UNIDADE 3 - FARMACOLOGIA BÁSICA

Prévia do material em texto

Introdução à farmacologia do SNC 
O estudo do efeito dos fármacos no SNC é desafiador, visto que esse sistema é o mais 
complexo do corpo. É, portanto, no cérebro que o comportamento individual das células 
apresenta uma maior diferença quando comparado com o órgão como um todo, 
diferentemente de outros órgãos (RANG et al., 2016). 
 
Embora Rang et al., (2016) declarem que “[...] atualmente, o vínculo entre a ação de um 
fármaco, em níveis bioquímico e celular, e seus efeitos na função cerebral permanece, em sua 
maior parte, misterioso”, sabe-se que a ação da grande maioria dos fármacos no SNC envolve 
a interação com receptores específicos, os quais regulam a transmissão sináptica. 
Algumas substâncias, como os anestésicos gerais e o álcool, provocam ações inespecíficas nas 
membranas sem necessidade da interação com o seu receptor, no entanto, também resultam 
em alterações na transmissão sináptica (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
Com o intuito de avançar na descoberta do mecanismo de ação dos fármacos no SNC, nos dias 
de hoje, é possível estudar essa ação em neurônios de forma individual, assim como em 
receptores isolados dentro das sinapses (KATZUNG; TREVOR, 2017). Com isso, antes de 
abordar especificamente a farmacologia do SNC, deve-se ter o conhecimento dos sistemas 
transmissores predominantes do SNC e as maneiras pelas quais os fármacos os afetam. 
 
SINALIZAÇÃO QUÍMICA NO SNC 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Os fármacos que agem no sistema nervoso central (SNC) são amplamente utilizados na prática 
clínica para o tratamento de diversas condições neurológicas, transtornos psiquiátricos, alívio 
da dor e redução da febre. Ademais, muitos desses fármacos produzem um efeito de sensação 
de bem-estar, fator esse que leva à automedicação por parte da população (p. ex. opioides e 
anfetaminas) (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
A sinalização química no SNC envolve 
mediadores químicos que podem atuar de 
formas distintas, produzindo efeitos de curta ou 
de longa duração, podendo agir de maneira 
muito difusa e também com uma distância 
significativa do local de liberação. Esses 
mediadores podem afetar a condução iônica da 
membrana celular pós-sináptica, além de 
interferir na síntese do transmissor, na 
expressão dos receptores do neurotransmissor 
e na morfologia neuronal (RANG et al., 2016). 
No Quadro é possível verificar os tipos de mediadores químicos envolvidos na sinalização no 
SNC. É importante destacar que a maior parte dos fármacos utilizados clinicamente com ação 
central é centralizada nos mediadores de pequenas moléculas. 
Quadro 1. Tipos de mediadores químicos no sistema nervoso central. Fonte: RANG et al., 2016. (Adaptado). 
De forma geral, os processos envolvidos na transmissão sináptica no SNC são semelhantes aos 
que ocorrem na periferia. A comunicação entre os neurônios, assim como entre os neurônios 
e outros tipos de células, ocorre pela liberação de neurotransmissores, pequenas moléculas 
ou peptídeos que podem atuar em células-alvo por uma curta distância através de sinapses 
ou podem ainda ser liberados na circulação a fim de atuar em órgãos distantes (RANG et al., 
2016; GOLAN et al., 2009). 
Os neurotransmissores são liberados pelos terminais pré-sinápticos, produzindo efeitos 
excitatórios ou inibitórios nos neurônios pós-sinápticos. Eles podem ser rápidos (p. ex. 
glutamato, GABA) tendo como alvo os canais iônicos controlados por voltagem ou podem ser 
lentos, atuando em receptores acoplados à proteína G (RANG et al., 2016). 
Os astrócitos, que são as principais células não neuronais presentes no SNC, também 
apresentam um relevante papel na sinalização e funcionam como “neurônios inexcitáveis”. 
Essas células, embora apresentem escala de tempo mais lenta que a comunicação neuronal, 
expressam receptores e transportadores variados, assim como liberam diversos tipos de 
mediadores químicos, como o glutamato, D-serina, ATP, mediadores lipídicos e fatores de 
crescimento (RANG et al., 2016). 
Muitos mediadores químicos, a exemplo do óxido nítrico e de neuropeptídeos, são 
denominados neuromoduladores, pois, suas ações não se enquadram no conceito original de 
neurotransmissor. De forma geral, os mediadores que possuem como função principal 
a neuromodulação estão envolvidos em ações fisiológicas de curto prazo, como na regulação 
da liberação do transmissor pré-sináptico ou na excitabilidade pós-sináptica (RANG et al., 2016). 
Deve-se ressaltar que o mesmo mediador pode funcionar tanto como neurotransmissor 
quanto como neuromodulador. Além disso, esse pode ter como alvo os canais controlados por 
voltagem e também os receptores acoplados à proteína G (p. ex., glutamato, 5-
hidroxitriptamina, acetilcolina). 
 
LOCAIS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS NO SNC 
 
As etapas da transmissão sináptica são dependentes do transmissor e podem ser divididas 
em ações pré-sinápticas e pós-sinápticas. Os fármacos que possuem ações pré-sinápticas 
são aqueles que atuam na síntese (2), no armazenamento (3), no metabolismo (4) e na 
liberação (5) de neurotransmissores. A reserpina é um exemplo de fármaco que deprime a 
transmissão sináptica por interferir no armazenamento intracelular. 
Alguns exemplos de substâncias que alteram a etapa de liberação incluem, a anfetamina que 
induz a liberação de catecolaminas nas sinapses adrenérgicas, a capsaicina que induz a 
liberação da substância P dos neurônios sensoriais e a toxina tetânica que bloqueia a liberação 
dos transmissores (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
Os fármacos com ações pós-sinápticas atuam principalmente no receptor (8) do transmissor, 
podendo se comportar como agonistas do neurotransmissor ou como antagonistas. Como 
exemplo de uma classe de fármacos agonistas de neurotransmissores tem-se os opioides, os 
quais possuem ação semelhante a encefalina. Os fármacos antagonistas bloqueiam o receptor 
e impedem ou reduzem a ação de um agonista e, consequentemente, o seu efeito biológico. 
Fármacos antagonistas de receptores no SNC são mais comuns clinicamente, tendo como 
alguns exemplos: a) a estricnina, que apresenta ação convulsivante, bloqueia o receptor de 
glicina, um transmissor inibitório, resultando em excitação; b) a cetamina, um anestésico, 
bloqueia o canal iônico de receptores ionotrópicos de glutamato; c) as metilxantinas, 
bloqueiam o metabolismo do AMPc, um segundo mensageiro, prolongando a sua ação 
(KATZUNG; TREVOR, 2017). 
 
