Aula de Agentes antipsicóticos 2018 1

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Universidade Federal do Ceará 
Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem- FFOE 
Departamento de Farmácia 
Disciplina: Química Farmacêutica 
Profª. Mirian Parente Monteiro 
 Psicofármaco: Reinhardo Lorichio (1548) 
Psychopharmakon hoc est: medicina animae 
 Emil Kraeplin (1892) - Precursor da moderna 
psicofarmacologia. 
“ A influência de vários medicamentos sobre 
 processos psiquícos simples” 
 Sigmund Freud (1885) – “Ueber Coca” 
Reconhecimento dos efeitos da cocaína sobre os 
estados depressivos e sobre a ansiedade. 
 Século XX (início): Barbitúricos e outros depressores 
do SNC - utilizados para induzir sono, tratar a 
síndrome de abstinência à morfina, sedar pacientes 
com agitação psicomotora ou epilepsia. 
 
 HISTÓRICO 
1936: Anfetaminas para tratar depressões. 
1946: Aparecimento de ansiolíticos mais seletivos – 
mefenesina. 
1949: 1º uso dos sais de lítio para a excitação psicótica. 
1952: Uso da clorpromazina em pacientes psiquiátricos 
Década de 50: Surgem os modernos antidepressivos. 
 Iproniazida e derivados 
 Imipramina e derivados 
1957: Surge o 1º benzodiazepínico ansiolítico 
 (clordiazepóxido) 
1960 : demais fármacos existentes no 
mercado terapêutico. 
 
 HISTÓRICO 
 
Classificação dos psicofármacos 
 
• Hipnóticos 
• Ansiolíticos 
• Antipsicóticos ou 
Neurolépticos 
 
Psicolépticos 
 
• Antidepressivos 
• Psicoestimulantes 
Psicoanalépticos 
• Euforizantes 
Psicotogênicos 
 
Psicodislépticos 
 De acordo com Delay e Deniker 
• Sedativos ansiolíticos i 
• Antipsicóticos(Neurolépticos) ii 
• Antidepressivos iii 
• Liberadores indiretos de 
catecolaminas iv 
• Psicodislépticos(Alucinógenos) v 
• Metabólitos do SNC vi 
• Antagonistas da Serotonina vii 
Classificação farmacológica 
• Sedativos ansiolíticos i 
• Antipsicóticos ii 
• Antidepressivos iii 
• Psicotogênicos iv 
• Fármacos para 
sintomatologia 
neurovegetativa 
v 
Classificação terapêutica 
• Medicamentos usados 
nas alterações 
psicóticas. 
i 
• Medicamentos usados 
nas altrações de humor. 
• a) Distúrbios depressivos 
• b) Distúrbios bipolares 
ii 
• Medicamentos para 
ansiedade generalizada. iii 
• Medicamentos para 
distúrbio obsessivo 
compulsivo e ataques de 
pânico. 
iv 
Classificação da OMS 
Antipsicóticos 
Fármacos que melhoram as aberrações 
mentais, características das psicoses. 
Neuroses 
• Formas mais brandas das 
desordens de comportamento. 
Psicoses 
•Caracterizam-se por pensamento 
ilógico, bizarro e desorganizado. 
{ 
PSICOSES 
 1 psiq. qualquer doença mental; 
psicopatia 
 1.1 psiq. transtorno mental 
caracterizado por desintegração 
da personalidade e conflito com 
a realidade 
 2. p.ext. estado de espírito, 
individual ou coletivo, marcado 
por ideias obsessivas. 
Psicose 
Exemplos das funções da 
psique ou alma: 
raciocinar, refletir, pensar, 
definir, alegrar-se, zangar-
se, chorar, desejar, 
executar, etc. 
• Seguem-se ao estresse intenso 
agudo 
Agudas 
• Esquizofrenia 
(shizo: dividir, separar; phren: mente.) 
Crônicas 
Psicoses idiopáticas 
Esquizofrenia 
Presença de dois ou mais 
sintomas característicos, 
presentes por um tempo 
mínimo de 1 mês: delírios, 
alucinações, discurso 
desorganizado ou 
grosseiramente desorganizado, 
comportamento catatônico. 
CATATONIA 
https://www.google.com.br/search?client=firefox 
b&biw=1440&bih=799&tbm=isch&sa=1&q=esquizofrenia&oq=esquizofrenia&gs_l=img.1.0.0l10.114973.119705.0.124339.28.17.0.2.2.0.139.1627.0j13.13.0....0...
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DÉFICITS NEUROPSICOLÓGICOS NA ESQUIZOFRENIA 
Memória/ 
Aprendizagem 
verbal 
Aprendizagem 
social 
Memória de 
trabalho 
Resolução de 
problemas 
Fluência 
verbal 
Memória/ 
aprendizagem 
visual Atenção e 
vigilância 
ESQUIZOFRENIA 
Influências genéticas (hereditariedade) 
Influências neurobiológicas (ação de 
 neurotransmissores; danos anatômicos do cérebro) 
Influências psicológicas e sociais (estresse; papel da 
 família; recaídas) 
Causas da esquizofrenia 
• A característica não é o episódio esquizofrênico 
em si, mas a vulnerabilidade ao 
desenvolvimento dos episódios da doença. 
i 
• Episódios da doença são limitados no 
tempo, mas a vulnerabilidade permanece 
aguardando o desencadear de fatores de 
estresse. 
ii 
• A vulnerabilidade pode depender de uma 
personalidade pré-mórbida, do meio social 
ou do desenvolvimento do indivíduo. 
iii 
Modelo da vulnerabilidade 
 
