Morte Celular

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Tema 10: Morte Celular
Prof: Dr. Cleverson Agner Ramos
Universidade Federal do Amazonas – ICB – Dep. 
Morfologia
Disciplina: Biologia Celular – Aulas Teóricas
Morte Celular
Tipos de morte celular
Autofagia
Piroptose
Necrose
Apoptose
Apoptose dependente de caspases
Doenças associadas a apoptose
Apoptose independente de caspases
Morte celular em célula vegetal
Morte celular
Tipos de morte celular:
Autofagia: processo de digestão da célula pela própria célula
Necrose: patológica
Apoptose: processos fisiológicos normais
As causas mais comuns de lesões celulares são:
‐ausência de oxigênio (hipóxia); 
‐ agentes físicos (traumas, temperatura, radiação, choque);
‐ agentes químicos e drogas; 
‐ agentes infecciosos; 
‐ reações ‐ imunológicas; 
‐ distúrbios genéticos e desequilíbrios nutricionais
Piroptose:  associada a resposta antimicrobianas na inflamação
Morte celular
Autofagia
Através da dupla membrana a partícula/molécula é englobada 
originando um autofagossomo.
Essa membrana pode se fundir a um lisossomo degradando‐a;
Ocorre:
Privação crônica de nutrientes;
Degradação e eliminação de organelas velhas;
Morte celular
Tipos de Autofagia
Morte celular
PIROPTOSE: Combate a infeccções por micro-organismos
TLR4 ou IFN‐γ
Caspase 11 ativada 
A bactéria pode ser detectada de uma maneira ainda não conhecida pela Caspase 11, 
a qual promove a eliminação bacteriana por meio de piroptose
Libera citocinas pró‐inflamatórias e sinais de perigo para o sistema imune
Morte celular
PIROPTOSE: infecção por vírus HIV
Ao se autodestruir, os linfócitos T CD4 lançam sinais inflamatórios que atraem 
outros linfócitos e o processo se repete. O ciclo de infecção, inflamação e morte 
celular acaba por destruir o sistema imunológico, caracterizando a Aids.
Morte celular
Piroptose x Apoptose na infecção viral
O processo de apoptose provocado pela 
caspase‐3 destrói apenas os linfócitos 
ativos, nos quais o vírus completa seu 
desenvolvimento e passa a se replicar 
Doitsh et al., Nature, 2014 
Na piroptose provocada pela caspase‐1, 
a infecção viral é abortiva, as células 
detectam o vírus logo após sua entrada 
e se autodestroem (95%)
Partículas de HIV 
(em azul) tentando 
penetrar num 
linfócito T 
humano. 
O vírus dispara um gatilho molecular que provoca um processo inflamatório e morte 
celular programada e gera um círculo vicioso de autodestruição do sistema 
imunológico
Morte celular
Apoptose
Controle de qualidade (Eliminando céls anormais ou posicionadas
incorretamente, não funcionais ou potencialmente perigosas)
Regulação do desenvolvimento e regeneração celular, eliminando células
desnecessárias
Sindactilia, membranas 
interdigitais não sofreram 
apoptose completa 
Apoptose na regressão da calda 
do girino devido ao aumento do 
hormônio tiroxina 
Embriogênse e processos de metamorfoses
Morte celular
Apoptose: fatores de sobrevivência e morte celular
Mais células nervosas são produzidas do que podem ser mantidas pela quantidade
limite de fatores de sobrevivência liberados pelas células‐alvo
ALBERTS et al., 2010
Garantia de que todas as células‐alvo sejam conectadas por células nervosas e que
as células nervosas extras sejam automaticamente liberadas
Morte celular
Necrose
Em respostas a injúrias severas: ataques isquêmico, agentes
físicos, químicos ou patôgenos
As células necrosadas sofrem lise, liberam seus conteúdos 
citoplasmáticos e nuclear ‐ reação inflamatória 
Glomérulos renais estão em 
processo de atrofia e/ou 
degeneração 
Aumento 10x
Células necrótica em direção a 
luz do túbulo (seta azul);a 
estrela azul mostra os restos 
celulares.