 
De acordo com Hilal-Dandan e Brunton (2015) “[...] 
um conceito fundamental da Neurofarmacologia 
é o de que os fármacos que influenciam o 
comportamento e melhoram o estado funcional 
dos pacientes com doenças neurológicas ou 
psiquiátricas atuam aumentando ou atenuando a 
eficácia de transmissores e canais específicos”. Em 
sua grande maioria, os fármacos produzem seus 
efeitos no SNC ao modificar alguma etapa da 
transmissão sináptica química. Na Figura 1 é 
possível observar algumas das etapas que podem 
ser alteradas por esses fármacos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 1. Etapas nas quais os fármacos podem alterar a transmissão sináptica. Fonte: KATZUNG; TREVOR, 2017. 
 
AÇÃO DOS FÁRMACOS NO SNC 
 
 
 
Os fármacos podem apresentar ações específicas ou inespecíficas no SNC. O efeito do 
fármaco é considerado específico quando esse interage com os receptores das células alvo, 
afetando um mecanismo molecular único e reconhecível. Em regra, quanto maior a potência 
do fármaco, menor a probabilidade dele exercer efeitos indesejáveis, no entanto, mesmo 
fármacos com alta especificidade podem apresentar ações inespecíficas em doses elevadas. 
De acordo com Hilal-Dandan e Brunton (2015), os fármacos que atuam no SNC podem ser 
classificados em: depressores gerais (inespecíficos) do SNC, estimulantes gerais (inespecíficos) 
do SNC e fármacos que modificam seletivamente a função do SNC. 
Depressores gerais (inespecíficos) do SNC 
Incluem os agentes anestésicosnas formas de gases e vapores, os alcoóis alifáticos e alguns 
fármacos sedativos-hipnóticos. Essas substâncias deprimem os tecidos excitáveis em todos os 
níveis do SNC, reduzindo a quantidade de neurotransmissores liberados, deprimindo o 
transporte iônico e a reatividade pós-sináptica. 
 
O álcool, em concentrações subanestésicas, pode apresentar efeito levemente específico em 
alguns neurônios, o que pode causar dependência. 
 
Estimulantes gerais (inespecíficos) do SNC 
Incluem os fármacos pentilenotetrazol e compostos semelhantes, capazes de induzir intensa 
excitação do SNC, e as metilxantinas, as quais apresentam ação estimulante mais fraca. Essas 
substâncias estimulam o SNC pelo bloqueio da inibição ou pela excitação neuronal direta, 
resultando no aumento da liberação de neurotransmissores ou no prolongamento da ação 
deles. 
 
Fármacos que modificam seletivamente a função do SNC 
Podem causar depressão ou excitação, sendo que, em alguns casos, os dois efeitos podem ser 
observados simultaneamente em diferentes sistemas. Embora esses fármacos apresentem 
ação seletiva no SNC, esses normalmente afetam várias funções neurológicas centrais, porém 
com intensidades variáveis. 
 
As principais classes de fármacos com ações no SNC incluem os anticonvulsivantes, 
antidepressivos, antipsicóticos, sedativos-hipnóticos, antiparkisonianos, tranquilizantes, 
analgésicos opioides e não opioides, supressores do apetite, antieméticos, analgésicos-
antipiréticos, alguns estimulantes e fármacos usados no tratamento da doença de Alzheimer. 
 
 
 
 
 
CURIOSIDADE 
O efeito de determinado agente terapêutico no SNC pode ser aditivo com os efeitos de outros 
agentes depressores ou estimulantes. Como exemplo, tem-se a combinação de barbitúricos 
ou benzodiazepínicos com etanol, a qual pode ser fatal por ambos apresentarem efeitos 
depressores. Um caso muito relatado na mídia em 2012 foi a morte da cantora Whitney 
Houston, que faleceu após a ingestão de álcool e de um coquetel de medicamentos que 
incluia o alprazolam (benzodiazepínico). 
Farmacologia dos sedativos-hipnóticos 
Essa classe de fármacos é amplamente prescrita em todo o mundo, e incluem os 
benzodiazepínicos, novos agonistas do receptor benzodiazepínico (os “compostos Z”), os 
barbitúricos e outros fármacos sedativos-hipnóticos (KATZUNG; TREVOR, 2017; HILAL-
DANDAN, 2015). 
Um fármaco sedativo atua diminuindo a ansiedade, moderando a excitação e exercendo um 
efeito calmante. É importante ressaltar que muitos fármacos que não são depressores do SNC 
apresentam a sedação como efeito colateral, como é o caso dos fármacos anti-histamínicos 
(KATZUNG; TREVOR, 2017; HILAL-DANDAN, 2015). 
Um fármaco hipnótico atua produzindo sonolência e estimulando o início e a manutenção de 
um estado de sono. Quando comparados com a sedação, os efeitos hipnóticos envolvem uma 
depressão mais pronunciada do SNC, geralmente obtida pelo aumento da dose destes 
fármacos. 
Os fármacos sedativos-hipnóticos mais antigos, como os barbitúricos e os álcoois, apresentam 
uma relação dose-resposta linear, onde progressivamente com o aumento da dose pode-se 
alcançar respostas desde uma sedação branda, passando por estado de hipnose e podendo 
levar a uma situação de anestesia geral. Em doses ainda maiores, podem levar ao coma e à 
morte, por depressão dos centros respiratórios e vasomotor no bulbo (KATZUNG; TREVOR, 
2017; HILAL-DANDAN, 2015). 
 