• Esse modelo propõe que a esquizofrenia tem 
sua origem em algum distúrbio in-útero 
desconhecido, possivelmente ocorrendo 
durante o segundo trimestre da gravidez. 
i 
 
• A “lesão esquizofrênica” pode resultar em 
anormalidades na forma celular, posição, 
simetria, conectividade e funcionalidade para 
o desenvolvimento de circuitos cerebrais 
anormais. 
ii 
Modelo do 
neurodesenvolvimento 
• Existe indubitavelmente um 
componente genético na 
esquizofrenia com uma incidência 
maior nos esquizofrênicos. 
iii 
Modelo Genético 
• Sugere que a esquizofrenia é 
causada primariamente por uma 
anormalidade dos receptores da 
dopamina, em particular, receptores 
D2. 
iv 
Modelo de transmissão anormal 
 
 
Fatores de risco pré-natal e perinatal 
Complicações obstétricas ou hipóxia 
neonatal; 
Epidemia de influenza; 
Escassez de alimentos (baixo peso ao 
nascer) 
Incompatibilidade Rh 
Fatores causais para a 
esquizofrenia 
Sintomas da esquizofrenia 
Positivos 
• Agitação, delírio paranóide (quando o 
doente acredita que conspiram contra ele) 
e alucinações (ouvir vozes). 
 
Sintomas da esquizofrenia 
Positivos 
• Agitação, delírio paranóide (quando o 
doente acredita que conspiram contra 
ele) e alucinações (ouvir vozes). 
Cognitivos 
e Negativos 
• Autismo 
• Ambivalência 
• Embotamento afetivo 
• Perda de associação 
Outros 
sintomas 
• Falta de espontaneidade, discurso 
empobrecido, dificuldade de 
estabelecer uma relação e lentidão de 
movimentos. 
• Habilidade de formar novas memórias, 
temporárias ou permanentes, ou a 
resolução de problemas complexos, 
podem estar comprometidas. 
“A esquizofrenia conspira no sentido de 
roubar das pessoas as qualidades mais 
intrínsecas que elas devem ter para obter 
sucesso social: personalidade, 
habilidades.” 
Estatísticas 
0,92% 
Homens 
0,9% 
Mulheres 
Recente revisão da Organização Mundial da Saúde 
(OMS) sobre o impacto mundial da doença, Murray & 
Lopez relataram uma taxa de prevalência de: 
A prevalência da 
esquizofrenia 
varia entre 0,6% a 
1,9%, com uma 
média de 
aproximadamente 
1%. 
 
Jones P, Buckley P. 
Schizophrenia. London: 
Mosby, 2006. 
Ação dos antipsicóticos 
• Produzem calma. i 
• Evitam a cronificação. ii 
• Permitem a ressocialização e 
contribuem para menor 
gravidade das crises psicóticas. 
iii 
Típicos 
Fenotiazínicos 
Tioxantênicos 
Butirofenonas 
Difenilbutilpiperidinas 
Atípicos 
Ortopramidas 
Dibenzazepinas 
Indolonas 
Diversos 
Classes químicas dos Agentes Antipsicóticos 
Típicos 
FenotiazínicosTioxantênicos 
Butirofenonas 
Difenilbutilpiperidinas 
Classes químicas dos Agentes Antipsicóticos 
 N – CH2-CH2-CH2- Y 
Grupo benzila 
ou benzoíla 
Sistema 
tricíclico 
fenotiazínico 
Sistema 
tricíclico 
tioxantênico 
Cadeia lateral 
fenoxipropílica 
Cadeia lateral 
2-fenil-pent-2-
ênica 
 
 
C 
 
 
N 
 
 
O
 
 
 
Anel 
heterocíclico 
 de 6 membros 
 
Piperazínico; 
Piperidínico; 
 
Ou outro anel, 
Substituído 
 com grupos 
fenila, anilino, 
metila, 
hidroxietila. 
Características estruturais gerais para uma boa ação 
antipsicótica 
Antipsicóticos que obedecem o padrão de 
relação estrutura/atividade apresentam: 
 
 Cadeia reta de 03 átomos de carbono unindo o 
« N » anelar a um átomo que pode ser de C, N 
ou O, estando essse átomo inserido nas 
seguintes frações: 
 
Sistema anelar tricíclico fenotiazínico 
 
Sist. Anelar tricíclico tioxantênico. 
 
