X e a mulher 2, o produto formado
por um gene é equivalente
O mecanismo pelo qual essa compensação da dose é obtida pode ser
explicada pelo princípio da inativação do X (Corpúsculo de Barr), chamada
Hipótese de Lyon
Inativação do cromossomo X
Mary Lyon (1961)
 Inativação do cromossomo X
 Compensação de dose
• Inativação do X no início do desenvolvimento embrionário; estágio de mórula
• Processo aleatório  50% do pai e 50% da mãe
• Mecanismo análogo ao experimento de lançar moedas
• A inativação é fixada; um cromossomo X foi inativado em uma célula, todos os
descendentes clonais daquela célula apresentam o mesmo X inativado
 Hipótese Lyon
Mulheres
 Mosaicos para o cromossomo X
Homens
 Hemizigotos para o cromossomo X
Herança ligada ao X
Inativação do cromossomo X
duas populações 
de células
Herança ligada ao X
Esquema mostrando um mapa de expressão
da deficiência de glicose-6-desidrogenase
(G6PD) em mulheres portadoras deste
distúrbio ligado ao X. Expressão reduzida no
interior das hemácias (proteção das hemácias
contra danos oxidativos, impedindo hemólise)
Inativação do cromossomo X
Mulheres heterozigotas - mosaico
Evidências da hipótese de Lyon
Inativação do cromossomo X
Fêmeas são tipicamente mosaicos para algumas características 
ligadas ao X: como a cor da pelagem
Herança ligada ao X
Evidências da hipótese de Lyon
Inativação do cromossomo X
Herança ligada ao X
Evidências da hipótese de Lyon
Inativação do cromossomo X
 Corpúsculo de Barr  Cromatina sexual
XX XX XY
XX XY
Herança ligada ao X
Evidências da hipótese de Lyon
Inativação do cromossomo X
Se os cromossomos X extras são inativados, as pessoas com cromossomo X 
extra (ou faltando) não deveriam ser fenotipicamente normais?
Síndrome de KlinefelterSíndrome de Turner
Herança ligada ao X
A inativação do X é incompleta
Inativação do cromossomo X
 Várias regiões do cromossomo X permanecem ativas
 Principalmente nas pontas dos braços curtos e longos do cromossomo X
 A ponta do braço curto é altamente homóloga ao braço curto distal do Y
 Genes que escapam da inativação têm homólogos no cromossomo Y
Ter cópias extras (ou não) das partes ativas do cromossomo X deve 
contribuir para anormalidade fenotípica
- genes que estão fisicamente localizados nos cromossomos sexuais (sintenia X ou Y) 
- genes que exibem herança ligada ao X (ou ligada ao Y); maioria dos loci no X
- loci pseudoautossômicos; pequeno número de genes
Cromossomo Y humano
• tendência a serem 
pequenos;
• apresentarem poucos genes 
funcionais ( 85 / 60 Mb)
• serem ricos em sequências 
repetitivas
• genes em múltiplas cópias 
(famílias de genes)PAR2, 320 Kb
região pseudo-autossômica (PAR1; 2,6 Mb)
AZFa-c: regiões deletadas na azoospermia
Cromossomo X:
• muitos genes funcionais
(1000 / 165 Mb)
• altamente conservado entre os
mamíferos placentários
Regiões de homologia 
além das regiões 
pseudo-autossômicas 
comuns (PAR)
• Homologia Xp-Yq: SMCX-SMCY
• Homologia Xp-Yp: ZFX-ZFY
Inativação do cromossomo X
Alguns genes ligados ao X escapam da inativação: 10 a 15%
• não são distribuídos de forma
aleatória
• muito mais genes em Xp escapam
do que em Xq
Classe 1: genes da região pseudo-
autossômica, homólogos em Y
Classe 2: fora da região pseudo-
autossômica, no braço curto e no 
longo, cópias correlatas em YClasse 3: fora da região pseudo-
autossômica, sem cópia no Y
Ter cópias extras (ou não) das partes ativas do cromossomo X deve 
contribuir para anormalidade fenotípica
Centro de inativação do X
Inativação do cromossomo X
Gene XIST: transcrito apenas no cromossomo X inativo
Metilação e desacetilação de histonas: mecanismos 
epigenéticos envolvidos na manutenção da inativação
Alguns genes ligados ao X escapam da inativação: 10 a 15%
Perfil de expressão gênica do cromossomo X.
• Cada símbolo 
indica o estado de 
inativação dos 
genes ligados ao X
• A localização de 
cada símbolo 
indica sua posição 
aproximada
Borges-Osório, MR. Genética 
Humana. 3 ed. Artmed, 2013.