Benzodiazepínicos 
Os benzodiazepínicos são fármacos sedativos-hipnóticos amplamente utilizados na prática 
clínica no tratamento da ansiedade aguda e da insônia. Esses fármacos atuam promovendo a 
ligação do ácido γ-aminobutírico (GABA), um importante neurotransmissor inibitório, aos 
receptores de GABAA. O receptor GABAA é um canal iônico dependente da voltagem que 
contém diferentes subunidades, dentre elas destacam-se as subunidades α, β e γ. 
Os benzodiazepínicos se ligam ao receptor GABAA através da interface entre as subunidades 
α e β, em um local distinto do ponto de ligação do GABA, e de maneira alostérica, modulam os 
efeitos do GABA (RANG et al., 2016). 
Os fármacos pertencentes à classe dos sedativos-hipnóticos são depressores do SNC e 
possuem a capacidade de produzir sedação (ao mesmo tempo que aliviam a ansiedade) ou de 
induzir o sono. 
Grande parte dos efeitos dos benzodiazepínicos se dá pelas suas ações sobre o SNC, como a 
sedação, hipnose, redução da ansiedade, relaxamento muscular, amnésia anterógrada e ação 
anticonvulsivante. 
Esses fármacos possuem dois efeitos de origem periférica, a vasodilatação coronária e o 
bloqueio neuromuscular, sendo essa última ação observada apenas em doses muitos elevadas 
(HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
Os graus de depressão neuronal produzidos pelos benzodiazepínicos são diferentes dos 
barbitúricos e anestésicos voláteis, sendo que entre os benzodiazepínicos todos apresentam 
perfis farmacológicos similares embora possam diferir quanto à seletividade e, 
consequentemente, quanto ao uso terapêutico. No Quadro 2 é possível ver os usos 
terapêuticos dos principais benzodiazepínicos disponíveis comercialmente. 
Quadro 2. Usos terapêuticos e meia-vida dos principais benzodiazepínicos. Fonte: HILAL-DANDAN; BRUNTON, 
2015. (Adaptado). 
Quanto aos aspectos farmacocinéticos, os benzodiazepínicos apresentam boa absorção após 
administração oral, atingindo a concentração plasmática máxima em cerca de uma hora, 
embora alguns deles, como o lorazepam, apresentem absorção mais lenta. Os 
benzodiazepínicos, assim como os seus metabólitos ativos, ligam-se às proteínas plasmáticas, 
e por apresentarem uma solubilidade lipídica alta, muitos desses fármacos se acumulam de 
forma gradual no tecido adiposo. 
Como visto no Quadro 2, esses fármacos variam quanto à sua meia-vida de eliminação, 
podendo ser de ação curta (meias-vidas de menos de 6h), intermediária (meias-vidas de 6-24h) 
e longa (meias-vidas de mais de 24h). Os benzodiazepínicos são metabolizados pelas enzimas 
do citocromo P450 (CYP) hepáticas, principalmente as CYPs 3A4 e 2C19, e em certos casos 
podem ser excretados como conjugados glicuronídeos na urina (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 
2015). 
Dentre os efeitos adversos relacionados ao uso de benzodiazepínicos tem-se tontura, aumento 
dos tempos de reação, falta de coordenação motora, comprometimento das funções mentais 
e motoras, confusão e amnésia anterógrada, fraqueza, cefaleia, visão borrada, vertigem, 
náuseas e vômitos, desconforto epigástrico e diarreia. Com isso, o uso de benzodiazepínicos 
pode comprometer a capacidade do indivíduo em conduzir veículos assim como outras 
habilidades psicomotoras (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
 
 
Novos agonistas do receptor benzodiazepínico 
Os hipnóticos dessa classe incluem o zolpidem, zaleplona, zopiclona e eszopiclona 
(enantiômero S(+) da zopiclona), e são conhecidos como “compostos Z”. Esses fármacos são 
muito utilizados no tratamento da insônia, tendo substituído os benzodiazepínicos nos últimos 
anos para este fim. 
Quando comparados aos benzodiazepínicos, os compostos Z possuem menor atividade como 
anticonvulsivantes e relaxantes musculares. Embora os compostos Z tenham sido aprovados 
com a informação que a dependência gerada pelo uso desses era inferior ao dos 
benzodiazepínicos, após a comercialização destes fármacos foi verificado que os mesmos 
causam tolerância e dependência física após o uso prolongado, principalmente quando 
utilizadas doses altas (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
O mecanismo de ação dos compostos Z se dá pela ligação seletiva aos receptores GABAA que 
contêm a subunidade α1, atuando como agonistas no mesmo local de ligação do 
benzodiazepínico ao receptor e aumentando a hiperpolarização da membrana (HILAL-
DANDAN; BRUNTON, 2015). 
 
 
 
O flumazenil é um antagonista do receptor de benzodiazepínicos e é utilizado como antídoto 
no tratamento da superdosagem de benzodiazepínicos e dozolpidem e também na reversão 
dos efeitos sedativos dos benzodiazepínicos administrados para anestesia geral ou 
procedimentos diagnósticos e terapêuticos. Esse fármaco é administrado por via intravenosa, 
sendo que os efeitos decorrentes de doses terapêuticas de flumazenil são revertidos após 
uma dose total de 1 mg de flumazenil administrada durante 1-3 minutos. 
O zolpidem e a zaleplona aliviam a insônia resultante da incapacidade de conciliar o sono, 
apresentando ação hipnótica prolongada e sem o surgimento de insônia de rebote na 
interrupção súbita. A zaleplona tem uma meia-vida curta, cerca de uma hora, enquanto a 
meia-vida do zolpidem é de duas horas. 
A partir disso, a zaleplona pode ser administrada em um horário mais avançado, até quatro 
horas antes da hora prevista para levantar-se. Já a recomendação para o zolpidem é que seja 
administrado somente ao deitar-se. O zolpidem e a zaleplona apresentam biodisponibilidade 
após administração oral de 70% e 30%, respectivamente, sendo a zaleplona metabolizada, 
principalmente, pela enzima aldeído oxidase (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
A eszopiclona, utilizada para o tratamento prolongado da insônia e na manutenção do sono, 
apresenta uma biodisponibilidade de cerca de 80% após ser administrada oralmente, com 
meia-vida de aproximadamente 6 horas e é metabolizada pela CYP 3A4 e 2E1. 
 
