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THIAGO PRATA- UFS- 2017.1 CAPÍTULO 15- TOLERÂNCIA E AUTOIMUNIDADE 1.0- INTRODUÇÃO • Autoimunidade: não responsividade a um antígeno, conseguida por meio da exposição prévia ao mesmo. • Imunógenos: antígenos que provocam imunidade/ tolerógeno: antígeno que provoca tolerância. • Autotolerância: tolerância aos autoantígenos. • Autoimunidade: falha na autotolerância. • Doenças autoimunes: doenças causadas pela autoimunidade. 2.0- VISÃO GERAL DA TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA • Características gerais da tolerância imunológica: o Linfócitos que reconhecem autoantígenos podem seguir por três vias: (1) serem eleminados; (2) serem inativados; (3) terem a especificidade alterada. o A tolerância deriva do reconhecimento de linfócitos específicos a autoantígenos. A tolerância é antígeno específica. o A tolerância pode ser induzida em linfócitos autorreativos imaturos em órgãos linfoides centrais (tolerância central) e órgãos linfoides periféricos (tolerância periférica). Alguns linfócitos reativos que “fogem” dos mecanismos de tolerância central na medula óssea (células B) e no timo (células T) sofrerão a ação de tolerância periférica. o A tolerância central ocorre durante a fase de maturação dos linfócitos. Nessa fase, os linfócitos podem sofrer apoptose ou modificar os seus receptores e sobreviver. o A tolerância periférica desencadeia-se quando linfócitos maduros reconhecem autoantígenos e morrem por apoptose ou quando se tornam incapazes de serem ativados pela reexposição àquele antígeno. o Os linfócitos T reguladores são responsáveis por manter a tolerância periférica também, reprimindo linfócitos autoantígenos-específicos. o Alguns microrganismos e tumores conseguem gerar tolerância inibindo coestimuladores de linfócitos. o A indução de tolerância é abordada como uma forma de terapia em respostas imunológicas prejudiciais. • Ainda não se sabe quais são os antígenos que induzem tolerância central ou periférica. 2.0- TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS T • A tolerância dos linfócitos T CD4+ consegue suprimir as respostas imunes celulares e humorais simultaneamente. É importante lembrar que os linfócitos T helper são essenciais na montagem da resposta humoral. 2.1- Tolerância central da célula T • Durante a maturação no timo células T podem seguir por dois caminhos caso reconheçam avidamente autoantígenos (ver imagem): • A deleção será determinada pela presença de autoantígenos no timo e pela afinidade com a qual os receptores de células T (RCTs) reconhecem os antígenos. • A seleção negativa ocorre em células T duplamente positivas no córtex e unicamente positivas na medula. THIAGO PRATA- UFS- 2017.1 • Função de AIRE na deleção de células T no timo. A proteína AIRE (proteína regulador da autoimunidade) é parte de um complexo que regula a expressão de antígenos restritos a tecidos (TRAs, do inglês tissue- restricted antigens) nas células epiteliais da medula do timo (MTEC). Peptídios derivados desses antígenos são mostrados nas MTEC e reconhecidos por células T antígeno- específicas imaturas, levando à deleção de muitas células T autorreativas. Na ausência de AIRE funcional, essas células T autorreativas não são eliminadas; elas podem entrar nos tecidos onde os antígenos continuam a ser produzidos e causar danos. • As células T regulatórias deixam o timo e migram em direção à periferia para inibir a ação de autoantígenos. 2.2- Tolerância periférica da célula T • Os mecanismos de tolerância periférica são: 2.2-1. Anergia (não responsividade funcional) • Ocorre quando uma célula T CD4+ reconhece um antígeno, mas não recebe coestimulação (segundo sinal família B7-CD28) e está em um ambiente livre de inflamação. As células autorreativas não morrem, mas não respondem funcionalmente. • Anergia resulta de alterações bioquímicas que podem levar à célula não responder: o A transdução de sinal induzida pelo TCR é bloqueda em células anégica. Acredita-se que isso ocorra com o auxílio de enzimas fosfatases. THIAGO PRATA- UFS- 2017.1 o O reconhecimento de autoantígenos pode leva as ubiquitinas citosólicas, que ubiquitinam proteínas associadas ao TCR e as direcionam para a degradação nos proteassomos e lisossomos. o Células T que rreconhecem autoantígenos podem exibir em sua membrana receptores da família CD8 inibitórios (ou seja, geram um segundo sinal inibitório.) 