farmacologia Reações adversas a medicamentos

Prévia do material em texto

Reações adversas a medicamentos (RAM)
 
2
Maria Clara Tabosa – 3O 2018.1
Maria Clara Tabosa – Odontologia UPE
1
INTRODUÇÃO
 Tais reações se constituem em importante problema para a área de saúde, determinando sofrimento e piora da qualidade de vida, perda da confiança nos prescritores, necessidade de exames diagnósticos e tratamentos adicionais e dificuldades no manejo de diferentes condições clínicas, além de aumento de custos, número de hospitalizações, tempo de permanência no hospital e, eventualmente, mortalidade.
 Como poucas são as reações adversas a medicamentos associadas a diagnósticos clínicos ou achados laboratoriais que as diferenciem de doenças espontâneas.
 O termo “cascata de prescrição” tem sido usado para descrever a situação em que o efeito adverso de um fármaco é interpretado incorretamente como nova condição clínica. Novo fármaco é então prescrito, e o paciente é exposto ao risco de desenvolver efeitos prejudiciais adicionais relacionados a tratamento potencialmente desnecessário.
 A OMS define reação adversa como “qualquer resposta prejudicial ou indesejável, não intencional a um medicamento, a qual se manifesta após a administração de doses normalmente utilizadas no homem para profilaxia, diagnóstico ou tratamento de doença ou para modificação de função fisiológica”.
 Não são consideradas reações adversas efeitos que ocorrem após uso acidental ou intencional de doses maiores que as habituais. Também não se incluem reações indesejáveis determinadas por falha terapêutica, abuso, erros de administração e não-adesão ao tratamento.
 Alguns autores consideram inadequada a definição da OMS por incluir qualquer reação, até mesmo as de pouca importância clínica e excluir efeitos causados por excipientes supostamente inativos de uma formulação ou contaminantes.
 Os termos de reação adversa, efeito indesejável e doença iatrogênica são equivalentes e correspondem à definição anteriormente apresentada. Devem-se diferenciar esses termos de reação adversa, definida como qualquer ocorrência desfavorável passível de aparecer enquanto o paciente está usando o medicamento, mas que pode ou não ser atribuída a este último.
 Não se recomenda o uso dos termos “efeitos tóxicos” ou “efeitos colaterais” para se referir a RAM, pois, na verdade, estes são tipos específicos de reações adversas.
 Muitos efeitos adversos a medicamentos são atribuídos pelos pacientes a “alergias”, o que é, com frequência, registrado em seus prontuários sem a necessária informação.
 Além do impacto sobre a vida humana, reações adversas a medicamentos também influenciam significativamente os custos despendidos com saúde. Por isso, tem sido proposto que reações adversas a medicamentos sejam consideradas e abordadas como grave problema de saúde pública.
CLASSIFICAÇÃO
 Existem várias classificações para reações adversas. No entanto, ainda há muita confusão a esse respeito, determinada por desconhecimento dos mecanismos desencadeantes para vários medicamentos e uso de diferentes denominações pelos profissionais que atuam na área.
 Efeitos colaterais são aqueles inerentes à própria ação do fármaco, porém seu aparecimento é indesejável em determinada situação.
 Efeitos secundários não se devem à ação farmacológica principal do medicamento; são sim consequências do efeito desejado. Na prática clínica pode ser difícil distinguir efeito secundário de efeito colateral. Em farmacologia básica a distinção costuma ser mais fácil.
 Idiossincrasia é a sensibilidade peculiar a certo produto, motivada pela estrutura singular de algum sistema enzimático, tendo geralmente base genética.
 Hipersensibilidade decorre da sensibilização prévia do indivíduo à substância estranha ao organismo, mediada por mecanismo imunológico. Compreende reações cuja intensidade não está relacionada com a dose administrada.
 Reações de hipersensibilidade podem ser localizadas ou sistêmicas, agudas ou tardias, leves e benignas. Seu aparecimento é mais provável com o emprego tópico ou por via intramuscular ou intravenosa de medicamentos, devido à eficiente apresentação do antígeno à pele, efeitos adjuvantes de preparações em forma de depósito e obtenção rápida de altas concentrações circulantes do antígeno (fármaco) com o uso intravenoso. Com o uso de medicamentos orais, há menor probabilidade de ocorrer hipersensibilidade.
