Tolerância imunológica e autoimunidade

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Tolerância imunológica e autoimunidade
Integrantes: Lara Raíssa Matos Carvalho, Paulo Gabriel da rocha moura, Jefferson Feques Ferreira costa, Vinícius Ribeiro de Arêa Leão, Luciano Silva Mendonça
	
UEMA - Universidade Estadual Do Maranhão
CESC - Centro de Estudos Superiores de Caxias 
Curso de Medicina 
Disciplina: Microbiologia e imunologia
Profº: Laurindo
CAXIAS, Março
2018
Tolerância imunológica
Não responsividade do sistema imunológico a um determinado antígeno
Ocorre geralmente com antígenos próprios (autotolerância)
Os antígenos que induzem tolerância são chamados de tolerógenos
A tolerância é específica e pode existir tanto em células B como em células T
A tolerância induzida pode terminar após exposição prolongada ao tolerógeno ou por tratamentos danosos ao sistema imune
Características gerais da tolerância imunológica
Todos os indivíduos recebem os mesmos segmentos de genes para receptores de antígenos
Após a diferenciação dos linfócitos esses genes são recombinados de maneira aleatória
Capacidade do sistema imunológico de não responder a antígenos próprios.
Características gerais da tolerância imunológica
A tolerância é diferente da imunossupressão terapêutica e da imunodeficiência
A tolerância induzida é considerado um método terapêutico para rejeição de enxertos (microquimerismo hepatopoético).
É dividida em tolerância central (linfócitos imaturos) e periférica (linfócitos maduros)
Tolerancia central: aspectos gerais
Ocorre nos órgãos linfoides centrais (timo e medula óssea)
Durante a maturação de linfócitos imaturos
Os órgãos linfoides centrais ou primários contém majoritariamente células próprias
Linfocitos reativos nesses órgãos geralmente indicam células específicas para antígenos próprios
Mecanismos de controle: apoptose, edição de receptor, diferenciação em células reguladoras (TCD4)
Tolerância periférica: aspectos gerais
Serve para corrigir falhas ocorridas no mecanismo de tolerância central
Os linfócitos autorreativos já maduros sofrem apoptose ou são suprimidos por células T reguladoras (linfócitos T)
OBS: isolamento anatômico de alguns antígenos próprios
Alguns antígenos estranhos podem induzir tolerância (lepra lepromatosa)
Tolerância central de células T
Proteínas próprias são processadas, associadas à moléculas do MHC e apresentadas aos linfócitos pelas APC.
Proteína reguladora autoimune: mecanismo do timo para induzir tolerância em antígenos presentes apenas em tecidos periféricos
AIRE funciona como fator de transcrição para a expressão de antígenos teciduais externos ao timo
Síndrome poliendócrina: alterações no gene AIRE
A deleção clonal ocorre tanto no córtex (++) quanto na medula do timo (+)
Tolerância central das células T
Ao encontrar antígenos próprios associados a moléculas de MHC as células com alta afinidade a antígenos próprios sofrem apoptose
Sinalização do TCR ativa a proteína Bim
Algumas células TCD4 autorreativas após o contato com antígeno próprio tornam-se células reguladoras inibindo respostas autoimunes na periferia
Não se sabe se falhas nesse tipo de tolerância contribua para algum tipo doença autoimune conhecida
Tolerância Periférica de Células T
Tolerância Periférica de Células T
Mecanismo pelo qual as células T maduras reconhecem antígenos próprios dos tecidos periféricos, se tornando incapazes de responde-los.
Os principais mecanismos de tolerância periférica são: Anergia, Supressão e Deleção.
Anergia
Exposição de células TCD4 maduras a um antígeno próprio na ausência de coestimulação ou imunidade natural pode tornar as células incapazes de responder a esse estímulo.