Aumento 40x
Processo inflamatório
Aumento  40x
Imagens de parênquima renal em necrose
Morte celular
Necrose
Morfologia da Necrose
A) Tumefação celular B) Célula normal C) Necrose
Morte celular
Necrose
Necrose de coagulação: morte celular por hipóxia em todos os tecidos (exceção 
do cérebro). Ex:
‐ Infartos : necroses por falta de irrigação de um tecido, ou seja, por isquemia ‐
‐ Lesões intensas por agentes físicos (ex, queimaduras graves), 
ou químicos (ácidos e bases fortes).
Permanência das células necróticas no tecido . São removidas lentamente por fagocitose
Morte celular
Necrose
Necrose caseosa: É um tipo especial de necrose coagulativa que se instala no meio 
da reação inflamatória provocada por certas doenças, principalmente 
a tuberculose.
Inflamação granulomatosaHá destruição de alvéolos e grande 
redução da área arejada do pulmão
Morte celular
Necrose
Necrose de liquefação: morte por hipóxia do sistema nervoso. Ex: infarto cerebral
As células necróticas são removidas rapidamente por fagocitose
A riqueza de lípideos do tecido nervoso favorece o caráter liqüefativo, isto é, o rápido
amolecimento do material necrótico.
http://anatpat.unicamp.br/lamdegn26.html
Morte celular
Necrose
Esteatonecrose : necrose do tecido adiposo. 
Ex: pancreatite aguda, que ocorre pela liberação de lipases pancreáticas ativadas na 
cavidade abdominal
Adipócitos contendo fendas com arranjos 
radiais e reação inflamatória
Morte celular
Necrose
Morte celular
Necrose x Apoptose: alterações morfológicas
Necrose: perda da integridade da membrana plasmática, floculação da cromatina, 
inchaço seguido de lise com extravasamento do conteúdo intracelular e desintegração
de organelas
Morte celular
Necrose x Apoptose: alterações morfológicas
Apoptose: alterações da permeabilidade de membranas, condensação da cromatina, 
encolhimento celular, formação de corpos apoptóticos sem desintegração de 
organelas
Morte celular
Fragmentação do citoplasma em
bolhas, que conservam a membrana
plasmática. Esses fragmentos são
fagocitados pelos macrófagos, sem
desencadear processo inflamatório. 
Apoptose Necrose
As células necróticas não
conseguem manter a integridade da 
membrana plasmática, extravasando 
seu conteúdo e podendo causar 
inflamação no tecido adjacente.
Junqueira
Morte celular
Necrose x Apoptose
A e B: Apoptose, células  condensadas, mas intactas.
A: Grandes vacúolos no citoplasma são características 
da Apoptose 
*Células em (A) e em (C) morreram  em uma placa de cultura, (B) morreu em um tecido
C: Necrose: aparência de 
célula que explodiu 
Alberts et al., 2010
Morte celular
Apoptose x Necrose
Não há 
formação de 
Vesículas
Desintegração 
das Organelas
Lise  total da 
Celula
Fragmentação 
em Corpos 
Apoptóticos
Condensação 
do Núcleo
Agregação e 
marginalização 
do Núcleo
Diminuição do 
Volume 
Citoplasmático
APOPTOSE
NECROSE
CARACTERÍSTICAS 
MORFOLÓGICAS
Há perda da 
Integridade da 
Membrana
Aumento da 
Permeabilidade 
Mitocondrial
Morte celular
Apoptose x Necrose
Perda da 
homeostase 
iônica
Digestão 
Aleatória de 
DNA
Sem gasto de 
Energia
Alteração nos 
fosfolipídios de 
membrana
Digestão não 
aleatória de 
DNA
Processo 
regulado por 
Enzimas
Dependência 
de ATP
CARACTERÍSTICAS 
BIOQUÍMICAS