 Segundo a classificação proposta por Gell e Coombs, há quatro tipos básicos de reações alérgicas:
Tipo I ou de hipersensibilidade imediata: combinação de alérgeno (fármaco) a anticorpos de classe IgE
Tipo II ou citotóxica: reação de anticorpos IgG ou IgM a antígenos ligados a células
Tipo III ou mediada por complexo imune: formação e deposição tecidual de complexo imune, constituído por IgG ou IgM
Tipo IV ou de hipersensibilidade tardia: contato de células T com o alérgeno (fármaco), por meio de complexo de histocompatibilidade
 No entanto, algumas reações de hipersensibilidade de fármacos são difíceis de classificar, devido à falta de evidências sobre o mecanismo imunológico predominante. Aquelas que têm caráter imprevisível, mas que não têm base imunológica, são classificadas como pseudo-alérgicas ou idiossincrásicas. As reações pseudo-alérgicas ou anafilactóides resultam da liberação direta de histamina de mastócitos e basófilos ou da geração de mediadores inflamatórios pelo metabolismo de acido araquidônico, sem sensibilização prévia do indivíduo. Podem ser causadas por medicamentos. Clinicamente são indistinguíveis de reações de hipersensibilidade do tipo I, porém não envolvem a formação de anticorpos IgE específicos para os medicamentos sensibilizantes.
 Sobredosagem relativa ocorrem quando um fármaco é administrado em doses terapêuticas, mas, apesar disso, atinge concentrações superiores às habituais, por modificações farmacocinéticas.
 Tolerância é o fenômeno pelo qual a administração repetida de um medicamento, na mesma dosagem, diminui progressivamente a intensidade dos efeitos farmacológicos. Assim, para manutenção desses efeitos, há necessidade de aumentar progressivamente a dose.
 Essa classificação, embora didática, tem escassa aplicabilidade clínica e epidemiológica, além de dificultar o enquadramento de certos tipos de reação. As duas últimas, que ocorrem após a suspensão de tratamento, têm sido classificadas como efeitos secundários à administração de certos medicamentos. Síndrome de retirada aparece após interrupção súbita da administração de fármacos que causa dependência física, podendo ser interpretada como caso particular de reação de rebote. Além disso, por não atender ao pressuposto típico dos efeitos adversos, tolerância não é tida como reação adversa por alguns autores. Estes consideram como sendo, na verdade, uma perda dos efeitos farmacológicos desejados ou indesejados.
 A classificação mais utilizada atualmente é a proposta por Rawlins e Thompson, que divide as reações adversas em dois tipos:
Tipo A ou previsíveis
Tipo B ou imprevisíveis
 Reações de tipo A resultam de ação ou efeito farmacológico do medicamento administrado em dose terapêutica habitual. São comuns, farmacologicamente previsíveis e podem ocorrer em qualquer indivíduo. São geralmente dependentes da dose administrada e a sua letalidade é baixa. Englobam reações produzidas por superdosagem relativa, efeitos colaterais e secundários, citotoxidade, interações medicamentosas e características específicas da forma farmacêutica empregada.
 Reações de tipo B são reações inesperadas, tendo em vista as propriedades farmacológicas dos medicamentos. São incomuns, ocorrem apenas em indivíduos suscetíveis e costumam ser observadas somente após a comercialização do medicamento. São em geral independentes de dose. Englobam reações produzidas por hipersensibilidade, idiossincrasia, intolerância e por alteraçõesna formulação farmacêutica. Ao contrário das de tipo A, apresentam baixa incidência e morbidade, porém a letalidade pode ser alta. Devem ser tratadas com suspensão do fármaco.
 Reações carcinogênicas e teratogênicas – respostas qualitativamente anormais a certos fármacos – não se enquadram em nenhum dos dois tipos. Assim, outras classificações têm sido propostas na tentativa de categorizar reações que, como essa, não tenham definição de tipo.