TCR( sinal 1 )+ CD28(sinal 2) = ativação completa
Na anergia, alterações bioquímicas reduzem a habilidade dos linfócitos de responder a seus receptores de antígenos. Acredita-se que várias vias bioquímicas contribuem para manter esse estado não responsivo
Anergia
As células anérgicas mostra um bloqueio na transdução do sinal induzido pelo TCR, devido a uma degradação aumentada ou recrutamento de moléculas inibidoras
Ativação de ubitiquinas ligases celulares, que leva as proteínas TCR à degradação proteolítica em proteossomos ou lisossomos
Quando células T reconhecem antígenos próprios podem engajar receptores inibitórios da família CD28
Anergia
O reconhecimento do antígeno por células T resulta do engajamento de receptores ativadores e inibitórios. Os principais receptores inibitórios são CTLA-4 e PD-1
CTLA-4 liga-se a moléculas B7, prevenindo assim coestimuladores nas APC de se ligar ao CD28, além de poder remover moléculas B7 da superfície das APC
CTLA-4 também fornece sinais inibitórios que anulam os sinais disparados pela TCR
Anergia
Outro receptor inibitório da família CD28 é PD-1. Ele reconhece dois ligantes que são PD-L1 e PD-L2. Ambos são expressos nas APC . O engajamento do PD-1 por qualquer um dos ligantes leva 
Foi postulado que as funções CTLA-4 controlam principalmente a ativação inicial da célula T em órgãos linfoides, enquanto o PD-1 é mais importante para a limitação de resposta em células efetoras diferenciadas em tecidos periféricos 
Uma explicação para o engajamento de CTLA-4 vs CD28 por moléculas B7 está no fato de as APC que apresentam antígenos próprios expressarem baixos níveis de B7-1 e B7-2, sendo suficiente para para ativar o receptor inibitório CTLA-4
SUPRESSÃO DOS LINFÓCITOS AUTORREATIVOS PELAS CÉLULA T REGULADORAS
Destaque para as células T supressoras em estudos imunológicos nos anos 1970
Histórico marcado por tentativas iniciais malsucedidas.
Definir, purificar e analisar população de linfócitos T ( reguladores )
TCD4 -> Linfócitos T reguladores -> suprimir respostas imunológicas
 -> manter a autotolerância
+ cadeia alfa ( CD25) -> interleucina 2
Fator de transcrição -> FoxP3 -> desenvolvimento
 -> função
 
SUPRESSÃO DOS LINFÓCITOS AUTORREATIVOS PELAS CÉLULA T REGULADORAS
Camundongos – mutação/nocaute – FOXP3 – doença autoimune multissistêmica – ausência de células T reguladoras
IPEX ( síndrome de desregulação imune, poliendocrinopatia e enteropatia ligada ao X )
Defeitos – doenças autoimunes
Estudo no tratamento de doenças inflamatórias
MARCADORES FENOTÍPICOS E HETEROGENEIDADE DE CÉLULAS T REGULADORAS
Células T reguladoras fenotipicamente diferente
CD4 , FoxP3, CD25 alto -> geração 
 -> manutenção
 -> funcionamento
/ - / IL – 7
/ + / IL – 2
Células T memória -> oposto -> CD127 alto e CD25 baixo -> IL 7
T reguladoras FoxP3 – CTLA-4
GERAÇÃO E MANUTENÇÃO DE CÉLULAS T REGULADORAS
Geração -> antígenos próprios (Timo) -> células T reguladoras naturais
 -> antígenos próprios ou estranhos (Órgãos Periféricos) 
				-> linfócitos T CD4 virgens (naive) 
					 -> células adaptativas ou induzíveis -> TCD4 virgens como adaptação do sistema imunológico em resposta a certo tipo de exposição
A GERAÇÃO E A SOBREVIDA DAS CÉLULAS T REGULADORAS SÃO DEPENDENTES DAS CITOCINAS TGF BETA E IL - 2
T virgens + anti TCR + TGF Beta + IL – 2 -> reguladoras (induzidas)
Bloqueio de TGF Beta -> doença inflamatória sistêmica
TGF Beta -> + FoxP3
Fornecimento de células de medula óssea -> FoxP3
IL – 2 -> diferenciação de células T / sobrevida / ativação de STAT5 -> +FoxP3
Populações específicas ou células dentríticas -> T reguladoras
MECANISMOS DE AÇÃO DE CÉLULAS T REGULADORAS
Indução da ativação da célula T/ etapa efetora
Células T reguladoras -> IL – 10 e TGF Beta 
Citocinas T reguladoras -> / - / células T da APC
FoxP3 -> CTLA 4 ->B7 nas APC ->/-/ -> inabilidade de fornecer coestimulação imunológica 
Consumo de IL - 2 -> morte de células T responsivas
FATOR DE TRANSFORMAÇÃO DO CRESCIMENTO BETA
Sistema imunológica há maior síntese de TGF Beta 1 
Homodimérica / síntese e secreção -> T reguladoras CD 4, macrófago ativadoPrecursor inativo -> Complexo de Golgi -> homodímero -> remoção por digestão enzimática antes que a citocina ligue aos receptores 