APOPTOSE
NECROSE
Morte celular
Apoptose x Necrose
Iniciada por 
injúrias no 
tecido
Resposta 
inflamatória
Geralmente 
afeta grupos 
de células
Induzida por 
estímulos 
Fisiológicos
Afeta células 
individuais
CARACTERÍSTICAS 
FISIOLÓGICAS
APOPTOSE
NECROSE
Envolve vias 
de sinalização
Morte celular
Apoptose: alterações morfológicas
http://www.sgul.ac.uk/depts/immunology/~dash/apoptosis/intro.html
A- Condensação do citoplasma →
clivagem da lâmina e filamentos 
de actina
B- Condensação nuclear → 
quebra da cromatina e proteínas 
estruturaisnucleares
C-D- Fragmentação da célula → 
corpos apoptóticos → 
translocação de fosfatidilserina
(não está mais restrita ao lado citosólico
da membrana, mas torna‐se exposta na 
superfície da célula)→ degradação 
macrófagos
Morte celular
Apoptose
As vias de sinalização melhor entendidas que podem ativar a cascata de 
caspases levando a apoptose. Cada uma usa sua própria procaspase
iniciadora e seu complexo de ativação
Via extrínseca: ligação de ligantes extracelulares a 
receptores de morte da superfície celular em
complexos de ativação ‐DISC
Via intrínseca: ativada por sinais intracelulares em
resposta a injúrias ou outros estresses (quebra de 
DNA, falta de oxigênio ou nutrientes
Morte celular
Apoptose
Depende de enzimas proteolíticas: Caspases
Presentes em células animais nucleadas como precursoras inativa ‐ procaspases
As 1as procaspases ativas são chamadas de Procaspases iniciadoras que
clivam e ativam as  Procaspases executoras
Procaspases executoras: ativam outras procaspases executoras e 
proteínas‐alvo da célula produzindo uma amplificação irreversível da 
cascata proteolítica
Morte celular
Apoptose
Depende de enzimas proteolíticas: Caspases
Presentes em células animais nucleadas como precursoras inativa ‐ procaspases
As 1as procaspases ativas são chamadas de Procaspases iniciadoras que
clivam e ativam as  Procaspases executoras
Procaspases executoras: ativam outras procaspases executoras e 
proteínas‐alvo da célula produzindo uma amplificação irreversível da 
cascata proteolítica
Morte celular
Apoptose: Via extrínseca ativada por meio de receptores de morte FAS
Receptores de morte recrutam caspases‐8 e 10 por meio de proteínas adaptadoras 
para formar o complexo DISC (death‐inducing signaling complex )
ALBERTS et al., 2010
Morte celular
Apoptose: Via intrínseca depende da mitocôndria
O citocromo c e a proteína Apaf1 (fator‐1 de ativação da protease apoptótica),  se agregam e 
formam um apoptossomo que recruta procaspase‐9 por meio do domínio de recrutamento de 
caspases (CARD) Moléculas procaspases‐9 são ativadas dentro do apoptossomo .
B: modelo tridimensional de um apoptossomo ALBERTS et al., 2010
Morte celular
Proteínas de sinalização extracelular
Proteínas Bcl2 intracelulares
Proteínas IAP (inibidores de apoptose)
Proteínas Bcl‐2: regulam a via intrínseca controlando a liberação de proteínas 
intermembranas mitocondriais. Tem sido conservadas evolutivamente de 
vermes a humanos.
Proteínas Bcl‐2 proapoptótica: promovem a apoptose pelo aumento da 
liberação de proteínas. Constituem‐se em duas subfamílias: BH123
(principalmente Bax e Bak) e BH3‐apenas
Proteínas Bcl‐2 antiapoptótica: inibem a apoptose bloqueando esta liberação.