 De acordo com a gravidade, as reações adversas a medicamento podem ser classificadas como:
Leves: não requerem suspensão do medicamento, tratamentos específicos ou antídotos
Moderadas: exigem modificação terapêutica, embora não necessariamente levem à suspensão do fármaco. Podem prolongar a hospitalização e exigir tratamento específico
Graves: não são potencialmente fatais, requerem interrupção da administração do medicamento, tratamento específico e hospitalização ou prolongamento da internação
Letais: contribuem direta ou indiretamente para a morte do paciente
 Reações leves são frequentes e incluem náuseas, desconforto abdominal, cefaléia ou tontura. Eventos graves têm menor frequência e, eventualmente, podem levar à morte. No entanto, deve-se ter em mente que mesmo reações leves causam com frequência desconforto e sofrimento aos pacientes e podem afetar cumprimento do tratamento prescrito e qualidade de vida.
 Quando à frequência, as reações adversas a medicamentos podem ser classificadas como: muito frequentes, frequentes, pouco frequentes, raras e muito raras.
FATORES PREDISPONENTES
 Relacionam-se às propriedades do fármaco ou às características do paciente
 IDADE
 Indivíduos em extremos de idade são mais suscetíveis a RAM. Diversas razões contribuem para isso, são elas: alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas decorrentes da idade co-morbidade, polifarmácia, desconhecimento de medicamentos prescritos por outros profissionais ou consumidos por automedicação, supervisão inadequada, dificuldade de obediência ao regime terapêutico, uso incorreto da medicação e prescrição mais frequente de medicamentos de menor margem de segurança terapêutica nessa faixa etária.
 Não só a frequência, como também a gravidade das reações adversas aumenta com a idade.
 Hipnóticos e outros agentes de ação central, diuréticos e outros anti-hipertensivos e antiinflamatórios, não-esteróides são fármacos que, comumente, causam efeitos indesejáveis em idosos.
 Crianças, particularmente neonatos, também são mais suscetíveis a RAM. Características farmacocinéticas e farmacodinâmicas nessa faixa etária diferem daquelas detectadas em adultos. 
 GÊNERO
 Mulheres parecem ser mais suscetíveis a efeitos adversos de fármacos, independentemente da frequência de utilização. A probabilidade de relatarem efeitos adversos é 2 vezes maior em comparação com pacientes homens.
 Fatores predisponentes seriam uso de anticoncepcionais orais por vários anos, influência de alterações hormonais e maior concentração de tecido adiposo, entre outros.
 RAÇA E CARACTERÍSTICAS GENÉTICAS
 Variações genéticas em padrões de metabolização enzimática, receptores e transportadores celulares de compostos químicos têm sido associados à variabilidade individual de eficácia e toxicidade a determinados fármacos. 
 DOENÇAS OU CONDIÇÕES CLÍNICAS ASSOCIADAS
 Pacientes com alteração de função renal ou hepática apresentam maior risco de efeitos adversos a medicamentos eliminados por esses órgãos. A complexidade no manejo desses pacientes é determinada por alterações funcionais do órgão excretor e implicações metabólicas associadas.
 Há situações clínicas específicas que predispõem a reações adversas, como a AIDS.
 Na geração, o uso de medicamentos deve levar em consideração alterações fisiológicas e farmacocinéticas próprias da gravidez e repercussões sobre o desenvolvimento fetal.
 Durante o período de amamentação, a presença de fármacos no leite materno pode levar a reações adversas no lactente.
 ASSOCIAÇÃO DE MEDICAMENTOS
 A relação positiva entre o número de fármacos consumidos e incidência de efeitos adversos é bem documentada. A administração concomitante de mais de um fármaco aumenta em 2 vezes o risco de efeitos adversos nos idosos.
 É importante também considerar o uso de medicamentos de venda sem prescrição médica. Muitos consumidores consideram fitoterápicos e suplementos como tratamentos “naturais” e, portanto, isentos de efeitos adversos. Paralelamente, os profissionais de saúde muitas vezes não estão conscientes de potenciais reações prejudiciais induzidas por essas substâncias. No entanto, para muitas dessas substâncias, não há garantia de segurança e, muitas vezes, de eficácia.