Cadeia lateral 2-fenil-pent-2-ênica, anel 
ciclohexano ou cadeia lateral fenoxipropílica. 
 
 O « N » pode estar inserido em anel de seis 
membros tais como piperazínico, piperidínico 
ou outro, substituído nas posições 1 e 4, 
sendo os melhores substituintes: fenila, 
anilino, metila e hidroxietila. 
• Sistema anelar tricíclico 
fenotiazínico com 6 ou 7 
membros no anel central. 
i 
• Cadeia de 03 átomos de C entre o anel central e 
o grupo amino terminal. ii 
• Um átomo ou grupo que atrai elétrons, como o –Cl, -
CF3 ou –OCH3, em posição meta relativa ao átomo 
do anel central ligado à cadeia lateral. 
iii 
Fenotiazínicos 
 Características químicas: 
a.São usados na forma de sais cloridratos. 
b.Como bases livres são insolúveis em água. 
c.São fotossensíveis formando radicais livres 
coloridos e um íon fenazatiônio (C6H5 –N=N-) 
 
 Reações adversas: 
i. Reações extrapiramidais devido ao grupo 
piperazínico. 
ii. Retinopatia pigmentaria devido a presença 
do grupo metiltio (-S-CH3 ). 
iii. Icterícia, dermatite, agranulocitose, 
alterações cutâneas e oculares. 
 METABOLISMO 
 
1. In vivo os fenotiazínicos sofrem extenso 
metabolismo. O anel fenotiazínico é 
sulfoxidado e hidroxilado nas posições 3 e 
7. 
 
2.A cadeia lateral é mono ou bidesmetilada e 
N-oxidada. 
 
3. Metabólitos são excretados como 
glicuronídeos. 
Derivados fenotiazínicos 
Clorpromazina (Amplictil®) 
 Flufenazina (Anatensol®) 
 Anel 
piperazínico 
• Compostos com anel piperazínico são potentes, 
porém apresentam maior risco de induzir sintomas 
extrapiramidais. 
 Tioridazina(Melleril®) 
Anel 
piperidínico 
• Compostos com anel piperidínico apresentam 
menos efeitos adversos extrapiramidais, porém 
apresentam mais efeitos hipotensores. 
 Periciazina (Neuleptil®) 
Anel 
piperidínico 
• Sistema anela tricíclico 
tioxantênico com 6 ou 7 membros 
no anel central. 
i 
• Seus derivados possuem um 
átomo de carbono no lugar do 
« N » da posição 10. 
ii 
Tioxantênicos 
Derivados tioxatênicos 
 Clorprotixeno ( Taractan®) 
 Tiotixeno (Navane®) 
• É essencial haver cadeia lateral 
trimetilênica ligando o « N » básico ao 
grupo benzila ou benzoíla. 
i 
• O átomo de flúor (F) na posição para do 
anel benzênico, assim como outros (-Cl, -
CF3 ou -CH3), no outro anel aromático, 
aumenta a potência. 
ii 
• O derivado anisoperidona é o único no 
qual o átomo de (F) foi substituído por –
OCH3. 
iii 
Butirofenonas 
Derivados butirofenonas 
Haloperidol (Haldol®) 
 Droperidol (Inoval®) 
 Trifluperidol ( Triperidol® ) 
Difenilbutilpiperidinas 
 Pimozida (Orap® ) 
Penfluridol (Semap®) 
• Tratamento de estados neuróticos 
depressivos, algumas síndromes 
vertiginosas e esquizofrenia. 
• Efeitos adversos: sedação, discinesia 
precoce, síndrome extrapiramidal, 
crises hipertensivas, hipotensão 
ortotostática, aumento de peso e 
ginecomastia. 
Sulpirida 
(Dogmatil®; 
Equilid®) 
Ortopramidas (Benzamidas) 
 Sultoprida 
N-[(1-etilpirrolidina-2-il)metil]-5-etilsulfonil-2-metoxibenzamida 
 
 
• Indicado nos estados de 
agressividade e de 
agitação(alcoolismo crônico). 
• Algias intensas e rebeldes, 
sensíveis aos antipsicóticos. 
Tiaprida 
(Tiapridal®) 
N-[2-(dietilamino)etil]-2-metoxi-5-metilsulfonilbenzamida 
 
 
 Metoclopramida 
4-amino-5-cloro-N-[2-(dietilamino)etil]-2- metoxibenzamida 
• Derivado indol com propriedades 
gerais similares àquelas da 
clorpromazina. 
• Empregado na forma de cloridrato 
de molindona para tratar psicoses, 
incluindo a esquizofrenia. 
Molindona 
(Moban®) 
Indolonas 
 Menos potente que o haloperidol em 
bloquear receptores D2; entretanto 
pode produzir efeitos extrapiramidais. 
 
 Existem 36 metabólitos identificados 
da molindona. 
 