2.2-2. Regulação das respostas das células T por receptores inibitórios • Os receptores inibitórios mais bem caracterizados são CTLA- 4 e o AP-1 • O CTLA-4 é um receptor inibitório da família CD28, possuindo a capacidade de se ligar B7. o Uma linhagem de camundongos knowckout para CTLA-4 desenvolveu ativação linfocitária descontrolada. o Algumas doenças, como diabetes tipo I (destruição das células B das ilhotas pancreáticas), encefalomielite e doenças de Grave, estão correlacionadas com o bloqueio de CTLA-4. o O CTLA-4 só passa a ser fortemente expresso em células T pós-ativação com antígenos. Ele também é expresso em células T regulatórias, agindo na inibição do desenvolvimento de células T imaturas. o CTLA-4 age de duas maneiras: ▪ Bloqueio da sinalização: ativa a fosfatases, que inibirão avia de sinalização desencadeada por TCR e CD28 estimuladores. ▪ Reduz a disponibilidade de B7: liga-se as B7 presentes nas APCs, bloqueando-os para uma ligação com CD28 estimulatória; e capturam e endocitam receptores B7, diminuindo sua disponibilidade. o Acredita-se que a ativação de linfócitos seja possível graças a uma redução de inibição, não pela ativação, um processo conhecido como bloqueio de pontos de controle. • PD-21. É membro da família CD28. Liga-se a PD-L1 (encontrado em vários tipos celulares, incluindo APCs) e PD-L2 (encontrado principalmente nas APCs). o O Acoplamento de PD-21 com quaisquer de seus ligantes leva à inativação de células T. o Doenças autoimunes induzidas por PD-21 geralmente são menos graves que doenças autoimunes geradas por CTLA-4. o O PD-21 inibe as respostas das células T à estimulação por antígeno, provavelmente mediante indução de sinais inibitórios nas células T. o A função de PD-21 e CTLA-4 não se sobrepõe. Enquanto CTLA-4 age nos órgãos linfoides suprimindo a resposta inicial de células CD4+, PD-21 age terminando respostas periféricas das células T efetoras, especialmente CD8+. 2.2-3. Supressão pelas células T regulatórias • Células T regulatórias. As células T regulatórias são geradas a partir do reconhecimento de autoantígeno no timo (às vezes chamadas de células regulatórias naturais) e (talvez em menor extensão) pelo reconhecimento de antígeno nos órgãos linfoides periféricos (chamadas de células regulatórias indutíveis ou adaptativas). O desenvolvimento e a sobrevivência dessas células T regulatórias requerem IL-2 e o fator de transcrição FoxP3. Em tecidos periféricos, as células T regulatórias suprimem a ativação e as funções efetoras de outros linfócitos autorreativos e potencialmente patogênicos. THIAGO PRATA- UFS- 2017.1 • Células T regulatórias podem causar doenças autoimunes e possuem grande potencial para se tornar uma controladora de doenças inflamatórias. • O perfil fenotípico mais bem estudado de células supressoras é CD4+ FoxP3+ CD25high o Expressa baixos níveis de receptores de IL-7; o IL-2 é usado como fator de crescimento e sobrevivência; o Expressam altos níveis de CTLA-4; o O gene de FOXP3 encontra-se desmetilado (mecanismo epigenético). • Células T regulatórias são produzidas principalmente através do reconhecimento de autoantígenos e antígenos externos em órgãos linfoidesperiféricos. o No timo, é produzida através de células T CD4 que reconhecem autoantígenos. Elas são chamas de células R regulatórias tímicas (tTreg) ou células T regulatórias naturais. o Nos órgãos periféricos, essas células se desenvolvem a partir de linfócitos T CD4+ imaturos ou após respostas inflamatórias. Elas são chamadas de células T