TGF Beta 1 -> TGF Beta R 1 e TGF Beta R 2 -> fosforilam SMAD
Serina/Treonina de TGF BR1 -> SMAD 2 e SMAD3 -> SMAD 4 (regula)
FUNÇÕES TGF Beta
Inibe a proliferação e as funções efetoras das células T e ativação dos macrófagos
Regula a diferenciação de subtipos funcionais diferentes de células T
Estimula a produção de anticorpos IgA induzindo células B a alternar para esse isotipo
Promove o reparo do tecido depois que reações imunológicas  e inflamatórias  diminuem
INTERLEUCINA 10
Inibidor de macrófagos e células dentríticas 
Família de Citocinas Heterodimetéricas - IL 19, 20,22,24,26 e 27
IL – 10 -> citocina tipo II -> cinases JAK 1 e TYK 2 -> STAT 3
Feedback negativo
Produzida por células imunológicas, queratinócitos
Função: -> inibe a produção de IL – 2 por células dentríticas e macrófagos ativados
                  -> inibe a expressão de coestimuladores e de moléculas do MHC de classe II em células dentríticas e macrófagos
FUNÇÕES DAS CÉLULAS T REGULADORAS NA AUTOTOLERÂNCIA E NA AUTOIMUNIDADE
Doença intestinal inflamatória
Diabetes tipo I
Esclerose múltipla
Tratar rejeição de transplantes
DELEÇÃO DE CÉLULAS T POR MORTE APOPTÓTICA
Os linfócitos T -> reconhecimento -> sem inflamação -> apoptose
VIA MITOCONDRIAL -> Bcl – 2 -> inibe a apoptose 
                                  -> Bcl – 2 ( BH3) -> ativada -> sinalização celular / privação do fator de crescimento / estímulos nocivos / danos ao DNA -> sensores -> ligam-se -> morte de efetores 
                                  -> Bim -> Bcl – 2 -> Bax e Bak -> membrana mitocondrial externa -> + permeabilidade ->antiapopitóticos Bcl – 2 e Bcl – X -> reguladores
                                  -> vazar devido BH3 Bax Bak -> /-/ Bcl - 2 e Bcl – X -> citocromo c -> ativam caspases -> fragmentação do DNA nuclear -> apoptose
DELEÇÃO DE CÉLULAS T POR MORTE APOPTÓTICA
VIA DE RECEPTORES DE MORTE -> receptores na célula -> homólogos (TNF) -> homólogos a citocina TNF -> ativam proteínas adaptadoras -> clivam a caspase8 -> apoptose
Via mitocondrial -> ampliar / sinalizar -> receptores de morte
Pós apoptose -> bolhas e fragmentos ->mudança bioquímica 
Morte celular induzida por ativação
As células T que reconhecem antígenos próprios sem coestimulação podem ativar a Bim -> apoptose mitocondrial
A estimulação repetida das células T -> coexpressão de receptores de morte-> empenho -> morte apoptótica
                     -> Fas -> TNF ->Fas L liga ao Fas -> cascata -> morte (síndrome linfoproliferativa autoimune (ALPS)
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA EM LINFÓCITOS T CD8
TCD8 -> reconhecimento dos peptídeos MHC de classe I
TCD8 -> encontram sinal -> linfócitos T CD4 
T reguladoras CD25 -> inibir / TCD8 ou suprimir / CD4 
FATORES QUE DETERMINAM O GRAU DE TOLERÂNCIA DOS ANTÍGENOS PRÓPRIOS
Antígenos protéicos -> induziram a células T
Antígenos próprios (tolerogênicos) ->Timo -> seleção negativa / T reguladoras -> na periferia engajam receptores por períodos prolongados -> exposição sem inflamação -> APC baixa influência 
Ativação -> receptor T -> ausência de imunidade natural -> tolerância periférica / presença de imunidade natural -> + células T, efetoras, memória
TOLERÂNCIA DOS LINFOCITOS B
TOLERÂNCIA CENTRAL DOS LINFOCITOS B
Linfócitos imaturos
Necessidade: manter a não responsividade aos antígenos próprios.
Responsividade controlada por várias maneiras
Eliminação ou mudança de especificidade
TOLERÂNCIA CENTRAL DOS LINFOCITOS B
Edição de receptores
Antígenos próprios em alta concentração
Exposição multivalente
Cruzamento entre receptores de antígenos
Criação de novos receptores com nova especificidade
TOLERÂNCIA CENTRAL DOS LINFOCITOS B
DELEÇÃO
Edição falha
Morte por apoptose (mecanismos não bem definidos)
TOLERÂNCIA CENTRAL DOS LINFOCITOS B
ANERGIA
Linfócitos B reconhecem fracamente antígenos próprios.
Antígeno solúvel, poucas ligações com os receptores.
Células tornam-se funcionalmente não responsivas (anérgicas)
Deixam a medula nesse estado.
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DOS LINFOCITOS B
Linfócitos maduros
ANERGIA E DELEÇÃO
Células B autorreativas necessitam de níveis mais elevados do fator de crescimento BAFF/BLys
Não competem eficientemente com células B virgens
Consequência: vida encurtada, eliminadas rapidamente.