 Os efeitos antipsicóticos podem durar 
mais de 24 horas, sugerindo a 
participação de um ou mais 
metabólitos para a atividade do 
fármaco. 
Dibenzodiazepina 
• Parece ser efetiva em 
aliviar os sintomas 
negativos de 
esquizofrenia. 
• Tem provado ser benéfica 
em tratar pacientes que 
não respondem 
adequadamente aos 
antipsicóticos como as 
butirofenonas ou 
fenotiazínicos. 
Clozapina 
(Leponex®) 
• Perfil neuroléptico bioquímico mais típico 
com atividade anti-dopaminérgica nos 
receptores D2. 
• Sofre metabolismo de fase I 
(hidroxilação aromática) originando 
metabólitos fenólicos que possuem mais 
atividade por receptores D2 que o fármaco 
de origem. 
Loxapina 
(Loxitane®) 
DIBENZOXAZEPINA 
• Liga-se a receptores D2 e inibe o 
neurotransportador de 
norepinefrina para bloquear a 
recaptação neuronal de 
norepinefrina, uma ação correlata 
da atividade antidepressiva. 
Amoxapina 
Dibenzoxazepina 
 Quetiapina é um agente 
psicotrópico pertencente a classe 
dos derivados do benzizoxazol. 
Indicado para o tratamento da 
esquizofrenia. Quetiapina é um 
antagonista seletivo 
monoaminergico com alta 
afinidade pelos receptores Tipo 2 
da serotonina (5HT2), e 
dopaminérgico (D2). 
 Quetiapina é um antagonista de 
receptores da serotonina 5-HT1A 
e 5HT2, da dopamina D1 e D2, 
histaminérgico H1, e 
adrenérgicos alfa 1 e alfa 2 . 
Quetiapina - Seroquel ® 
2-[2-(4-benzo [b] [1,4] 
benzotiazepin-61-il-1-
piperazinil) etoxi]etanol. 
 
• Possui efeitos antiserotoninérgicos 
similar aos antipsicóticos derivados 
benzazepina. 
• A atividade antagonista 5-HT2A 
desinibe a neurotransmissão 
dopaminérgica no córtex e estriado, 
reduzindo a gravidade dos efeitos 
extrapiramidais causados pelo 
antagonismo D2 aliviando os sintomas 
negativos da esquizofrenia enquanto 
mantém o bloqueio dos receptores D2 
no sistema límbico. 
Risperidona 
(Risperidal®) 
3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-il)piperidin-1-il]etil]-2-metil-
6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 
• Tem alta afinidade antagonista de 5-
HT2A/C e de receptores D2, bem como 
antagonista de receptores adrenérgicos 
1/2 e de receptores H1 da histamina. 
• Pode ativar receptores 5-HT1A que 
regulam a neurotransmissão dopaminérgica 
nas regiões do cérebro envolvidas nas 
funções cognitivas críticas. 
ZIPRAZIDONA 
( Geodon) 
5-[2-[4-(1,2-benzotiazol-3-il)piperazin-1-il]etil]-
6-cloro-1,3-dihidroindol-2-one 
 
 
• Derivado arilpiperazina quinolinona. 
• Atua em vários receptores incluindo receptor 
D2 da dopamina, 5-HT1A e 5- HT2A/C . 
• A afinidade para receptores D2 é 
relativamente alta; entretanto tem umabaixa propensão para causar sintomas 
extrapiramidais e hiperprolactinemia. 
• Possui moderada atividade para receptores 
1-adrenérgicos e receptores H1 da 
histamina. 
ARIPIPRAZOL 
(Abilify; 
Aripiprex) 
7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]butoxi]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona. 
• Estruturalmente relacionado à 
clozapina porém com perfil 
neurofarmacológico diferenciado. 
• Antagonista mais potente do receptor 
dopaminérgico D2 e especialmente 
dos receptores serotoninérgicos 5-
HT2A . 
OLANZAPINA 
(Zyprexa) 
2-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)-5H-tieno[3,2-
c][1,5]benzodiazepina 
• Contém um núcleo Indol. 
• Comporta-se com alta afinidade pelo 
receptor 5-HT2 atuando como antagonista, 
com fraca atividade pelos receptores 
adrenérgicos 1 e quase nenhuma 
afinidade pelos receptores dopaminérgicos 
D2. 
• É tão efetivo quanto o haloperidol no 
tratamento da esquizofrenia aguda e crônica, 
porém com menor perfil de efeitos adversos. 
• Não foi liberado pelo FDA por 
questões de segurança. 
SERTINDOL 
1-[2-[4-[5-cloro-1-(4-fluorofenil)indol-3-
il]piperidin-1-il]etil]imidazolidin-2-ona 
 Asenapina é antipsicótico atípico, 
administrado por via sub-lingual 
para tratamento da esquizofrenia e 
mania aguda associada com 
distúrbio bipolar. 
A asenapina é fármaco neuroléptica 
multireceptor antipsicótico atípico 
que mostra forte 5HT2A (serotonina) 
e antagonismo dos receptores D2 
(dopamina), que tem sido 
demonstrado aumentar a dopamina 
(DA) e acetilcolina (Ach) efluxo em 
cérebros de rato. Asenapina pode 
melhorar a função cognitiva e 
sintomas negativos em pacientes 
com esquizofrenia. 
Asenapina pertence a classe 
dibenzo-oxepino pirrol. 
Asenapina (Saphris©) 
 A paliperidona é um 
antagonista de ação central 
de receptores D2 da 
dopamina, com atividade 
antagonista serotonérgica 5-
HT2A predominante. 
 