Barbitúricos 
Os barbitúricos são fármacos que já foram amplamente utilizados como sedativos-hipnóticos, 
no entanto foram substituídos pelos benzodiazepínicos por serem mais seguros. De acordo 
com Katzung e Trevor (2017), sua ação se dá pela ligação “[...] a subunidades específicas do 
receptor GABAA em sinapses neuronais do SNC, facilitando a duração de abertura dos canais 
iônicos de cloreto mediados pelo GABA”. No Quadro 3 é possível ver os principais usos 
terapêuticos desses fármacos. 
Dentre os efeitos adversos relacionados ao uso de barbitúricos tem-se alterações de humor, 
comprometimento do julgamento e das habilidades motoras finas, vertigens, náuseas, 
vômitos, diarreia, inquietação, excitação, reações de hipersensibilidade e, em alguns pacientes, 
os barbitúricos causam excitação ao invés de depressão do SNC, dando a impressão de estar 
embriagado (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
Quadro 3: Usos terapêuticos dos principais barbitúricos. Fonte: HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015. (Adaptado). 
Quanto à farmacocinética, os barbitúricos apresentam meias-vidas variadas, de 4-60h, sendo 
que o fenobarbital apresenta a meia-vida mais longa. O metabolismo destes fármacos é 
hepático, e o fenobarbital apresenta 20% de eliminação renal (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
 
Outros Fármacos Sedativos Hipnóticos 
A ramelteona é um análogo tricíclico sintético da melatonina utilizado para o tratamento de 
insônia, principalmente para pacientes com dificuldades para adormecer. A ramelteona se liga 
com alta afinidade aos dois receptores para melatonina (MT1 e MT2) nos núcleos 
supraquiasmáticos do SNC, ativando-os. Esse fármaco é administrado oralmente, porém sua 
biodisponibilidade é inferior à 2%, e é extensamente metabolizado pelas enzimas CYP 1A2, 2C 
E 3A4, sendo que durante a metabolização pela CYP 1A2 é formado um metabólito ativo que 
contribui para os efeitos indutores do sono da ramelteona. 
 
Farmacologia dos Antidepressivos 
A depressão é uma das doenças mentais mais prevalentes em todo o mundo e pode ser 
classificada como depressão maior (depressão unipolar) ou doença maníaco-depressiva 
(depressão bipolar). Os sintomas do transtorno depressivo maior (TDM) incluem: humor 
deprimido, pessimismo, diminuição do interesse pelas atividades normais, distúrbios do sono, 
perda ou ganho significativo de peso, agitação ou atraso psicomotor, sentimento de culpa e 
inutilidade, perda da libido e ideias suicidas. 
A depressão bipolar é menos comum e quando ocorre, é mais frequente no início da vida 
adulta, resultando em depressão e mania, os quais oscilam pelo período de algumas semanas 
(HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
As causas e fisiopatologia do TDM ainda não foram totalmente esclarecidas, com isso há 
diferentes teorias para a depressão, como a teoria das monoaminas e a teoria neurotrófica. 
 
A buspirona é um agonista parcial do receptor 
5-HT1A, utilizado no tratamento dos estados de 
ansiedade generalizada, porém apresenta 
pouco efeito sedativo. Os efeitos ansiolíticos 
deste fármaco começam a aparecer dentro de 
uma a duas semanas após o início do uso, 
sendo que a buspirona apresenta pouco 
comprometimento psicomotor e sem efeito 
aditivo na depressão do SNC ao ser utilizado 
com outros fármacos sedativos-hipnóticos 
concomitantemente (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
De acordo com Rang et al. (2016) a teoria das monoaminas, proposta por Schildkraut em 
1965, “[...] afirma que a depressão pode ser causada por déficit funcional de transmissores de 
monoaminas, norepinefrina (NE) e 5-hidroxitriptamina (5-HT), em certos locais do cérebro, 
enquanto a mania resulta de excesso funcional”. 
Essa teoria foi baseada na capacidade de alguns antidepressivos conhecidos induzirem a 
transmissão monoaminérgica, enquanto outros fármacos possuem a capacidade de causar 
depressão (p. ex. reserpina que inibe o armazenamento de NE e 5-HT). Embora muitos 
fármacos antidepressivos possuam como mecanismo de ação a transmissão de monoaminas, 
essa teoria é insuficiente como explicação da depressão. 
Alterações na transmissão glutamatérgica também podem estar envolvidas na depressão, 
assim como fatores neuroendócrinos, como as anormalidades do eixo hipotalâmico-
hipofisário-suprarrenal, em pacientes com TDM, que incluem níveis elevados de cortisol e 
elevação crônica dos níveis do hormônio liberador de corticotrofina (CRH, de corticotrophin-
releasing hormone). 
Os antidepressivos agem, de forma geral, aumentando a transmissão serotonérgica e 
noradrenérgica. Os antidepressivos disponíveis clinicamente são diferentes estruturalmente e 
também em relação aos alvos moleculares, podendo ser classificados em diferentes 
subclasses, a saber: inibidores da captura das monoaminas, antagonistas do receptor de 
monoamina, inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) e agonista do receptor da melatonina. 
A subclasse de agonista do receptor da melatonina tem a agomelatina como único fármaco 
representante, sendo este um agonista dos receptores MT1 e MT2 da melatonina e um 
antagonista fraco do 5-HT2C. As demais subclasses serão discutidas. 
Inibidores da captura das Monoaminas 
Dentre os fármacos inibidores da captura das monoaminas tem-se os: a) inibidores seletivos 
da recaptação de serotonina (ISRSs); b) antidepressivos tricíclicos (ADTs); c) inibidores seletivos 
da recaptação de serotonina-norepinefrina (IRSNs); d) inibidores da recaptação de 
norepinefrina. 
Os ISRSs (p. ex. fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram) 
atuam inibindo o transportador de serotonina (SERT), o qual medeia a recaptação da 
serotonina no terminal pré-sináptico. Os ISRSs são os antidepressivos de maior uso clínico na 
atualidade devido à facilidade de uso, tolerabilidade relativa, custo, segurança em casos de 
Na teoria neurotrófica acredita-se que a depressão está associada à redução dos níveis do 
fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF, de brain-derived neurotrophic factor) ou o 
mau funcionamento do seu receptor, denominado TrkB. De acordo com Katzung e Trevor 
(2017), “[...] acredita-se que o BDNF exerça a sua influência sobre a sobrevida neuronal e 
efeitos de crescimento ao ativar a tirosina-cinase do receptor B tanto nos neurônios como na 
glia”. Os antidepressivos atuam aumentando os níveis de BDNF, aumentando a neurogênese 
e também a conexão sináptica no hipocampo. 
superdosagem e diversidade de usos, sendo também utilizados no tratamento de outras 
doenças como transtorno de pânico, bulimia, transtorno obsessivo-compulsivo e transtorno 
de ansiedade generalizada(KATZUNG; TREVOR, 2017). 
 
Os ADTs (p. ex., imipramina, desipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina) eram os 
principais antidepressivos antes da introdução dos ISRSs. Atualmente eles são indicados para 
o tratamento da depressão não responsiva aos ISRSs ou os IRSNs. Esses fármacos variam 
quanto a sua atividade e seletividade em relação à inibição da recaptação de serotonina e 
norepinefrina. 
 