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DOS LINFOCITOS B
SINALIZAÇÃO POR RECEPTORES INIBITÓRIOS
Células B que reconhecem antígenos com baixa afinidade
Existência de receptores inibitórios
Evita resposta
Funções dos receptores: 
Limiar para a ativação
TOLERÂNCIA INDUZIDA POR ANTÍGENOS ESTRANHOS
Antígenos estranhos podem ser administrados de forma a induzir a tolerância
Estratégia de tratamento para doenças imunológicas
Altas doses de antígenos administrados de forma sistêmica tendem a induzir tolerância
Tolerância oral
PATOGÊNESE DA AUTOIMUNIDADE
Importante causa de doença em humanos
Autoimunidade resulta de uma falha dos mecanismos de autotolerância em células T ou B
Quando a autotolerância falha, o resultado é a autoimunidade
PATOGÊNESE DA AUTOIMUNIDADE
CAUSAS DA PERDA DA AUTOTOLERÂNCIA
1. Linfócitos autorreativos não foram eliminados ou inativados
Defeitos da deleção
Defeitos na edição
Apoptose defeituosa
Função inadequada dos receptores inibitórios
2. As APC são ativadas de modo que os antígenos próprios são apresentados ao sistema imunológico de uma maneira imunogênica
PATOGÊNESE DA AUTOIMUNIDADE
Células T auxiliares: reguladores-chave de todas as respostas imunes a proteínas
Maioria dos antígenos próprios implicados em doenças autoimunes são proteínas
Anomalia de células T auxiliares e produção de autoanticorpos
Elas são necessárias para a produção de anticorpos contra antígenos proteicos
PATOGÊNESE DA AUTOIMUNIDADE
Fatores que contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade
Suscetibilidade genética
Causas ambientais (infecções e lesões teciduais locais)
Genes de suscetibilidade podem interromper mecanismos de autotolerância
Infecção ou necrose nos tecidos promove entrada de linfócitos autorreativos
Infecções e lesões também alteram a forma em que os antígenos próprios são expostos ao sistema imunológico (falha na autotolerância e ativação de linfócitos autorreativos).
Fatores que contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade
DOENÇAS AUTOIMUNES
1. SISTÊMICAS
Complexos imunológicos circulantes
Lupus Eritematoso Sistêmico
2. ÓRGÃO-ESPECÍFICAS
Distribuição tecidual de antígenos próprios
Miastenia grave, diabetes tipo I, esclerose múltipla
Associação dos alelos MHC e autoimunidade
O lócus gênico HLA contribui sozinho em torno de metade ou mais da suscetibilidade genética para o desenvolvimento de doenças autoimunes.
RISCO RELATIVO : probabilidade de desenvolvimento de doenças autoimune tendo como base a quantidade de alelos herdados no lócus HLA.
 Exemplo : Espondilite Anquizolante >>> alelo HLA 1 B27
Espondilite Anquizolante
As moléculas de MHC influenciam o desenvolvimento da autoimunidade pelo controle da seleção e ativação das células T.
Vale ressaltar que a expressão de um gene HLA específico não é por si só a causa de uma doença autoimune, mas um dos fatores contribuintes.
Complexo Principal de Histocompatibilidade
Polimorfismos em genes não-HLA assosciados à autoimunidade
Acontecem em genes que influenciam o desenvolvimento e regulação de respostas imunológicas, podendo proteger ou aumentar a incidência da doença.
Os estudos de abrangência genômica sugerem que os polimorfismos genéticos afetam a expressão das proteínas codificadas.
Genes associados às doenças autoimunes
PTPN22 : associado a artrite reumatoide, diabetes tipo 1 e tireoidite autoimune.
NOD2 : associados a Doença de Crohn.
ATG16 : associado a doenças inflamatórias intestinais.
Anomalias em genes únicos que causam autoimunidade
Nesse caso, quase todos os indivíduos portadoresda mutação são afetados.
Exemplo : FcRIIB : a deleção genética resulta numa doença autoimune semelhante ao lúpus.
Papel das infecções na autoimunidade
Infecções virais ou bacterianas, nas quais os micro-organismos provocam uma série de respostas imunológicas, podem contribuir para o desenvolvimento e exacerbação de doenças autoimunes.
A autoimunidade se desenvolve por 2 mecanismos : 
- Ativação espectadora - Mimetismo molecular
Outros fatores na autoimunidade
Alterações anatômicas : podem ser causados por processo inflamatório, lesão tecidual ou trauma isquêmico.
Influências hormonais : muitas doenças autoimunes possuem maior incidência em mulheres.
 
 exemplo : Lúpus Eritematoso Sistêmico (SLE)
Lúpus Eritematoso Sistêmico
REFERÊNCIAS
ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. H. I. V. Imunologia celular e molecular. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.