 A paliperidona também é 
ativa como um antagonista 
em receptores adrenérgicos 
α1 e α2 e histaminérgicos 
H1. 
Paliperidona (Invega®) 
3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3 
il)piperidin-1-il]etil]-2-metil-4-oxo-6,7,8,9-
tetrahidropirido[1,2-a]pirimidin-9-il] 
hexadecanoato 
O mecanismo de ação da paliperidona, como outros 
fármacos eficazes em esquizofrenia, é 
desconhecido. No entanto, foi proposto que a 
atividade terapêutica do fármaco em esquizofrenia é 
mediada através da combinação de antagonismo 
em receptores tipo 2 (5HT2A) de serotonina e tipo 2 
(D2) de dopamina. 
 
 O antagonismo em outros receptores além do D2 e 
5HT2A pode explicar alguns dos outros efeitos da 
paliperidona. 
Paliperidona (Invega®) 
 O efeito antipsicótico da zotepina é 
fundamentalmente mediado pela 
redução do efeito da dopamina do SNC 
por antagonismo dos recetores 
dopaminérgicos D1 e D2. 
 Zotepina liga-se também a quatro 
subtipos de receptores da 5-
hidroxitriptamina (5-HT): recetores 5-
HT2A, 5-HT2C, e aos mais recentemente 
descobertos 5-HT6 e 5-HT7. 
 Zotepina liga-se aos recetores alfa-1 
adrenérgicos e H1 histamínicos, e inibe 
também a recaptação da noradrenalina, 
o que pode compensar em parte os 
efeitos antagonistas alfa1-adrenérgicos 
de Zoleptil. 
Zotepina (Zoleptil ®) 
2-(3clorobenzo[b][1]benzotiepin-5-
il)oxi-N,N-dimetiletanamine 
 
 
Mecanismo de Ação 
dos Antipsicóticos 
 Várias linhas de evidência sugerem que uma 
atividade dopaminérgica excessiva no sistema 
límbico desempenha papel importante nas psicoses. 
 
 Agonistas dopaminérgicos exacerbam a 
esquizofrenia. Exemplos : anfetamina, levodopa. 
 
 Vários fármacos antipsicóticos bloqueiam receptores 
da dopamina especialmente receptores D2. 
Hipótese da dopamina 
i 
• Muitos antipsicóticos bloqueiam intensamente os receptores 
D2 pós-sinápticos no SNC, especialmente no sistema meso-
límbico e estriatal-frontal. 
ii 
• Fármacos que aumentam a atividade dopaminérgica 
agravam a esquizofrenia ou promovem a repetição de 
quadros psicóticos em muitos pacientes. 
 
iii 
• Densidade postmortem no receptor dopamina em cérebros 
de esquizofrênicos não tratados com antipsicóticos está 
aumentada. 
iv 
• Estudos de imagem têm mostrado liberação de dopamina 
estriatal induzida por anfetamina e ocupação aumentada de 
receptores estriatal D2 . 
 
Características... 
Auto receptores D2 modulam 
negativamente o disparo neuronal, 
síntese e liberação de dopamina. 
D1 – controle motor; 
controle cognitivo; 
funções 
cardiovasculares 
 
D2- Sintomas 
positivos das 
psicoses 
Receptores D2 ativam canais de K+ operados por receptor , suprimem as correntes de 
Ca+2 operadas por voltagem e estimulam a fosfolipase C, talvez via subunidades  
liberadas a partir de Gi ativada, ativando a via IP3-Ca+2 dessa forma modulando uma 
variedade de atividades dependentes de Ca+2 incluindo as proteínas cinases. 
FAMÍLIA TIPO D1 (D1-LIKE) 
Receptores que aumentam o AMPc por ativação 
da adenililciclase acoplada à proteína Gs. 
 
D1 localizado no núcleo accumbens e 
tubérculo olfatório. 
D5 localizado no hipocampo e hipotálamo. 
 
 
 
 
 
 
RECEPTORES 
DOPAMINÉRGICOS 
 
 
 
 
FAMÍLIA TIPO D2 (D2-LIKE) 
 Receptores que decrescem o AMPc por inibição da 
adenililciclase acoplada à proteína Gi; inibem canais 
de cálcio e abrem canais de potássio. 
 
D2 localizado nos neurônios caudato-putâmen, 
núcleo accumbens e tubérculo olfatório (pré- e pós-
sinapticos) 
D3 localizado no córtex frontal,medula e 
mesencéfalo. 
 
D4 localização não definida. 
 
