INFLAMAÇÃO AGUDA

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Resumo - Inflamação Aguda
ROCHA, Fabian Elery
Características Gerais da Inflamação 
• A inflamação é uma resposta protetora do hospedeiro a invasores estranhos e tecidos necróticos, porém ela mesma pode causar lesão tecidual.
• Os principais componentes da inflamação são a reação vascular e a resposta celular; ambas são ativadas por mediadores derivados das proteínas plasmáticas e de várias células.
• As etapas da resposta inflamatória podem ser lembradas como os cinco erres: (1) reconhecimento do agente lesivo, (2) recrutamento dos leucócitos, (3) remoção do agente, (4) regulação (controle) da resposta e (5) resolução (reparo).
• O resultado da inflamação aguda é a eliminação do estímulo nocivo, seguida do declínio da reação e o reparo do tecido lesado ou lesão persistente que resulta em inflamação crônica.
INFLAMAÇÃO AGUDA
A inflamação aguda é uma resposta rápida que leva leucócitos e proteínas plasmáticas para os locais da lesão. Uma vez lá, os leucócitos removem os invasores e iniciam o processo de digerir e se livrar dos tecidos necróticos. 
A inflamação aguda possui dois componentes principais 
• Alterações vasculares: alterações do calibre vascular que resultam em aumento do fluxo sanguíneo (vasodilatação) e alterações nas paredes vasculares que permitem que as proteínas plasmáticas deixem a circulação (aumento da permeabilidade vascular). Além disso, as células endoteliais são ativadas, resultando no aumento de adesão dos leucócitos e sua migração através das paredes dos vasos. 
• Eventos celulares: emigração dos leucócitos da microcirculação e seu acúmulo no foco da lesão (recrutamento e ativação celular), tornando-os aptos para eliminar o agente agressor. Os principais leucócitos na inflamação aguda são os neutrófilos (leucócitos polimorfonucleares).
Estímulos para a Inflamação Aguda
• Infecções (por bactérias, vírus, fungos e parasitas);
• Trauma (corte e penetração);
• Necrose tecidual (de qualquer causa);
• Corpos estranhos (farpas, poeira, suturas e depósitos de cristais);
• Reações imunológicas (também chamadas de reações de hipersensibilidade).
Reconhecimento de Micróbios, Células Necróticas e Substâncias Estranhas 
Atualmente está estabelecido que os fagócitos, células dendríticas (presentes nos tecidos conjuntivos dos órgãos que capturam microrganismos e iniciam resposta a eles) e muitas outras células, como células epiteliais, expressam receptores designados a sentir a presença de patógenos infecciosos e substâncias liberadas das células mortas. Esses receptores são chamados de “receptores-padrão de reconhecimento” por reconhecerem estruturas (isto é, padrões moleculares) que são comuns a muitos microrganismos ou células mortas. As duas mais importantes famílias desses receptores são: Receptores do tipo Toll (TLRs) e O inflamossomo.
Alterações Vasculares
• A vasodilatação é induzida por mediadores químicos como a histamina (descrita mais adiante) e é a causa de eritema e estase do fluxo sanguíneo.
• O aumento da permeabilidade vascular é induzido pela histamina, cininas e outros mediadores que produzem aberturas entre as células endoteliais; por lesão endotelial direta ou induzida por leucócito e pelo aumento da pas-sagem de líquidos através do endotélio; o aumento da per-meabilidade vascular permite a entrada de leucócitos e proteínas plasmáticas nos locais da infecção ou da lesão do tecido; o líquido que extravasa dos vasos sanguíneos resulta em edema.
Eventos Celulares: Recrutamento e Ativação dos Leucócitos
• Os leucócitos são recrutados do sangue para o tecido extravascular, onde estão localizados os patógenos infecciosos ou tecidos lesados, e são ativados para executar suas funções. 
• O recrutamento dos leucócitos é um processo de múltiplas etapa, consistindo em aderência transitória e rolagem no endotélio (mediadas por selectinas), aderência firme ao endotélio (mediada por integrinas) e migração por entre os espaços interendoteliais. 