 CONSUMO DE ÁLCOOL
 O consumo de álcool também aumenta o risco de efeitos adversos por interações. Há maior risco de distúrbios gastrointestinais.
DETECÇÃO E MONITORIZAÇÃO DE RAM
 O estabelecimento de relação causal entre um fármaco específico e certo evento clínico é fundamental na avaliação de reações adversas, não apenas para auxiliar profissionais de saúde na tomada de decisões a respeito do caso ou formular recomendações para aquele paciente, como também para evitar, se possível, a mesma reação em outro paciente. 
 O diagnóstico é usualmente prejudicado por caráter ambíguo da reação, administração simultânea de medicamentos e impossibilidade de realizar testes definitivos para estabelecimento da relação de causa e efeito. As reações adversas frequentemente mimetizam outras doenças, sendo necessário avaliar a probabilidade de aquelas reações serem decorrentes da não ação do fármaco, mas da situação clínica subjacente. Doenças induzidas por fármacos são raramente específicas e quase sempre mimetizam doenças que ocorrem naturalmente.
 Estima-se que até 80% dos indivíduos saudáveis, na ausência de uso de medicamentos, relatem sintomas similares comumente associados a RAM. Paralelamente estudos sugerem que a percentagem de pacientes com sintomas e o número de sintomas por pacientes aumentam com a administração de placebo. Além disso, a forma como o paciente é questionado também influencia a frequência de efeitos indesejáveis. O número de reações adversas relatadas aumenta quando os pacientes são especificamente questionados sobre tais manifestações, isso faz com que o médico passe a falhar no reconhecimento das características de uma dada reação adversa, devido a esta não apresentar padrão claramente definido.
 Quando o profissional está diante de um caso suspeito de RAM, deve averiguar alguns pontos específicos junto ao paciente para que possa ser feita a avaliação adequada da probabilidade de relação causal entre o uso do fármaco e surgimento de reação adversa.
 História completa é item importante na detecção de reações adversas. Deve-se obter descrição detalhada dos medicamentos consumidos pelo paciente. O paciente deve ser questionado sobre natureza e tempo de aparecimento de sinais e sintomas e se tais efeitos já ocorreram antes. Relação temporal entre administração do medicamento e aparecimento da reação adversa é importante. Embora seja fácil reconhecer reações adversas que ocorrem logo após a administração do medicamento, alguns podem aparecer tardiamente.
 A suspeita cresce com a regressão do quadro em associação à suspensão de tratamento, mas isso pode levar algum tempo em certos casos e, ocasionalmente, a reação é irreversível. Readministração ocorre algumas vezes, sendo raramente justificada clinicamente para confirmação de diagnóstico. Nova ocorrência após a readministração é usualmente considerada como prova de relação causal.
 Há evidências que o próprio paciente é capaz de distinguir corretamente prováveis reações a medicamentos de outras formas de eventos clínicos adversos. Além disso, o crescente número de pacientes que deseja estar envolvido nasdecisões sobre medicamentos sem informação suficiente é uma das causas mais importantes das reações observadas.
 Desenvolveram-se várias abordagens na tentativa de racionalizar a avaliação de causalidade de reações adversas, embora com valor limitado. Quando ocorre uma suspeita, pode ser útil estabelecer a probabilidade de tal reação se dever ao fármaco ou não estar a ele relacionada. Isso pode ser alcançado por meio de três métodos principais: julgamento clínico, abordagem bayesiana ou algoritmos. Embora ajuizamento clínico seja um primeiro passo necessário na identificação de qualquer reação adversa, está sujeito à variabilidade de resultados. No entanto, mesmo quando empregam os dois outros métodos, faz-se necessária a análise clínica por um profissional da área.
 A abordagem bayesiana prevê tomada de decisão com base em duas fontes de informação:
Dados epidemiológicos e de ensaios clínicos
Análise detalhada do caso em questão 
Suas limitações relacionam-se à complexidade da metodologia e à ausência de dados epidemiológicos que embasem a probabilidade de ocorrência de muitas reações adversas.