A imipramina, por exemplo, é muito anticolinérgica e apresenta forte inibição da recaptação 
de ambos transmissores, enquanto a desipramina é muito menos anticolinérgica e apresenta 
maior potência e ligeira seletividade para a recaptação de NE quando comparado com a 
imipramina (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
 
Os IRSNs, assim como os ADTs, ligam-se aos transportadores de serotonina (SERT) e de 
norepinefrina (NET), inibindo a recaptação desses transmissores, no entanto, os IRSNs não 
apresentam afinidade com outros receptores como os ADTs, o que leva à diminuição de efeitos 
colaterais relacionados ao uso destes fármacos. A venlafaxina, por exemplo, apresenta 
atividade semelhante à imipramina porém com menos efeitos colaterais. 
Os inibidores da recaptação de norepinefrina incluem a bupropiona, reboxetina e 
atomoxetina. A bupropiona é um fármaco utilizado no tratamento da depressão associada à 
ansiedade e atua inibindo seletivamente a recaptação de NE sobre a serotonina, no entanto, 
também inibe a recaptação da dopamina. A reboxetina inibe seletivamente a recaptação de 
NE e é considerada mais segura e com menos efeitos adversos quando comparada aos ADTs. 
No Quadro 4 é possível ver as várias características farmacocinéticas dos inibidores da captura 
das monoaminas e das demais classes de antidepressivos. 
Os IRSNs (p. ex. venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina e levomilnaciprana) são efetivos no 
tratamento do TDM e também possuem outros usos terapêuticos como no tratamento da 
fibromialgia e neuropatias, na ansiedade generalizada, incontinência urinária por estresse e 
sintomas vasomotores da menopausa. 
 
IMAOs: inibidores da monoaminoxidase; ND: nenhum dado encontrado; IRSNs: inibidores da recaptação de 
serotonina-norepinefrina; ISRSs: inibidores seletivos da recaptação de serotonina. 
Quadro 4. Usos terapêuticos dos principais barbitúricos. Fonte: KATZUNG; TREVOR, 2017. (Adaptado). 
 
Antagonistas do receptor de Monoamina 
Os antagonistas do receptor de monoamina incluem a trazodona, nefazodona, mirtazapina e 
mianserina. Esses fármacos não são seletivos e, com isso, inibem outros receptores. A 
trazodona, por exemplo, inibe os receptores 5-HT2 e os receptores α1-adrenérgicos, além de 
também inibir o transportador de serotonina embora com menor potência. Já a mirtazapina e 
a mianserina inibem os receptores da histamina H1 e também apresentam afinidade com os 
receptores α2-adrenérgicos. 
Quanto aos usos clínicos a trazodona apresenta eficácia mais limitada quando comparada aos 
ISRSs, enquanto a mirtazapina e a mianserina promovem bastante sedação, sendo os 
tratamentos de escolha para pacientes depressivos que sofrem de insônia. 
 
Inibidores da Monoaminoxidase (IMAOs) 
Os inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) foram introduzidos na década de 1950, porém, 
atualmente, possuem pouco uso clínico, em decorrência da sua toxicidade e de sua baixa 
segurança, já que certas interações medicamentosas e alimentares podem ser fatais. Seus 
usos terapêuticos incluem o tratamento da depressão não responsiva a outros 
antidepressivos, da doença de Parkinson e da ansiedade social e transtorno de pânico. 
Os IMAOs disponíveis comercialmente incluem a fenelzina, a isocarboxazida, a tranilcipromina, 
a selegilina e a moclobemida. A fenelzina, isocarboxazida e tranilcipromina são inibidores 
irreversíveis e não seletivos aos subtipos MAO-A e MAO-B, enquanto os outros IMAOs 
apresentam propriedades reversíveis e seletivas para determinado subtipo (p. ex. a 
moclobemida é reversível e seletiva para MAO-A). 
 
EXEMPLIFICANDO 
A “reação ao queijo” é um exemplo de uma interação grave entre IMAOs e alimentos. O queijo 
maturado contém tiramina, um neurotransmissor derivado da tirosina. Quando o queijo 
maturado é consumido em grandes quantidades por um paciente que faz uso IMAO, ocorre 
uma interação fármaco-nutriente que causa crise hipertensiva ou aumento súbito da pressão 
sanguínea que pode ser perigoso. Essa interação ocorre devido à tiramina ser degradada pela 
monoaminoxidase, inibida pelos IMAOs. Com isso, os níveis de tiramina aumentam no 
organismo causando efeitos simpaticomiméticos. 
Farmacologia dos Antipsicóticos 
O Lítio foi utilizado como agente terapêutico pela primeira vez por volta do século XIX, no 
tratamento de paciente com gota. Seu efeito psicotrópico foi descoberto por John Cade em 
1949, que observou que o Lítio produziu uma melhora rápida em um grupo de pacientes 
maníacos. Após uma série de estudos clínicos, foi comprovada a efetividade do Lítio como 
monoterapia na fase maníaca do transtorno bipolar. Sendo o primeiro fármaco desprovido de 
ação antipsicótica eficaz para essa enfermidade pois o Lítio não apresenta nenhuma aplicação 
no tratamento da esquizofrenia. 
O lítio é um cátion monovalente e pode simular o papel do íon sódio em membranas excitáveis 
sendo capaz de permear os canais de sódio dependentes de voltagem responsáveis pela 
geração de potenciais de ação. Essa é uma substância que inibe diretamente duas vias de 
transdução de sinais. Suprime a sinalização do Inositol pela redução do Inositol intracelular e 
inibe a glicogênio sintase cinase – 3, uma proteína cinase presente em diversas vias de 
sinalização intracelulares. Com o passar do tempo, a utilização o lítio diminuiu pois os fármacos 
anticonvulsivantes atípicos são igualmente eficazes no tratamento da mania aguda e são muito 
mais seguros. Além disso, por apresentar janela terapêutica estreita é eficaz na concentração 
plasmática de 0,5 a 1 mmol/L e tóxico em uma concentração 3x superior a esta. Este limite 
reduzido, requer um monitoramento constante da concentração plasmática 
Dentre os principais tóxicos que podem ocorrer durante o tratamento com Lítio, podemos 
citar: náuseas, vômitos, diarreia, tremor, efeitos renais (poliuria, lesão tubular grave), aumento 
da tireoide, ganho de peso, perda de cabelo, coma, convulsões e morte caso a concentração 
plasmática passe de 3000 mmol/L. 
A psicose é um dos sintomas de doenças mentais que se caracteriza por uma realidade 
distorcida ou inexistente. Dentre os transtornos psicóticos mais comuns que acometem a 
população tem-se a depressão maníaco-depressiva, psicose induzida por substâncias, 
transtorno psicótico breve, transtorno delirante, transtorno esquizoafetivo, esquizofrenia, 
demência e delirium com aspectos psicóticos (HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
Os sintomas dos transtornos psicóticos incluem as alucinações, ilusões, desorganização do 
pensamento, fala incoerente e agitação. Além desses sintomas, pacientes esquizofrênicos 
também apresentam os denominados sintomas negativos, que incluem a apatia, avolição 
(incapacidade de iniciar ou persistir na busca de um objetivo), alogia (marcante pobreza de fala 
e fala vazia de conteúdo) e déficits cognitivos (p. ex. atenção, memória e cognição social) 
(HILAL-DANDAN; BRUNTON, 2015). 
 