• Várias citocinas promovem expressão de selectinas e li-gantes de integrina no endotélio (TNF, IL-1), aumentam a afinidade das integrinas por seus ligantes (quimiocinas) e promovem a migração direcional dos leucócitos (também quimiocinas); muitas dessas citocinas são produzidas pelos macrófagos do tecido e outras células que respondem aos patógenos ou tecidos lesados. 
• Os neutrófilos predominam no infiltrado inflamatório inicial e são depois substituídos pelos macrófagos.
Fagocitose. A fagocitose consiste em três etapas distintas, mas inter-relacionadas (Fig. 2-8): (1) reconhecimento e fixação da partícula ao linfócito fagocítico; (2) engolfamento, com subsequente formação de um vacúolo fagocítico e (3) destruição e degradação do material ingerido.
Lesão Tecidual Induzida por Leucócitos
• Os leucócitos podem eliminar micróbios e células mortas através de fagocitose seguida de destruição nos fagolisossomas. 
• A destruição é causada por radicais livres (ERO, NO) gerados nos leucócitos ativados e nas enzimas lisossômicas. 
• As enzimas e as ERO podem ser liberadas para o meio extracelular.
 • Os mecanismos que funcionam para eliminar micróbios e células mortas (que é o papel fisiológico da inflamação) também são capazes de lesar tecidos normais (consequências patológicas da inflamação).
Resultados da Inflamação Aguda
• Resolução: Regeneração e Reparo. Quando a lesão é limitada ou breve, onde há pouca ou nenhuma destruição tecidual e quando o tecido é capaz de se regenerar, o resultado normal é a restauração a uma normalidade estrutural e funcional. Antes que o processo de resolução se inicie, a resposta inflamatória aguda tem de ser terminada. A resolução da inflamação aguda envolve neutralização, decomposição ou degradação enzimática dos vários mediadores químicos, normalização da permeabilidade vascular, cessação da emigração de leucócitos, com subsequente morte (por apoptose) dos neutrófilos extravasados. Além disso, os leucócitos começam a produzir mediadores que inibem a inflamação, limitando, assim, a reação. Finalmente, os esforços combinados de drenagem linfática e ingestão dos restos necróticos pelos macrófagos resultam em remoção do líquido de edema, das células inflamatórias e dos detritos do local. Os leucócitos secretam citocinas que iniciam o processo subsequente de reparo, no qual novos vasos sanguíneos crescem dentro do tecido lesado para fornecer nutrientes, os fatores de crescimento estimulam a proliferação dos fibroblastos que secretam colágeno para preencher os defeitos, e as células teciduais residentes proliferam para restaurar a integridade estrutural. Esse processo é descrito adiante no capítulo. 
• A inflamação crônica pode suceder a inflamação aguda se o agente nocivo não é removido. Em alguns exemplos, os sinais de inflamação crônica podem estar presentes desde o início da lesão (p. ex., em infecções virais ou respostas imunes a antígenos próprios). Dependendo da extensão da lesão inicial e da sua continuidade, bem como da capacidade de regeneração dos tecidos afetados, a inflamação crônica pode ser sucedida pela restauração da estrutura e função normal ou resultar em cicatrização. 
• Cicatrização é o tipo de reparo que ocorre após destruição tecidual substancial (como na formação de abscesso) ou quando a inflamação atinge tecidos que não se regeneram e são substituídos por tecido conjuntivo. Em órgãos nos quais ocorrem depósitos extensos de tecido conjuntivo, na tentativa de curar a lesão ou como consequência de inflamação crônica, o resultado é a fibrose, que pode comprometer significativamente a função.
Sequência de Eventos na Inflamação Aguda 
• As alterações vasculares na inflamação aguda são caracte-rizadas por fluxo sanguíneo aumentado devido à dilatação das arteríolas e do leito capilar (eritema e calor). 
• A permeabilidade vascular aumentada, através das junções celulares interendoteliais afastadas ou por lesão direta à célula endotelial, resulta em exsudato de líquido extravas-cular rico em proteína (edema tecidual). 