 Algoritmos ou tabelas de tomada de decisão foram desenvolvidos com o intuito de também auxiliar no estabelecimento da relação causa-efeito entre administração de um fármaco e surgimento de evento clínico adverso. Permitem estabelecer dados de incidência mais acurados, facilitam as atividades epidemiológica e de monitorização e a tomada de decisão.
 A aplicação dos algoritmos tem limitações. As maiores dificuldades relacionam-se a inexistência de padrão-ouro para reação adversa, ausência de dados sobre incidência de muitos eventos clínicos e sua ocorrência em presença ou ausência de medicamentos, o que facilitaria diagnósticos diferenciais. 
 A OMS não adota um algoritmo específico. Utiliza critérios para avaliação de causalidade que consideram:
A existência de relação temporal entre exposição ao medicamento e evento observado 
As características farmacológicas do medicamento e sua compatibilidade com a manifestação clínica observada
 A plausibilidade clínica ou farmacológica, por meio de análise de sinais e sintomas, testes de laboratório ou anatomopatológicos e mecanismos de ação propostos para o medicamento 
A possibilidade de exclusão de outras causas
PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE RAM
 Embora haja reações imprevisíveis, a maioria é evitável. Elas podem ser prevenidas pelo uso das menores doses possíveis, dentro dos intervalos de administração preconizados, respeitando-se o quadro fisiopatológico do paciente e situações clínicas associadas.
 Individualização das doses é considerada a melhor forma de prevenção para reações dependentes de dose. É processo simples quando se tem parâmetros clínicos específicos ou teste laboratorial de fácil aplicação, o que permite avaliar o efeito da medicação e serve de indicador para ajuste de dosagem.
 Para reações que não dependem de dose, cuidadosa anamnese, atentando para a história de hipersensibilidade ou manifestações indesejáveis previas pode auxiliar na redução de tais eventos. 
 Reações adversas podem estar associadas a características específicas dos pacientes, e estes, por desconhecê-las, podem expor a si próprios maiores riscos. Paralelamente, como efeitos indesejáveis podem advir de fatores ambientais ou de interações entre medicamentos ou destes com alimentos, automedicação responsável e cuidados básicos de saúde são temas a serem enfatizados junto aos pacientes.
 Dependendo de mecanismo envolvido e gravidade, o tratamento de RAM envolve:
Manejo das manifestações provocadas pelo medicamento 
Redução de dose 
Aumento de intervalo de administração
Suspensão da administração, temporária ou definitivamente
 Administração de outros medicamentos ou instituição de medidas terapêuticas que reduzam ou anulem os efeitos adversos, incluindo antagonistas específicos ou antídotos, agentes capazes de acelerar a eliminação do medicamento, hemodiálise ou diálise peritoneal
Estabelecimento de medidas gerais de suporte, como manutenção de vias áreas e de parâmetros cardiovasculares, correção de distúrbios eletrolíticos ou ácido-básicos 
 É razoável pensar que adequada educação dos pacientes sobre sua terapia medicamentosa pode auxiliar em prevenção ou minimização de reações adversas.
FARMACOVIGILÂNCIA
 O fato de os medicamentos causarem efeitos prejudiciais é conhecido pelo homem desde o início de sua utilização. Atualmente, quando um medicamento novo recebe autorização para ser comercializado, já foi administrado a aproximadamente 1.500 indivíduos, sendo provável que os ensaios clínicos tenham detectado as reações adversas mais comuns. No entanto, as reações de tipo B, especialmente as raras ou muito raras, têm pouca probabilidade de serem detectadas antes do aparecimento no comércio. Isso se deve não só ao tamanho da amostra insuficiente, como também a curta duração de tratamento e exclusão de pacientes com características especiais da maioria dos estudos, fazendo com que as amostras estudadas sejam diferentes dos potenciais consumidores de medicamento. Somente após amplo uso, algumas vezes depois de anos, reações raras ou com aparecimento predominante em subgrupos de indivíduos são detectadas.
 DEFINIÇÃO
 Há bem pouco tempo, entendia-se por farmacovigilância “a identificação e a avaliação dos efeitos dos usos agudo e crônico de tratamentos farmacológicos no conjunto da população ou em subgrupos de pacientes expostos a tratamentos específicos”. 