A esquizofrenia possui um componente hereditário significativo e atinge cerca de 1% da 
população (RANG et al., 2016). Os primeiros fármacos que apresentaram atividade na redução 
dos sintomas das esquizofrenia foram a reserpina e a clorpromazina, descobertos a partir dos 
estudos baseados na hipótese da dopamina. 
No entanto, atualmente a reserpina não é mais utilizada como fármaco antipsicótico e a 
clorpromazina é classificada como fármaco neuroléptico. De acordo com Hilal-Dandan e 
Brunton (2015) “[...] o termo “neuroléptico” refere-se aos fármacos antipsicóticos típicos, que 
atuam através do bloqueio do receptorD2, mas são associados a efeitos colaterais 
extrapiramidais”. 
Segundo a hipótese da dopamina a redução dos sintomas da esquizofrenia é obtida pela 
diminuição da neurotransmissão dopaminérgica. No entanto, esta hipótese apresenta 
limitações pois a dopamina não é responsável pelos déficits cognitivos associados à essa 
doença, e nem explica os efeitos alucinógenos da fenciclidina e cetamina que são fármacos 
antagonistas do receptor do glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA) (HILAL-DANDAN; 
BRUNTON, 2015). 
Porém, essa hipótese continua sendo relevante, pois, a partir dela é possível compreender os 
principais aspectos da esquizofrenia assim como os mecanismos de ação da maioria dos 
fármacos antipsicóticos (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
De acordo com Hilal-Dandan e Brunton (2015) “[...] são promissores os medicamentos que 
almejam o glutamato e os subtipos do receptor 5-HT7, os receptores para o ácido γ-
aminobutírico (GABA) e acetilcolina (ambos muscarínicos e nicotínicos) e até mesmo os 
receptores de hormônios peptídicos (p. ex., a ocitocina)”. 
No entanto, até o momento, todos os antipsicóticos disponíveis comercialmente são 
antagonistas dos receptores D2 de dopamina, podendo ser divididos em duas principais 
classes: antipsicóticos de primeira e segunda geração. 
 
 
Os fármacos mais recentes foram obtidos a partir da experiência com a clozapina, um agente 
antipsicótico atípico que provoca menos efeitos colaterais extrapiramidais (EEP), e de 
mecanismos não dopaminérgicos, como o antagonismo do receptor 5-HT2. 
EXPLICANDO 
Os sintomas negativos da esquizofrenia são caracterizados pela ausência de manifestações 
psíquicas que deveriam estar presentes no indivíduo. Já os sintomas positivos referem-se aos 
comportamentos psicóticos que normalmente não são observados em pessoas saudáveis, 
como as alucinações, delírios, distúrbios de movimento e pensamentos desordenados. 
 
Antipsicóticos de Primeira Geração 
Os antipsicóticos de primeira geração (também conhecidos como “antipsicóticos típicos” ou 
“convencionais”) são aqueles que foram desenvolvidos inicialmente, como a clorpromazina, 
haloperidol e outros compostos análogos (p. ex. flufenazina, flupentixol e clopentixol). 
Os antipsicóticos de primeira geração atuam bloqueando os receptores D2 de modo 
estereosseletivo (em grande parte) sendo que a afinidade de ligação ao receptor relaciona-se 
a potência antipsicótica e incidência de EEP. 
 
A clorpromazina é um derivado da fenotiazina com baixa potência, incidência média de EEP e 
que provoca alta ação sedativa e hipotensora, além de ganho de peso. Outro derivado da 
fenotiazina é a flufenazina, e ele difere da clorpromazina por apresentar alta potência clínica e 
baixa ação sedativa e hipotensora. No entanto, a flufenazina apresenta uma incidência alta de 
EEP (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
 
O haloperidol, um derivado de butirofenona, é o antipsicótico de primeira geração mais 
utilizado, possuindo alta potência e baixa ação sedativa e hipotensora. No entanto, esse 
fármaco apresenta um nível elevado de EEP quando comparado aos demais fármacos dessa 
classe (KATZUNG; TREVOR, 2017). 
Antipsicóticos de Segunda Geração 
Os antipsicóticos de segunda geração (também conhecidos como “antipsicóticos atípicos”) 
foram desenvolvidos mais recentemente e incluem a clozapina, risperidona, olanzapina, 
sertindol, quetiapina, amissulprida, aripiprazol, zotepina, ziprasidona. Esses fármacos causam 
menos efeitos adversos e apresentam uma farmacologia complexa, diferente dos compostos 
de primeira geração. 
Os fármacos atípicos possuem maior capacidade de atuar sobre receptores 5-HT2A 
(antagonismo) do que nos receptores D2, e a maior parte deles também atuam como agonistas 
parciais do receptor 5-HT1A, o que resulta em efeitos sinérgicos. A maioria desses fármacos 
também são antagonistas dos receptores 5-HT6 ou 5-HT7. 
A classificação em antipsicóticos de primeira e segunda geração é baseada no perfil dos 
receptores, incidência de EEP, eficácia em pacientes não responsíveis ao tratamento e 
eficácia no tratamento dos sintomas negativos. 
A escolha do antipsicótico baseia-se nas diferenças da eficácia e do surgimento de efeitos 
colaterais, além do custo e da disponibilidade no setor público. No Quadro 5 é possível ver 
algumas vantagens e desvantagens dos antipsicóticos de segunda geração, enquanto no 
Quadro 6 é possível ver os principais efeitos colaterais dos fármacos antipsicóticos. 
Quadro 5. Alguns fármacos antipsicóticos de segunda geração. Fonte: KATZUNG; TREVOR, 2017. 
Quadro 6. Efeitos colaterais dos fármacos antipsicóticos. Fonte: KATZUNG; TREVOR, 2017. 
 