 
 
 
 
RECEPTORES 
DOPAMINÉRGICOS 
 
D2 
Gânglios basais 
D5/ 
D3 
Receptor acoplado a Proteína G 
Ativação da 
Proteína G 
 emoçõess 
Sensações prazerosas; 
Euforia;delírios ; 
alucinações 
Sintomas 
cognitivos 
 
Sintomas 
afetivos 
Via mesolímbica 
Via mesocortical para córtex dorso -
lateral 
Via mesocortical para córtex ventro - 
medial 
 
Via 
túberoinfundibular 
Via nigroestriatal 
Via 
nigroestriatal 
Bloqueio dopaminérgico sobre o 
sistema endócrino 
 
amenorréia; perda da libido 
galactorréia; mulheres infertilidade homens 
Infertilidade impotência 
osteoporose; 
Via tubero 
infundibular 
Via tubero 
infundibular 
Ação dos 
antagonistas 
D2 
Ação dos 
antagonistas 
de 5HT2A 
 Dopamina e 5-HT têm papéis regulatórios recíprocos 
sobre a secreção de prolactina. 
 A ação da dopamina nos receptores D2 inibe a 
liberação da prolactina. 
 A ação da serotonina (5-HT) nos receptores 5HT2A 
libera a prolactina . 
 O bloqueio de receptores 5-HT2A reverte os efeitos do 
bloqueio de receptores D2. 
i 
• Envolve modulação da neurotransmissão 
dopaminérgica nas vias mesolímbica e 
mesocortical. 
ii 
• As ações podem ser: 
a) Via receptores D2 (interação direta) 
b)Antagonismo funcional ou agonismo parcial. 
iii 
• Outros sistemas de receptores envolvidos: 
acetilcolina (M1 e M4), histamina(H1), 
norepinefrina(α2) e serotonina(5-HT2a). 
iv 
• Bloqueio dos receptores dopaminérgicos acontece 
nos gânglios basais ou nas regiões límbicas. 
 Ações dos antipsicóticos 
Agonismo 
parcial 
sobre 
receptores 
D2. 
{ { Antipsicóticos típicos Bloqueiam 
receptores D2 em 
todas as vias 
dopaminérgicas. 
 Bloqueiam 
receptores 
colinérgicos M1. 
Antipsicóticos atípicos 
 Perfil clínico igual para 
sintomas positivos . 
 Baixa ocorrência de 
sintomas 
extrapiramidais. 
 Antagonistas da 
dopamina/serotonina, 
com antagonismo 
simultâneo de receptor 
5-HT2A. 
 Ação agonista parcial 
de receptor 5-HT1A 
i 
• Alguns sítios de ligação ao receptor de certos 
antipsicóticos foram demonstrados serem receptores 
5-HT, particularmente o sub-tipo 5-HT2A. 
ii 
• O bloqueio de receptor 5-HT2A é um fator chave no 
mecanismo de ação de fármacos antipsicóticos 
atípicos como clozapina e quetiapina. 
iii 
• Fármacos antipsicóticos que atuam em 5-HT2A são 
agonistas inversos; bloqueiam a atividade 
constitutiva desses receptores. 
Hipótese da serotonina 
iv 
• Os fármacos que atuam em 5-HT2A são usados 
no tratamento dos sintomas positivos e negativos 
da esquizofrenia, em adultos jovens e idosos. 
v 
• Os antagonistas de 5-HT2A aumentam a 
cognição e têm poucos efeitos adversos 
comparados aos antipsicóticos tradicionais. 
vi 
• A risperidona (Risperdal), um antipsicótico 
atípico, é um antagonista muito potente de 5-
HT2A e fraco antagonista de D2 . 
Via mesocortical 
 Na via dopaminérgica nigroestriatal os 
antipsicóticos típicos bloqueiam os receptores 
D2, enquanto o antagonismo de 5-HT2A desinibe 
a liberação da DA e reduz o bloqueio de D2. 
 
 A liberação da dopamina diminui ou atenua os 
efeitos extrapiramidais. 
O 
agonismo 
parcial de 
5-HT1A 
favorece 
uma 
liberação 
moderada 
de 
serotonina 
 
 Nos receptores 5-HT1A (situados nos núcleos da rafe) a 
serotonina promove um “desligamento” dos neurônios 
serotoninérgicos favorecendo a liberação de DA. 
 
 Receptores pós-sinápticos 5-HT1A nos neurônios 
piramidais na córtex, hipoteticamente estimulam a 
liberação de dopamina no estriato, reduzindo a liberação de 
glutamato no tronco cerebral, o que por vez falha em 
alavancar a liberação de GABA inibitório nos neurônios 
dopaminérgicos. 
 
 Os neurônios dopaminérgicos são portanto desinibidos, 
tanto quanto são desinibidos pelo antagonismo 5-HT2A . 
Dessa forma, a dopamina é liberada no estriato e diminui os 
sintomas extra-piramidais. 
 