Proteínas IAP: inibem caspases ativadas e promovem degradação, mas podem 
ser neutralizadas pelas anti‐IAPs
Proteínas que regulam a apoptose
Morte celular
O papel de proteínas Bcl2 proapoptóticas BH123 na Via intrínseca da Apoptose
Proteínas proapoptóticas – BH123 quando ativadas por um estímulo apoptótico se 
agregam à memb. Mitocondrial e liberam citocromo c e outras proteínas no espaço 
intermembranas no citosol
ALBERTS et al., 2010
Morte celular
Células dependem de sinais para evitar apoptose
Receptores ativados ativam vias sinalização
Que mantém o programa de morte 
Reprimido, em geral pela regulação dos
membros da família Bcl2 de proteínas.
Alguns fatores de sobrevivência, 
aumentam produção de BCL2
(uma proteína que sumprime apoptose)
Morte celular
Apoptose
Na ausência de estímulo apoptótico, proteínas
Bcl2 antiapoptótica se ligam e inibem proteínas
BH123 na memb. Externa da mitocondria
ALBERTS et al., 2010
Na presença de estímulo apoptótico, 
proteínas BH3‐apenas são ativadas e se ligam
à proteínas Bcl2 antiapoptóticas, inibindo a 
ação destas. 
Proteínas BH123 se tornam ativas, agregam‐
se liberando as proteínas mitocondriais 
intermembranas no citosol.
Morte celular
Apoptose: IAPs e anti-IPAs no controle da apoptose
Na ausência de estímulo apoptótico, as IAPs (que estão no citosol)  se ligam e inibem caspases
ativadas espontaneamente, evitando apoptose acidental
ALBERTS et al., 2010
Morte celular
Apoptose: IAPs e anti-IPAs no controle da apoptose
Na presente de estímulo apoptótico, entre as proteínas liberadas do espaço intermembranaas
anti‐IAPs , se ligam às IAPs e bloqueiam a atividade inibidora de apoptose.
Ao mesmo tempo a liberação de citocromo c dispara o agrupamento de apoptossomo, que 
ativam a cascata de caspases, levando a apoptose
ALBERTS et al., 2010
Morte celular
Apoptose por via independente de Caspases
Podem ser desencadeadas em resposta a agentes citotóxicos ou outros estímulos de morte.
Mecanismo de segurança para proteger o organismo quando as vias mediadas por caspases
falham
Morte celular
Apoptose por via independente de Caspases
VISÃO GERAL DE ALGUNS SISTEMAS DE MORTE CELULAR INDEPENDENTE DE 
CASPASES E SEUS AGENTES CITOTÓXICOS
Agente
Citotóxico
Sistema biológico Morte Celular mediada por 
sistema independente de 
caspase
Camptotecina Hepatóitos Catepsina D
Cladribina Células leucêmicas AIF
Doxorubicina Cardiomiócitos Calpainas
Paclitaxel Células NSCLC Catepsina B
Staurosporina Fibroblasto  Catepsina D
Vitamina D Carcinoma mamário Calpainas
relatada como gatilho para morte celular
Morte celular
Apoptose exessiva ou insuficiente pode contribuir para doenças
ALBERTS et al., 2010
Apoptose exessiva Apoptose insuficiente
1‐ Câncer
2‐ Infecções
3‐ Doenças  auto‐imunes
1‐ AIDS
2‐ Doenças neurodegenerativas
3‐ Lesões isquêmicas
Morte celular
Apoptose insuficiente
1‐ Câncer  produção exessiva da proteína Bcl2 (linfoma de célula B),
inibindo a apoptose, prolongando a sobrevivência e aumento do no celular.
‐Linfomas foliculares
‐Carcinomas 
‐Tumores dependentes de hormônios
‐De mama, próstata e ovário 
2‐ Infecções virais  inibem apoptose das células infectadas
‐Herpesvírus
‐Poxvírus
‐Adenovírus
3‐ Doenças  auto‐imunes falhas (no timo) na apoptose de células T que
reagem com substâncias do próprio organismo
Lúpus eritematoso sistêmico
Morte celular
Apoptose insuficiente ‐ CÂNCER
Aproximadamente 50% dos cânceres humanos apresentam mutação de 
p53 (fator de transcrição):
‐parada do ciclo celular
‐reparo do DNA
‐apoptose
Mutação de p53
Resistência à quimio e radioterapia: células não entram em Apoptose
p53 é uma proteína de bloqueio do ciclo celular caso haja dano no DNA. 