regulatórias periféricas (pTreg) ou adaptativas ou induzidas. • A produção de algumas células T regulatórias necessita da citocina TGF-β. O TGF-β estimula a expressão de FoxP3. • O papel da IL-2 o A IL-2 promove a diferenciação de células T em um subtipo regulatório, sendo também necessária para a manutenção dessa população celular. o Mecanismo: IL-2>> ativa o fator STAT5>>> aumentar a expressão de FoxP3. o Importância clínica: estudos vem sendo feitos para utilizar IL-2 em estimular as células T regulatórias em humanos, para o controle de doença do transplante versus hospedeiro, inflamação autoimune e rejeição de transplante. o Há evidências de que algumas subpopulações de células dendríticas encontradas em tecidos associados à mucosa sob estimulação de ácido retinoico estimulam a diferenciação em células T regulatórias. 2.2-4. Mecanismo de ação das células T regulatórias • Produção de citocinas imunossupressoras TGF-β e IL-10; • Habilidade reduzida das APCs em estimularem as células T (ligado à superexpressão de CTLA-4); • Consumo de IL-2. Como as células T regulatórias consomem uma grande quantidade da IL-2 circulante para se manter vivas, não sobra nada para o resto [ coitadinhas :’( ]. 2.2-5. Citocinas inibitórias produzidas por células T regulatórias 2.2-5.1. Fator de crescimento transformador- β (TGF-β) • O TGF-β1 é subpopução de citocinas produzidas pelas células T regulatórias CD4+, macrófagos ativados e outros tipos celulares (principalmente do sistema imunes). • TGF-β2 e TGF-β3 são encontrados em outros tipos celulares. • Os receptores de TGF-β1 são TGF-βRI e TGF-βRII) funcionam fosforilando fatores de transcrição chamados SMADs. • Papéis no sistema imunológico: o TGF-β inibe a proliferação e as funções efetoras T e a ativação dos macrófagos pela via clássica. Além disso, suprime a ativação de outras células como neutrófilos e células endoteliais. O TGF-β controla a resposta imunológica e inflamatória. o TGF-β regula a diferenciação de diferentes subtipos funcionais de células T, como células T regulatórias FoxP3+ periféricas e células Th17. Também há supressão de Th2 e Th1. o O TGF-β estimula a produção de anticorpos IgA, induzindo as células B a fazerem a troca para esse isotipo. o O TGF-β promove o reparo tecidual após o término da reação imunológica local e a reação inflamatória. Eles estimulam a síntese de colágeno e a produção de enzimas de modificação da matriz (por macrófagos e fibroblastos) e pela promoção da angiogênese. 2.2-5.2. Interleucina-10 • A IL-10 é um inibidor de macrófagos ativados e células dendríticas. • THIAGO PRATA- UFS- 2017.1 • A IL-10 é produzida por muitas populações de células imunológicas, incluindo macrófagos ativados e células dendríticas, células T regulatórias e células TH1 e TH2. • A IL-10 também é produzida por algumas células B, as células B regulatórias. • Mecanismo de ação da IL-10: o A IL-10 inibe a produção de IL-12 por células dendríticas ativadas e macrófagos. A IL-12 é essencial para que IFN-γ seja produzida. o A IL-10 inibe a expressão de coestimuladores e moléculas de MHC da classe II em células dendríticas e macrófagos. 2.2-6. Papéis das células T regulatórias na autotolerância e autoimunidade • Parece provável que defeitos nas células T regulatórias ou resistência das células efetoras à supressão contribuam para a patogênese das doenças autoimunes e alérgicas. 2.2-7. Deleção de Células T Via Morte Celular por Apoptose • Linfócitos T que reconhecem autoantígenos com alta afinidade ou que são estimulados repetidamente por antígenos podem morrer por apoptose. • Em um estágio antiapoptótico BCL2 inibe BAX e BAK. • Células T que reconhecem autoantígenos na ausência de coestimulação podem ativar a proteína Bim, resultando em apoptose pela via mitocondrial. o Quando há estimulação de linfócitos por TCR, coestimuladores e fatores de crescimento, estes respondem produzindo proteínas antiapoptóticas da família Bcl-2. o Quando não há coestimulação, as