Herança ligadaao sexo
Herança recessiva ligada ao X: critérios para identificação
 expressa-se fenotipicamente em todos os homens, mas apenas nas mulheres que
são homozigotas mutantes; normalmente se restringem aos homens
 Mãe passa os genes aos filhos homens; não há transmissão direta de homem
para homem (para o qual passa o Y, e não o X)
 O gene é transmitido por um homem afetado a todas as suas filhas, e estas o
transmitem para mais ou menos a metade da sua prole
 Homens afetados geralmente têm filhos normais (de ambos os sexos)
 Ex.: Hemofilia A, distrofia muscular Duchene e daltonismo verde-vermelho
 Mutações novas (casos isolados)
Em vista da inativação parcial de um dos 
cromossomos X de uma mulher, as 
heterozigotas poderão apresentar, em 
algumas condições, gradações de uma 
característica (expressividade variável 
das heterozigotas; heterozigotas 
manifestantes)
portadores
afetado
Herança ligada ao sexo
Herança recessiva ligada ao X
 Hemofilia A
• Afeta aproximadamente 1/5.000 a 1/10.000 homens no mundo (incidência)
• Mais comuns dos distúrbios de sangramento
• Talmud  Primeiro exemplo registrado de consulta genética
• Causada por deficiência ou defeito do fator VIII da coagulação: afeta a
formação de fibrina
• Expressividade variável em heterozigotas; heterozigotas manifestantes (efeito
Lyon)
Herança ligada ao sexo
Herança recessiva ligada ao X
 Hemofilia A
Xh – alelo mutante para o fator VIII
XH – alelo normal
Herança ligada ao sexo
Herança recessiva ligada ao X
 Hemofilia A
 Hemartrose (sangramento nas articulações)
 Extensos hematomas
Herança ligada ao sexo
Herança recessiva ligada ao X
 Distrofia muscular de Duchenne
• Afeta aproximadamente 1/3.500 homens
• Prevalência na população geral é apenas 3/100.000
(letalidade)
• manifesta-se nos primeiros 3 a 5 anos de vida por um
andar desajeitado, equilíbrio precário, tendência a queda
• 2/3 dos casos a mãe é portadora da mutação
• 1/3 a mutação é nova (risco de recorrência diminuto)
• Gene DMD codifica a distrofina (1986)
• fraqueza muscular
• hipertrofia panturrilha: infiltração do músculo por tecido
adiposo e conjuntivo
Herança ligada ao sexo
Sinal de Gowers
Herança ligada ao sexo
Herança recessiva ligada ao X
 Distrofia muscular de Duchenne (paciente de 6 anos)
Herança ligada ao sexo
Herança recessiva ligada ao X
 Daltonismo: envolve defeito nos cones,
responsáveis pela visão em cores
 Presente em 4 a 5% dos homens
(verde-vermelho)
XDXD  mulher normal
XDXd mulher portadora
XdXd  mulher afetada
XDY  homem normal
XdY  homem afetado
Herança ligada ao sexo
Herança recessiva ligada ao X
 Heredograma
Herança ligada ao sexo
Herança recessiva ligada ao X
 Pai normal X Mãe heterozigota portadora
• Tipo mais comum de reprodução envolvendo genes recessivos ligados ao X
1 = Normal
2 = Mutante
risco de 
recorrência: 25%
1/2 x 1/2
Herança ligada ao sexo
Herança recessiva ligada ao X
 Pai afetado X Mãe normal
1 = Normal
2 = Mutante
Herança ligada ao sexo
Herança recessiva ligada ao X
 Pai afetado X Mãe heterozigota portadora; menos comum; pais consanguíneos
1 = Normal
2 = Mutante
Herança ligada ao sexo
Herança dominante ligada ao X
Menos numerosas e menos significativas clinicamente do que as recessivas
Com exceção da síndrome do X frágil (segunda causa genética mais importante de deficiência
mental)
Ao contrário da herança recessiva ligada ao X, o número de mulheres afetadas pode
ser igual, inferior ou superior ao de homens afetados; geralmente mulheres afetadas
são duas vezes mais comuns que os homens afetados; letal em homens
A melhor maneira de identificá-la é quando o heredograma possui um homem afetado,
com prole grande, onde todas as filhas são afetas, mas nenhum dos filhos é afetado
(não é vista transmissão pai-filho); mulheres afetadas podem ter 50% de seus
filhos de ambos os sexos também afetados
O fenótipo aparece em 
todas as gerações
Ausência de transmissão 
homem a homem
Herança ligada ao sexo
Herança dominante ligada ao X
• Rins prejudicados em sua capacidade de reabsorver fosfato
• Ossificação anormal
• Curvatura e distorção dos ossos (deformidades esqueléticas)
• Retardo do crescimento
• Não responde ao tratamento com vitamina D
• surge nos primeiros dois anos de vida
• raquitismo menos grave nas mulheres heterozigotas do que nos
homens afetados
 Raquitismo hipofosfatêmico resistente à vitamina D
Herança ligada ao sexo
Herança dominante ligada ao X
 Incontinência pigmentar
• Pigmentação anormal da pele
• Dentes cônicos ou ausentes
• Anomalias oculares e neurológicas (convulsões e retardo mental)
• Visto apenas em mulheres; expressividade variável (letalidade dos hemizigotos)
Lesões de pele vesiculares eritematosas inflamatórias
Herança ligada ao sexo
Herança dominante ligada ao X
 Incontinência pigmentar
Strachan e Read, Genética Molecular Humana, 4ª ed., Artmed, 2013.
• Visto apenas em mulheres; expressividade variável (letalidade dos hemizigotos)
Condição letal nos homens 
ligada ao X: nesta família com 
incontinência pigmentar dominante 
ligada ao X (OMIM 308300), 
homens afetados são abortados 
espontaneamente.
Strachan e Read, Genética Molecular Humana, 4ª ed., Artmed, 2013.
Genes em regiões pseudossomática (Herança Pseudoautossômica)
Herança ligada ao Y – de homem para homem (masculinidade/infertilidade)
O alelo que causa esta condição dominante está no cromossomo Y, nos homens afetados 
marcados com Y, mas no cromossomo X em todos os outros indivíduos afetados. Os três 
indivíduos com asterisco são resultado de um cruzamento Xp-Yp em seus pais.
Indistinguível de 
uma genealogia 
autossômica 
dominante
Herança da discondrosteose, mutações no gene SHOX
Displasia esquelética, apresenta baixa 
estatura e deformidade dos antebraços
• Lócus (loci) gênicos para
doenças do genoma humano,
localizados no cromossomo X
Borges-Osório, MR. Genética 
Humana. 3 ed. Artmed, 2013.