Caso o dano seja severo leva à APOPTOSE;
Morte celular
Apoptose exessiva
1‐ AIDS destruição apoptótica dos linfócitos T/CD4 (5%) _ Piroptose
2‐ Doenças neurodegenerativas:  apoptose precoce dos neurônios 
demência progressiva, perda cognitiva e memória
Alzheimer e Parkinson 
Esclerose lateral amiotrópica
Retinite pigmentosa
Degeneração cerebelar
3‐ Lesões isquêmicas necrose das células que dependem dos vasos
afetados e apoptose das células vizinhas Infarto do miocárdio
Acidente vascular cerebral 
Morte celular
Apoptose
Células animais
Plantas: durante o desenvolvimento e na senescência de flores e folhas e em
respostas a injúrias e infecções
Organismos unicelulares: leveduras e bactérias
Morte celular
Morte celular em Células Vegetais
Formação de vesículas 
citoplasmáticas  e 
desintegração das 
organelas
membrana colapsa e
separa da parece 
celular 
ruptura do vacúolocondensação da
cromatina
e clivagem do DNA
Morte celular
Morte celular em Células Vegetais
Durante a diferenciação de elementos traqueais há inchaço do vacúolo e ruptura, 
fragmentação do DNA coordenado com o espessamento e reestruturação da parede celular
Formação de vesículas 
citoplasmáticase 
desintegração das 
organelas
membrana colapsa e
separa da parece 
celular 
ruptura do vacúolocondensação da
cromatina
e clivagem do DNA
Morte celular
PIROPTOSE: alerta para o sistema imunológico
Caspase 11 ativada 
- O macrófago libera seu conteúdo 
- Algumas dessas moléculas se ligam a outros receptores do sistema imune
- Migração de células de defesa (neutrófilos) para o local
MORTE 
CELULAR
APOPTOSE
NECROSE
AUTOFAGIA
PIROPTOSE
Processo 
Inflamatório
Lise Celular
Danos Externos
Dependentes 
de Caspases
Sem gasto de 
Energia
Vias Intrínseca e 
Extrínseca
Independente de 
Caspase
Corpos 
Apoptóticos
Mensageiros 
Intracelulares
Danos em 
Células Isoladas
Organelas ou Porções 
Citoplasmáticas
Formação do 
Fagófaro
Chaperonas
Microautofagia
Macroautofagia
Hidrolases ácidas 
lisossomais
Respostas 
Microbianas durante 
Inflamação
Produção de 
Citocinas
Caspase‐1
Inflamação 
Secundárias
Resposta 
Imunológica
A Apoptose, ou morte celular programada é iniciada por dois 
mecanismos de sinalização, uma via Intrínseca e uma via Extrínseca.
Na via Intrínseca o gatilho para início da apoptose ocorre por dano no 
DNA ou por estresse celular.
Estes fatores ativam a proteína P53 em seguida a NOXA e a PUMA, 
ativando a proteína Bax que libera o Citocromo C da mitocôndria.
A liberação do citocromo ativa a proteína Apaf‐1 que dá origem ao 
Apoptossomo.
O Apoptossomo desencadeia uma cascata de caspases que são as 
responsáveis pela formação dos corpos apoptóticos.
A via de Extrínseca é ativada por vários sinais extracelulares.
Por exemplo a via de sinalização pelo DR4 e DR5 onde sinais 
extracelulares ativam o domínio citosólico do receptor de membrana 
formando um complexo DISC.
A ativação destes receptores ativa caspases primárias que por sua vez 
ativam proteínas Bid que levam a liberação do citocromo C.
A partir da liberação do citocromo C a cascata de sinalização é a 
mesma da via intrínseca,
Levando a formação do apoptossomo, ativação das caspases
secundárias e formação dos corpos apoptóticos.