proteínas antiapoptóticas não são suficientemente expressas, resultando nas proteínas apoptóticas (p. ex., Bim, Bax e Bak) vencendo o cabo-de-guerra que decidirá se a célula ficará viva ou morrerá por apoptose. o A via Bim-dependente também é ativada em situações em que células T reconhecem autoantígenos no timo e no momento do declínio da resposta imune após os antígenos serem eliminados do corpo. • A estimulação repetida das células T resulta na coexpressão de receptores de morte celular e seus ligantes, e a ativação dos receptores de morte celular leva à morte por apoptose. o É uma via que elimina linfócitos B autorreativas. 2.2-8. Tolerância periférica em linfócitos T CD8+ • Podem levar a anergia (reconhecimento de antígenos sem coestimulação ou ajuda de células T); THIAGO PRATA- UFS- 2017.1 • Os receptores inibitórios PD-1 suprimem a resposta de CD8+ e podem estar envolvidos no mecanismo de exaustão. • Linfócitos T regulatórios CD25+ podem inibir linfócitos T CD8+ diretamente ou inibir células T CD4+, que são necessárias para a ativação de CD8+. • Linfócitos T CD8+ podem morrer por apoptose em consequência da superestimulação de de autoantígeno. 2.3- Fatores que determinam a tolerância de autoantígenos • A natureza da célula dendrítica que apresenta antígenos para os linfócitos T é um determinante importante da resposta subsequente. 3.0- TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS B • A tolerância em linfócitos B é necessária para manter a não responsividade dos autoantígenos timo- independentes. Ela também desempenha um papel na prevenção de respostas de anticorpos a antígenos de proteínas. 3.0- Tolerância central da célula B • Células B imaturas que reconhecem autoantígenos na medula óssea com alta avidez (p. ex., matrizes polivalentes de antígenos nas células), morrem por apoptose ou alteram a especificidade de seus receptores de antígenos (edição de receptores). Um fraco reconhecimento de autoantígenos na medula óssea pode levar à anergia (inativação funcional) das células B. • A sequência temporal nos eventos é: edição de receptores> deleção (caso a edição não dê certo). • A anergia é uma opção, caso as células B reconhecem fracamente autoantígenos. As células B saem da medula óssea sem responsividade. 3.1- Tolerância periférica da célula B • Linfócitos B maduros que reconhecem autoantígenos em tecidos periféricos na ausência de células T auxiliares específicas podem ser consideradas funcionalmente não responsivos (anérgicos) ou podem THIAGO PRATA- UFS- 2017.1 morrer por apoptose. Os sinais das células T auxiliares podem estar ausentes se estas células T são deletadas ou estão anérgicas, ou se os autoantígenos são antígenos não proteicos. • Como autoantígenos não desenvolvem resposta imune inata, também não há a coativação por essa via. O reconhecimento de antígeno sem estímulos adicionais resulta em tolerância. Os mecanismos de tolerância periférica também eliminam clones de células B autorreativos que podem ser gerados como uma consequência não intencional da mutação somática em centros germinativos. • Anergia e deleção. Algumas células B ao serem repetidamente induzidas por autoantígenos tornam-se anérgicas. Essas células B tem sobrevida menor e não reconhecem autoantígenos. Se os autoantígenosse ligam com grande avidez aos receptores de células B, as células B morrem por apoptose da via mitocondrial. A alta taxa de mutação somática de genes de Ig aumenta o risco de produzir células B autorreativas. Essas células morrem por apoptose por meio da via extrínseca. • Sinalização através de receptores inibitórios. É um mecanismo que é ativado quando células B reconhecem autoantígenos com baixa afinidade. A função desses receptores inibitórios é definir um limiar para ativação da célula B, o que permite respostas a antígenos externos com ajuda da célula T, mas não respostas a autoantígenos. 