 
 
Farmacologia do Anticonvulsivantes 
A epilepsia é um distúrbio neurológico muito comum, caracterizada por convulsões, que atinge 
aproximadamente 1% da população mundial. De acordo com Rang et al (2016) “nem todas as 
crises envolvem convulsões. Essas estão associadas à despolarização episódica de alta 
frequência de impulsos por um grupo de neurônios (algumas vezes referido como foco) no 
cérebro. O que se inicia como despolarização local anômala pode propagar-se para outras 
áreas do cérebro”. 
O tratamento da epilepsia é sintomático, visto que até o momento não há cura para essa 
condição. No entanto, 20% dos pacientes não apresentam controle das convulsões após o uso 
da farmacoterapia padrão. As crises convulsivas podem levar à depressão transitória da 
consciência, o que prejudica as atividades cotidianas do indivíduo (KATZUNG; TREVOR, 2017; 
HILAL-DANDAN, 2015). 
 
As causas da epilepsia são diversas, podendo desenvolver-se após lesão cerebral, doenças 
traumáticas, neoplásicas e degenerativas, infecção ou crescimento tumoral, assim como 
defeitos genéticos e de desenvolvimento. 
Com base nas particularidades da crise convulsiva, essas podem ser classificadas em: crises 
parciais e crises generalizadas. O conhecimento do tipo de convulsão é importante para 
definir a melhor terapia farmacológica. 
As crises parciais acometem apenas uma parte do cérebro e podem ser subdividas em: 
 
Crises parciais simples 
Manifestações determinadas pela região do córtex ativada pela crise, com duração de cerca de 
20-60s, com preservação da consciência; 
 
Crises parciais complexas 
Presença de movimentos involuntários como estalar dos lábios ou contorção das mãos, com 
comprometimento da consciência por cerca de 30s a 2min; 
 
Crises parciais secundariamente generalizadas 
Ocorre quando a crise do tipo parcial simples ou complexa evolui para uma crise tônico-
clônica. 
 
Já as crises generalizadas envolvem todo o cérebro e podem ser subdividas em: 
 
Crise de ausência 
Comprometimento abrupto da consciência associado a olhar fixo, de curta duração (inferior a 
30s) levando à interrupção das atividades realizadas pelo indivíduo no momento; 
 
 
 
 
 
Crise mioclônicas 
Contrações musculares muito rápidas (aproximadamente 1s) semelhantes a choques, 
podendo ser locais, atingindo apenas uma parte do membro, ou generalizadas; 
 
Crise tônico-clônicas 
Contrações persistentes (tônicas) dos músculos de todo o corpo e perda da consciência, 
seguidas por períodos de contrações musculares alternados com períodos de relaxamento 
(clônicos), com duração de cerca de 1-2 min. 
 
Anticonvulsivantes Clássicos 
Dentre os fármacos anticonvulsivantes clássicos, tem-se a carbamazepina, fenitoína, valproato, 
etossuximida, fenobarbital e os benzodiazepínicos. O fenobarbital e os benzodiazepínicos 
atuam potencializando a ativação dos receptores de GABAA através do favorecimento da 
abertura dos canais de cloreto, enquanto a carbamazepina e fenitoína inibem a excitabilidade 
da membrana através da ação destes fármacos sobre os canais de sódio dependentes de 
voltagem. 
Os agentes que são utilizados no tratamento de crise de ausência, como o valproato e a 
etossuximida, atuam inibindo os canais de cálcio que são ativados por baixavoltagem do canal 
do tipo T, sendo esses relevantes na determinação do ritmo de despolarização dos neurônios 
do tálamo (RANG et al., 2016). 
A carbamazepina é o anticonvulsivante mais utilizado clinicamente, sendo especialmente 
eficaz no tratamento das crises convulsivas do tipo parciais complexas. Ela também é utilizada 
no tratamento de outras condições, como dor neuropática e doença maníaco-depressiva. A 
fenitoína também é um fármaco muito utilizado, sendo eficaz nas crises convulsivas dos tipos 
parciais e generalizadas, porém sem efeitos nas crises de ausência. O fenobarbital, um dos 
primeiros barbitúricos desenvolvidos, apresenta usos clínicos semelhantes à fenitoína, porém 
é muito pouco utilizado por causar sedação. As propriedades farmacológicas dos 
anticonvulsivantes clássicos podem ser melhores vistas no Quadro 7. 
 
 
 
 
Os fármacos anticonvulsivantes, também conhecidos como antiepilépticos, atuam inibindo a 
despolarização neuronal através de três diferentes mecanismos de ação: a) potencialização 
da ação do GABA; b) inibição da função dos canais de sódio; c) inibição da função dos canais 
de cálcio. Os anticonvulsivantes desenvolvidos recentemente apresentam novos 
mecanismos de ação, sendo alguns ainda não elucidados (RANG et al., 2016). 
 
Quadro 7. Propriedades dos fármacos anticonvulsivantes clássicos. Fonte: RANG et al., 2016. 
 
Anticonvulsivantes desenvolvidos recentemente 
Dentre os fármacos anticonvulsivantes desenvolvidos recentemente, tem-se: vigabatrina, 
lamotrigina, gabapentina, pregabalina, felbamato, tiagabina, topiramato, levetiracetam, 
zonisamida, rufinamida, lacosamida, retigabina e perampanel. 
A vigabatrina e a tiagabina atuam potencializando a ação do GABA, o primeiro inibindo de 
forma irreversível a enzima GABA transaminase que inativa o GABA, e o segundo inibindo os 
transportadores (p. ex. GAT1, neuronais e gliais) que removem o GABA das sinapses. 
A lamotrigina e a lacosamida inibem a função dos canais de sódio, sendo que a lamotrigina 
atua de forma semelhante aos anticonvulsivantes clássicos carbamazepina e fenitoína, 
enquanto a lacosamida, difere por afetar os processos de inativação lentos ao invés dos 
rápidos, como os demais. A gabapentina e a pregabalina atuam sobre os canais de cálcio, 
inibindo a entrada de cálcio nos terminais nervosos o que reduz a liberação de 
neurotransmissores e moduladores (RANG et al., 2016). 
Os demais fármacos anticonvulsivantes foram desenvolvidos com base na sua resposta nos 
modelos animais sem uma elucidação do mecanismo de ação em nível celular. Acredita-se que 
o levetiracetam liga-se à proteína SV2A (de synaptic vesicle protein 2A), o perampanel atue 
como antagonista AMPA não competitivo e a retigabina atue na ativação dos canais de 
potássio contendo a subunidade Kv7.2. As propriedades farmacológicas dos novos fármacos 
anticonvulsivantes podem ser melhores vistas no Quadro 8. 
 