Gânglios 
basais 
Sintomas 
extrapiramidais 
Observação... 
Região 
límbica 
Efeitos 
antipsicóticos 
Outras Ações dos antipsicóticos 
 Fenotiazínicos deprimem a liberação de hormônios 
hipotalâmicos, pituitários e hipofisários. 
 
 Promovem efeito anti-emético que decorre da inibição 
da zona quimiorreceptora do gatilho. 
 
 Causam efeito sedativo. 
 
Efeitos colaterais dos 
antipsicóticos 
 Muitos estão associados às 
atividades antagonistas, em uma 
variedade de receptores do CNS. 
 
• H1 da histamina, adrenérgicos α1 e 
α2, colinérgicos M1, serotoninérgico 
5-HT2 e dopaminérgicos D2. 
Ganho de peso; 
(ações combinadas do bloqueio em H1 e 5-HT2) 
 
Hiperglicemia 
 
Hiperlipidemia; 
Efeitos metabólicos 
Bloqueio de receptor colinérgico 
muscarínico 
Perda de acomodação da visão; boca seca; 
dificuldade de urinar; constipação 
Bloqueio de receptor alfa-adrenérgico 
• impotência 
• Hipotensão ortostática 
• Disfunção sexual 
EFEITOS COLATERAIS ANTICOLINÉRGICOS 
Efeitos colaterais de antipsicóticos atípicos 
Bloqueio 
central de 
α-1 
Bloqueio 
periférico 
de α-1 
Neurotransmissores do estímulo cortical 
Mecanismo de ação de antipsicóticos 
atípicos 
Tem afinidade relativamente baixa pelos 
receptores D1 e D2 em comparação com sua 
afinidade pelos receptores adrenérgicos 1 e 
2, histaminérgico H1, muscarínico M1 e 
serotoninérgico 5-HT2A. 
 
Ações anti-histamínicas Ações anti-colinérgicas Antagonismo 
adrenérgico α-1 
Clozapina *** Clozapina *** Todos os antipsicóticos 
Olanzapina *** Olanzapina *** atípicos exibem 
moderada 
Quetiapina *** Quetiapina *** ligação com os 
receptores adrenérgicos 
α-1 
Demais antipsicóticos 
atípicos 
Efeitos comportamentais 
dos antipsicóticos 
Redução da iniciativa e do 
interesse, no meio que o cerca. 
Lentidão aos estímulos 
externos. 
Diminuição da agitação 
Diminuição do comportamento 
agressivo. 
Hipótese da dopamina 
Hipótese da serotonina 
Hipótese do glutamato 
Principais vias de ação 
• Pesquisas recentes deixaram 
de enfatizar a dopamina em 
favor de um neurotransmissor, 
o glutamato. 
A 
• O receptor NMDA participa na 
regulação da liberação da 
dopamina e o bloqueio desses 
receptores produz os mesmos 
distúrbios da função 
dopaminérgica observados na 
esquizofrenia. 
B 
Decifrando a esquizofrenia... 
i 
• Os níveis de glutamato no fluído cerebroespinhal de 
pacientes esquizofrênicos é aproximadamente ½ dos 
valores normais. 
ii 
• Uma disfunção na neurotransmissão glutamatérgica 
pode ser relevante em formas de psicoses 
caracterizadas pelo sintomas negativos, déficits 
cognitivos e deterioração. 
iii 
• Um dos receptores do glutamato (NMDA), é o sítio 
de ação de psicomiméticos, tais como Fenciclidina, 
Quetamina e anestésicos relacionados. 
Hipótese do glutamato 
iv 
• O receptor NMDA, requer glicina para sua completa 
ativação. Foi sugerido que em pacientes com 
esquizofrenia, o sítio glicina do receptor NMDA não 
está totalmente saturado. 
v 
• Ampaquinas são substâncias que potenciam correntes 
mediadas pelos receptores AMPA do glutamato. 
• São efetivas em corrigir comportamentos em vários 
modelos de esquizofrenia e depressão. 
 
 
 
 proposta como ação terapêutica de alguns antipsicóticos de 2ª 
geração. 
 
 
 MODULAÇÃO DE OUTROS RECEPTORES 
 A maioria dos antipsicóticos pode interagir com sistemas de 
neurotransmissores adrenérgicos, histaminérgicos e 
muscarínicos bem como com transportadores de monoaminas. 
 A interação de medicamentos antipsicóticos com esses 
sistemas neurotransmissores contribui para muitos dos efeitos 
adversos induzidos por antipsicóticos. 
 Pode indicar o potencial para efeitos terapêuticos ainda não 
reconhecidos, por exemplo, o agonismo de receptor 
muscarínico (M1)da clozapina é relativamente único e pode ser 
responsável por sua eficácia superior. 
 