4.0- TOLERÂNCIA INDUZIDA POR ANTÍGENOS PROTEICOS EXTERNOS • Antígenos externos podem ser administrados de maneira que induzam, preferencialmente, a tolerância em detrimento das respostas imunológicas. • Doses altas de antígenos administradas sem adjuvantes tendem a induzir tolerância. A provável razão para isso é que os adjuvantes estimulam respostas imunológicas inatas e a expressão de coestimuladores nas APCs; na ausência desses sinais secundários, as células T que reconhecem o antígeno podem tornar-se anérgicas, morrer ou diferenciar-se em células regulatórias. 5.0- MECANISMOS DE AUTOIMUNIDADE • As questões fundamentais a respeito da autoimunidade são (1) como a autotolerância falha e (2) de que forma os linfócitos autorreativos são ativados. Imagem: Neste modelo proposto de uma doença autoimune mediada por célula T órgão-específica, vários loci genéticos podem causar suscetibilidade à autoimunidade, em parte por influenciarem a manutenção da autotolerância. Fatores ambientais, como infecções e outros estímulos inflamatórios, promovem o influxo de linfócitos para dentro dos tecidos e a ativação de células T autorreativas, resultando em lesão tecidual. 5.0- Características gerais das doenças autoimunes • Doenças autoimunes podem ser sistêmicas (ex.: Lúpus eritematoso sistêmico) ou órgão-específicas (ex.: miastenia grave, diabetes tipo I e esclerose múltipla), dependendo da distribuição dos autoantígenos que são reconhecidos. • Vários mecanismos efetores são responsáveis pela lesão do tecido em diferentes doenças autoimunes. Doenças autoimunes tendem a ser crônicas, progressivas e de autoperpetuação. As razões para essas características são: (1) os autoantígenos que disparam essas reações são persistentes e, uma vez que a resposta imunológica se inicia, muitos mecanismos amplificadores que são ativados perpetuam essa resposta; (2) uma resposta THIAGO PRATA- UFS- 2017.1 iniciada contra um autoantígeno que lesiona tecidos pode resultar na liberação e alteração de outros antígenos teciduais, na ativação de linfócitos específicos para esses outros antígenos e na exacerbação da doença. 5.1- Anormalidades imunológicas que levam à autoimunidade • Tolerância ou regulação defeituosas. A falha dos mecanismos de autotolerância em células T ou B, levando ao desequilíbrio entre ativação e controle de linfócitos, é a causa subjacente de todas as doenças autoimunes. • Modelos experimentais e estudos limitados em humanos mostram que qualquer um dos mecanismos a seguir pode contribuir para a falência da autotolerância: o Defeitos na deleção (seleção negativa) de células T ou B ou na edição de receptores em células B durante a maturação dessas células nos órgãos linfoides centrais; o Defeitos no número e função de linfócitos T regulatórios; o Apoptose defeituosa de linfócitos autorreativos; o Função inadequada de receptores inibitórios. o Apresentação anormal de autoantígenos. Ela pode incluir expressão aumentada e persistência de autoantígenos que são normalmente degradados ou quando há alterações estruturais nos antígenos. o Inflamação ou resposta imune inata inicial. Essas reações podem contribuir para o desenvolvimento de doença autoimune, talvez pela ativação das APCs, que se sobrepõem aos mecanismos regulatórios, resultando em ativação excessiva da célula T. 5.2- Bases genéticas da autoimunidade • A maioria das doenças autoimunes é consequência de características poligênicas complexas, nas quais os indivíduos afetados herdam polimorfismos genéticos múltiplos que contribuem para a suscetibilidade da doença. Estes genes agem em conjunto com os fatores ambientais para causarem as doenças. 5.2-1. Associação de alelos de MHC com autoimunidade • Existe uma grande associação entre autoimunidade e os genes de MHC. • Qual a importância dos genes HLA? o Haplótipos de HLA estendidos, que se refere a conjuntos de genes ligados (tanto genes HLA- clássicos quanto genes adjacentes não HLA) que tendem a ser herdados juntos, como uma única unidade. o Os polimorfismos de nucleotídios associados à doença codificam aminoácidos nas fendas de ligação de peptídios das moléculas MHC. o Sequências HLA associadas a doenças são encontradas em indivíduos saudáveis. A expressão de um único HLA por si só não é a causa de qualquer doença autoimune. 