• Os leucócitos, no início predominantementeneutrófilos, aderem ao endotélio através de moléculas de adesão e então deixam a microcirculação e migram para o local da lesão sob a influência dos agentes quimiotáticos. 
• A fagocitose, a destruição e a degradação do agente nocivo se seguem.
• Os defeitos genéticos ou adquiridos das funções dos leu-cócitos produzem infecções recorrentes. 
• O resultado da inflamação aguda pode ser a remoção do exsudato, com restauração da arquitetura normal do tecido (resolução), transição para inflamação crônica ou extensa destruição do tecido, resultando em cicatrização.
PADRÕES MORFOLÓGICOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA
• A inflamação serosa é caracterizada pelo extravasamento de um fluido aquoso, relativamente pobre em proteína que, dependendo do local da lesão, se origina do soro sanguíneo ou das secreções de células mesoteliais que revestem as cavidades peritoneal, pleural e pericárdica. A bolha cutânea resultante de uma queimadura ou infecção viral é um bom exemplo do acúmulo de líquido seroso, dentro ou imediatamente embaixo da epiderme cutânea (Fig. 2-11). O líquido em uma cavidade serosa é chamado de efusão. 
• A inflamação fibrinosa ocorre como consequência de lesões mais graves, resultando em maior permeabilidade vascular que permite a moléculas grandes (como o fibrinogênio) atravessarem a barreira endotelial. Histologicamente, a fibrina extravascular acumulada aparece como uma rede eosinofílica de filamentos ou, às vezes, como um coágulo amorfo (Fig. 2-12). Um exsudato fibrinoso é característico de inflamação no revestimento de cavidades corporais, como meninges, pericárdio e pleura. Esses exsudatos podem ser degradados por fibrinólise, e os restos acumulados podem ser removidos pelos macrófagos, restaurando a estrutura normal do tecido (resolução). Se, no entanto, a fibrina não for completamente removida, isso resultará no crescimento de fibroblastos e vasos sanguíneos (organização) que leva finalmente à cicatrização, podendo haver consequências clínicas significativas. Por exemplo, a organização de um exsudato fibrinoso pericárdico forma um denso tecido cicatricial fibroso que transpõe ou oblitera o espaço pericárdico e restringe a função do miocárdio. 
• A inflamação supurativa (purulenta) e a formação de abscesso são caracterizadas pela presença de grande quantidade de exsudato purulento (ou pus) consistindo em neutrófilos, células necróticas e líquido de edema. Certos microrganismos (p. ex., estafilococos) induzem essa supuração localizada e, por isso, são chamados de piogênicos (formadores de pus). Os abscessos são coleções localizadas de pus que podem ser causadas por organismos piogênicos contidos dentro de um tecido ou por infecções secundárias de focos necróticos. Os abscessos possuem uma região central de células necróticas, tendo em volta uma camada de neutrófilos preservados (Fig. 2-13) e circundada por vasos dilatados e fibroblastos em proliferação, indicando o início do reparo. Com o tempo, o abscesso pode tornar-se completamente encerrado e ser substituído por tecido conjuntivo. Devido à destruição do tecido subjacente, geralmente o resultado do abscesso é a formação de cicatriz.
• Uma úlcera é um defeito local ou escavação da superfície de um órgão ou tecido que é produzida por necrose das células e desprendimento (esfacelamento) do tecido inflamatório necrótico (Fig. 2-14). A ulceração pode ocorrer apenas quando existe tecido necrótico e inflamação na superfície ou próximo a ela. É encontrada mais comumente (1) na necrose inflamatória da mucosa da boca, estômago, intestinos ou trato geniturinário e (2) no tecido necrótico e inflamação subcutânea dos membros inferiores em pessoas idosas com distúrbios circulatórios que predispõem a necrose extensa. As ulcerações são mais bem exemplificadas pela úlcera péptica do estômago ou duodeno, onde coexistem inflamações aguda e crônica. Durante o estágio agudo, há infiltração polimorfonuclear intensa e dilatação vascular nas margens do defeito. Com a cronicidade, as margens e a base da úlcera desenvolvem cicatrização, com acúmulo de linfócitos, macrófagos e plasmócitos.