 Durante a última década, a farmacovigilância passou a ser definida como “a ciência e as atividades relacionadas com detecção, avaliação, compreensão e prevenção de reações adversas ou qualquer outro possível problema relacionado com medicamento”. Essa modificação também levou à inclusão de fitoterápicos e plantas medicinais, terapias tradicionais e complementares, hemoderivados, produtos biológicos, produtos para saúde e vacinas entre os recursos terapêuticos de interesse para a farmacovigilância.
 Seus objetivos específicos são:
Melhorar a saúde pública, em termos coletivos, e o cuidado com o paciente, em termos individuais
 Melhorar a segurança em relação ao uso de medicamentos e de todas as intervenções médicas e paramédicas
Contribuir para a avaliação de benefícios, danos, efetividade e riscos dos medicamentos, incentivando sua utilização de forma segura, racional e mais efetiva
 Promover compreensão, educação e capacitação clínica em farmacovigilância e sua comunicação efetiva ao público
 Tem importância especialmente no que se refere à possível redução do tempo necessário para se reconhecer que um medicamento pode produzir determinada RAM.
 MÉTODOS EM FARMACOVIGILÂNCIA
 A farmacovigilância compreende, basicamente, atividades de relato e registro de RAM, sua análise e estabelecimento de causalidade, a partir de dados obtidos de três fontes principais:
Estudos epidemiológicos clássicos 
Técnicas epidemiológicas específicas e sistemas de monitorização pós-comercialização
Sistemas de notificação espontânea a centros designados para efetuar recolhimento e análise de informações
 Dentre os estudos epidemiológicos clássicos na farmacovigilância, destacam-se os observacionais, que incluem relatos de casos únicos ou série de casos, estudos de casos e controles e estudos de coorte (ou longitudinais. Ensaios clínicos também podem ser úteis para a detecção de reações indesejáveis.
 Nocebo refere-se a manifestações nocivas ou desagradáveis que se seguem à administração de substância inerte, quimicamente inativa. O termo foi designado para distinguir as reações adversas atribuídas ao placebo e de seus efeitos benéficos.
 A farmacovigilância vale-se também de dados populacionais de morbidade e mortalidade. Observação de surgimento de novas doenças e de alterações da incidência de doenças conhecidas, considerando distribuiçõesgeográficas e etárias, pode dar indícios sobre efeitos adversos a medicamentos.
 Monitorização intensiva de RAM é outro método empregado em farmacovigilância, especialmente em ambiente hospitalar. É possível selecionar os pacientes a serem monitorados por especialidade, tipo de medicamento utilizado e patologias diagnosticadas.
 Outros métodos utilizados em farmacovigilância incluem Prescription-Event Monitoring (PEM) e a utilização de banco de dados. O primeiro é constituído por um sistema ativo de busca e acontecimentos relacionados com a prescrição na comunidade. Baseia-se na supervisão de cópias de prescrições de determinados medicamentos, eleitos para serem monitorados. Os bancos de dados podem ser desenvolvidos tanto em hospitais como em comunidades.
 Sistema de notificação espontânea é o método mais difundido internacionalmente para detecção e quantificação de RAM. Nele, todos os profissionais de saúde são incentivados a relatar todas as reações suspeitas, tanto com preparações quanto com medicamentos novos.
A suspeita é registrada em ficha específica e encaminhada para centro nacional ou regional. Nesses centros, as suspeitas são avaliadas, utilizando-se algoritmos. A informação resultante é registrada em banco de dados e enviada periodicamente a centro coletor regional ou nacional.
 Sistemas de relatos espontâneos de RAM não permitem estimar riscos, já que o número real de casos é subestimado e o número total de pacientes tratados com o fármaco em questão não é conhecido. Entretanto, essa estratégia é útil na sinalização precoce de possíveis reações adversa.
 Alterações das bulas de medicamentos também são medidas que resultam das ações da farmacovigilância.
 A principal desvantagem do sistema de notificação espontânea relaciona-se ao nível de reações não relatadas. No entanto, a capacidade de detecção de reações raras e desconhecidas e o custo baixo de operação desse sistema suplantam as desvantagens. O sucesso desse sistema depende, portanto, da participação dos notificadores.