 
Modulation do receptor N-metil-D-aspartato 
(NMDA) 
Agonistas (excitatórios) dos receptores glutamatérgicos do tipo 
NMDA. 
Agonistas dos receptores glutamatérgicos do tipo AMPA 
(CX-516). 
Antagonistas (inibitórios) do transporte de glicina (GIYT-1) 
Agonistas dos receptores dopaminérgicos (DXMD-a). 
Agonista dos receptores nicotínicos alfa-7. 
Novos fármacos em desenvolvimento 
antipsicóticos 
Fármacos 
clássicos 
(afinidade por 
D2) 
Novos 
fármacos 
(Afinidade por 
receptor 5HT2A) 
Clorpromazina 
Flufenazina 
Haloperidol 
Tioridazina 
Trifluperazina 
Clozapina 
Olanzapina 
Quetiapina 
Risperidona 
Ziprazidona 
 
 Alta potência (alta afinidade de ligação a D2) 
 Flufenazina 
 Haloperidol 
 tiotixeno 
 Trifluoperazina 
 Média potência - perfenazina 
 Baixa potência (menor afinidade pela vias dopaminérgicas (D2) 
 Clorpromazina 
 Tioridazina 
 
Categorização dos antipsicóticos segundo a 
potência de ligação ao receptor D2 
 Modelados no perfil farmacológico da clozapina devido a sua baixa 
propensão a causar efeitos colaterais extrapiramidais (ECEP) . 
 Apresentam risco aumentado de anormalidades cardiometabólicas , 
incluindoganho de peso, dislipidemia e desregulação da glicose 
comparados aos antipsicóticos típicos. 
 SGA tem menor propensão a causar ECEP em doses terapêuticas 
moderadas mas não estão livres de induzir ECEP.) 
 Agentes da SGA 
 Asenapina 
 Clozapina 
 iloperidona 
 loxapina 
 Lurasidona 
 Olanzapina 
 Paliperidona 
 Quetiapina 
 Risperidona 
 Ziprasidona 
 
Segunda geração de antipsicóticos (SGA) 
Antipsicóticos atípicos 
 
 Outros agentes SGA 
 aripiprazol 
 Consideredo farmacologicamente diferente 
dos agentes SGA (atua como agonista parcial 
de D2) – às vezes referido como 3ª geração 
de antipsicóticos. 
 cariprazina 
 brexpiprazol 
 amisulprida é antagonista da dopamina 
disponível na europa e Austrália. 
 Pimavanserina aprovado pelo FDA para 
tratamento das alucinações e delírios associados 
com psicose relacionada com doença de 
Parkinson. 
Segunda geração de antipsicóticos (SGA) 
Antipsicóticos atípicos 
 Antipsicóticos podem produzir mudanças 
neuroplásticas em níveis estrutural e molecular 
no cérebro incluindo : 
 Produção de fatores neurotróficos; 
 Atenuação da excitotoxicidade do glutamato, 
do estresse oxidativo, e apoptose. 
 Aumento da neurogênese e conectividade. 
 clozapina e olanzapina podem especificamente 
ter valor neuroprotetor bem como outros 
agentes não antipsicóticos tais como 
minociclina, neuroesteroides 
(deidroepiandrosterona [DHEA]), e eritropoetina. 
 
 
Neuroproteção 
 
Exercício de fixação 
1 2 
3 4 5 
a) Identifique a classe química correspondente a cada um 
dos fármacos. 
b) Comente sobre as características estruturais para uma 
boa ação antipsicótica, relacionadas com as estruturas II 
e IV. 
c) Qual das estruturas teria maior potencial para causar 
efeitos extra-piramidais. Justifique sua resposta. 
d) Identifique o anel presente em um dos fármacos o qual 
contribui com menos efeitos adversos extrapiramidais, 
porém apresentam mais efeitos hipotensores. 
e) Identifique a estrutura que corresponde ao antipsicótico 
que não obedece a REA e informe a classe química. 
 
 
“Os homens precisam saber que de 
nada mais além do cérebro vêm 
alegrias, prazeres, divertimentos e 
esportes; e tristezas, desapontamentos, 
desesperanças e lamentações. E por 
isso, de uma maneira especial, nós 
adquirimos visão e conhecimento, e 
nós vemos e ouvimos. E pelo mesmo 
órgão nos tornamos loucos e delirantes, 
e medos e terrores nos assaltam, alguns 
de noite e outros de dia... 
Todas essas coisas nós suportamos do 
cérebro, quando ele não é sadio.” 
 
Hipócrates, 460-355 AC. 
 Foye, W. º - Principles of Medicinal Chemistry. 6ª 
edição - Lea & Febiger – USA – 2008 
 Wilson & Gisvold – Texbook of Organic Medicinal and 
Pharmaceutical Chemistry 9 th ed. Editado by Jaime N. 
Delgado e Williams A Remers , 1991. 
 Brunton, Laurence L. / Hilal-Dandan,Randa. Manual de 
Farmacologia e Terapêutica de Goodman & Gilman - 1ª 
Ed. 2010. 
 Staphen M. Stahl Psicofarmacologia. Bases 
Neurocientíficas e Aplicações Práticas, 4ª edição. 
Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2014. il. 
 
 
Referências