5.2-2. Polimorfismo em genes não HLA associados à autoimunidade • Parece que combinações de múltiplos polimorfismos genéticos herdados, em interação com fatores ambientais, induzem as anormalidades imunológicas que levam à autoimunidade. Entretanto, há exemplos de variações genéticas raras que fazem contribuições individuais muito maiores para doenças particulares. • Muitos dos polimorfismos associados a várias doenças autoimunes estão em genes que influenciam o desenvolvimento e a regulação das respostas imunológicas. • Polimorfismos diferentes tanto podem proteger contra o desenvolvimento de uma doença quanto aumentar a incidência da mesma. • Frequentemente, os polimorfismos associados a doenças localizam-se em regiões não codificáveis dos genes. THIAGO PRATA- UFS- 2017.1 EA, espondilite anquilosante; DCe, doença celíaca; DII, doença inflamatória intestinal; EM, esclerose múltipla; PS, psoríase; AR, artrite reumatoide; SLE, lúpus eritematoso sistêmico; DM1, diabetes tipo 1. 5.2-3. Anormalidades de gene único herdadas (mendelianas) que causam autoimunidade. • Estudos em modelos de camundongo e pacientes identificaram diversos genes que influenciam fortemente a manutenção da tolerância a autoantígenos. AIRE, gene regulador autoimune; IL-2, interleucina-2; IPEX, desregulação imunológica, poliendocrinopatia e enteropatia ligada ao X; SHP-1, fosfatase 1 contendo SH2; SLE, lúpus eritematoso sistêmico. • Genes que codificam proteínas do complemento. Deficiências genéticas de diversas proteínas do complemento, incluindo C1q, C2 e C4, estão associadas a doenças autoimunes similares ao lúpus. O mecanismo proposto nesta associação é que a ativação do complemento promove a remoção dos complexos imunológicos circulantes e corpos celulares apoptóticos; na ausência de proteínas do complemento, esses complexos acumulam-se no sangue e são depositados nos tecidos, sendo que também há uma persistência dos antígenos das células mortas. • FcγRIIB. Um polimorfismo que troca uma isoleucina por uma treonina no domínio transmembranar deste receptor Fc inibitório prejudica a sinalização inibitória, estando associado ao SLE em humanos. A deleção gênica deste receptor em camundongos também resulta em uma doença autoimune similar ao lúpus. O mecanismo provável da doença é uma falha no controle da retroalimentação negativa mediada por anticorpo das células B. 5.3- Papel das infecções na autoimunidade • A. Normalmente, o encontro de uma célula T autorreativa madura com um autoantígeno apresentado por uma célula apresentadora de antígeno (APC) em estado quiescente com deficiência de coestimulador resulta em tolerância periférica por anergia. (Outros mecanismos possíveis de autotolerância não estão ilustrados.) B,Microrganismos podem ativar as APCs para que expressem coestimuladores; quando essas APCs apresentam autoantígenos, as células T autorreativas são ativadas THIAGO PRATA- UFS- 2017.1 em vez de se tornarem tolerantes. C, Alguns antígenos microbianos podem apresentar reação-cruzada com autoantígenos (mimetismo molecular). Portanto, respostas imunológicas iniciadas por microrganismos podem ativar células T específicas para autoantígenos. • Algumas infecções podem proteger contra o desenvolvimento da autoimunidade. • A microbiota intestinal e cutânea pode influenciar o desenvolvimento de doenças autoimunes. 5.4- Outros fatores na autoimunidade • Alterações anatômicas em tecidos, causadas por inflamação (possivelmente secundárias a infecções), lesão isquêmica ou trauma, podem levar à exposição de autoantígenos que normalmente são ocultados do sistema imunológico. (Ex.: proteínas intraoculares e esperma). • Hormônios podem influenciar em algumas doenças autoimunes.
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