Papéis das citocinas na inflamação aguda. As citocinas TNF, IL-1 e IL-6 são mediadores importantes do recrutamento de leucócitos nas respostas inflamatórias locais e exercem também importantes papéis nas respostas sistêmicas da inflamação.
Principais Mediadores da Inflamação Derivados de Células 
• Aminas vasoativas: histamina, serotonina: seus principais efeitos são a vasodilatação e o aumento da permeabilidade vascular. 
• Metabólitos do ácido araquidônico — prostaglandinas e leucotrienos: existem em várias formas e estão envolvidos nas reações vasculares, na quimiotaxia dos leucócitos e outras reações da inflamação; são antagonizados pelas lipoxinas.
• Citocinas: proteínas produzidas por muitos tipos celulares, geralmente atuam em curto alcance; medeiam múltiplos efeitos, principalmente no recrutamento e migração dos leucócitos; as principais na inflamação aguda são TNF, IL-1, IL-6 e quimiocinas. 
• ERO, espécies reativas do oxigênio: papel na destruição microbiana e lesão tecidual. 
• Óxido nítrico: vasodilatação, destruição microbiana. 
• Enzimas lisossômicas: papel na destruição microbiana, lesão tecidual.
Mediadores Derivados de Proteínas Plasmáticas
Complemento 
O sistema complemento consiste em proteínas plasmáticas que exercem um papel importante na defesa (imunidade) do hospedeiro e na inflamação. Sob ativação, as diferentes proteínas do complemento revestem (opsonizam) as partículas, como os micróbios, para fagocitose e destruição, e contribuem para a resposta inflamatória, aumentando a permeabilidade vascular e a quimiotaxia dos leucócitos. A ativação do complemento finalmente gera o complexo de ataque à membrana (MAC) que forma canais nas membranas dos micróbios invasores. Aqui, resumiremos o papel do sistema complemento na inflamação.
• A etapa fundamental na geração de produtos do complemento biologicamente ativos é a ativação do terceiro componente C3 (Fig. 2-18). A clivagem de C3 ocorre por três vias: (1) via clássica, desencadeada por fixação do primeiro componente do complemento C1, a complexos antígeno-anticorpo; (2) via alternativa, desencadeada por polissacarídeos bacterianos (p. ex., endotoxinas) e outros componentes da parede celular das bactérias e envolvendo um conjunto distinto de proteínas plasmáticas que incluem a properdina e fatores B e D; e (3) via das lectinas, na qual uma lectina plasmática se liga a resíduos de manose nos micróbios e ativa um componente inicial da via clássica (mas na ausência de anticorpos). 
• Todas as três vias levam à formação de uma C3-convertase que cliva o C3 em C3a e C3b. O C3b se deposita na célula ou na superfície microbiana onde o complemento foi ativado e, então, liga-se ao complexo C3-convertase para formar a C5-convertase; esse complexo cliva o C5 e gera C5a e C5b, e inicia os estágios finais da montagem de C6 a C9.
Mecanismos Anti-inflamatórios 
As reações inflamatórias cedem porque muitos mediadores têm curta duração e são destruídos por enzimas que os degradam. Além disso, existem vários mecanismos que neutralizam os mediadores inflamatórios e limitam ou terminam a resposta inflamatória. Alguns deles, como as lipoxinas e as proteínas reguladoras do complemento, foram mencionados inicialmente. Macrófagos ativados e outras células secretam uma citocina, IL-10, cuja principal função é decrescer as respostas dos macrófagos ativados, promovendo assim uma alça negativa do feedback. Em uma rara doença hereditária na qual os receptores para IL-10 sofreram mutação, os pacientes afetados desenvolvem grave colite na infância. Outras citocinas anti-inflamatórias incluem o TGF-b, que também é um mediador da fibrose no tecido de reparação após inflamação. As células também expressam várias proteínas intracelulares, como as tirosina fosfatases que inibem os sinais iniciados pelos receptores que reconhecem micróbios e citocinas.