 
 
 
 
 
 
Quadro 8. Propriedades dos novos fármacos anticonvulsivantes. Fonte: RANG et al., 2016. (Adaptado). 
 
Farmacologia dos antiparkisonianos 
A doença de Parkinson (DP) é uma síndrome clínica que altera progressivamente os 
movimentos, caracterizando-se por uma combinação de quatro manifestações principais: 
rigidez muscular, bradicinesia (lentidão e pobreza de movimentos), tremor em repouso e 
instabilidade postural (KATZUNG; TREVOR, 2017; HILAL-DANDAN, 2015). 
Pacientes com DP apresentam um grau variável de comprometimento cognitivo devido o 
processo degenerativo afetar diferentes partes do cérebro, podendo a DP estar associada à 
demência, depressão e disfunção autônoma (RANG et al., 2016). 
 
 
De acordo com Hilal-Dandan e Brunton (2015) “[...] o achado patológico característico da DP é 
a perda dos neurônios dopaminérgicos pigmentados da parte compacta da substância negra, 
com aparecimento de inclusões intracelulares conhecidas como corpúsculos de Lewy. A DP 
sintomática está associada à perda de 70 a 80% desses neurônios que contêm dopamina”. 
Ademais, os neurônios que contêm noradrenalina e 5-hidroxitriptamina também são afetados 
(RANG et al., 2016). 
Sem um tratamento efetivo, essa síndrome é progressiva, causando incapacidade crescente e 
podendo levar à morte, no entanto, os tratamentos atuais permitem a manutenção, por 
muitos anos, de uma mobilidade funcional satisfatória, além do aumento da expectativa de 
vida. No entanto, nenhum dos fármacos atuais impedem a progressão da doença (HILAL-
DANDAN; BRUNTON, 2015). 
A DP é mais comum em idosos, e geralmente não possui uma causa óbvia (idiopática), porém 
pode ser resultante de algumas condições cerebrais como isquemia cerebral, encefalite viral 
ou outros tipos de lesão patológica. Embora existam poucos casos de DP na mesma família, 
foram identificadas várias mutações gênicas, dentre elas as que codificam a sinucleína e a 
parquina e as mutações do gene LRRK2 (quinase de repetição rica em leucina). 
É importante relatar que alguns sintomas da DP também podem ser induzidos pelo uso de 
fármacos que diminuem a quantidade de dopamina no cérebro, como a reserpina, ou que 
bloqueiam os receptores deste neurotransmissor, como a clorpromazina, um antipsicótico 
(RANG et al., 2016). 
Na década de 1980 foi descoberto que uma neurotoxina denominada de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-
tetra-hidropiridina (MPTP) que afeta neurônios dopaminérgicos foi responsável por causar 
uma forma grave de DP em usuários de um substituto de heroína que continha este composto 
na formulação. Com isso, um dos mecanismos de ação dos fármacos usados no tratamento 
da DP é o impedimento da neurotoxicidade induzida pela MPTP. 
Precursores da Dopamina e Agonistas dos Receptores de Dopamina 
De acordo com Rang et al (2016) os principais fármacos antiparkisonianos utilizados na 
atualidade são: 
• Levodopa (geralmente em combinação com carbidopa e entacapona); 
• Agonistas da dopamina (p. ex., pramipexol, ropinirol, bromocriptina); 
• Inibidores da monoaminoxidase B (MAO-B) (p. ex., selegilina, rasagilina); 
• Antagonistas dos receptores muscarínicos da acetilcolina (p. ex., triexifenidil e 
benzatropina). 
A levodopa é o fármaco de escolha para o tratamento da DP, geralmente combinada com a 
carbidopa e entacapona. Essa combinação é altamente benéfica, pois reduz em 
aproximadamente 10 vezes a dose necessária de levodopa, além de diminuir os efeitos 
adversos periféricos. A levodopa (lggol-DOPA) é o precursor imediato da dopamina capaz de 
atravessar a barreira hematoencefálica. Após adentrar o SNC, a levodopa é convertida em 
dopamina pela enzima aminoácido aromático descarboxilase (AADC). 
Quando administrada oralmente, a levodopa é convertida rapidamente em dopamina pela 
AADC no trato gastrintestinal, porém apenas 1 a 3% da dose administrada atinge o SNC em 
sua forma inalterada. A carbidopa, um inibidor da AADC, e a entacapona, um inibidor da 
catecol-O-metiltransferase (COMT), aumentam a fração de levodopa periférica disponível para 
o cérebro (Figura 2), diminuindo a dose necessária de levodopa para obter uma eficácia clínica 
(GOLAN et al., 2009). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 2. Efeitos da carbidopa, dos inibidores da COMT e dos inibidores da MAO-B sobre o metabolismo periférico 
e central da levodopa. Fonte: GOLAN et al., 2009. 
 
Embora aproximadamente 80% dos pacientes que utilizam levodopa apresentem uma 
melhora inicial, especialmente da rigidez e da bradicinesia, ao passar do tempo, a efetividade 
deste fármaco declina gradualmente, sendo que o uso contínuo geralmente resulta em 
tolerância à medicação. 
A fim de aumentar a neurotransmissão dopaminérgica, no tratamento da DP também são 
utilizados os agonistas dos receptores de dopamina que incluem a bromocriptina (agonista 
D2), a pergolida (agonista D1 e D2), o pramipexol (agonista D2/3) e o ropinirol (agonista D2/3). 
Esses fármacos possuem a vantagem de possuir meias-vidas mais longas que a levodopa,o 
que permite doses menos frequentes além de uma resposta mais uniforme aos fármacos. 
 
 
Além disso, esses fármacos permanecem sendo efetivos durante a fase avançada da DP. Por 
outro lado, a tendência em induzir efeitos adversos, como náuseas, vômitos, sonolência e risco 
de reações fibróticas nos pulmões, limita o uso dos agonistas dos receptores de dopamina 
(GOLAN et al., 2009). 
 
Inibidores da MAO e Fármacos Não Dopaminérgicos 
Os inibidores da MAO (p. ex. seleginina) são utilizados como adjuvantes da levodopa na prática 
clínica, por proteger a dopamina da degradação intraneuronal. A seleginina é um inibidor 
seletivo para a MAO-B (isoforma da MAO que predomina no estriado). A selegrina pode causar 
excitação, ansiedade e insônia, uma vez que ela é metabolizada em anfetamina. 
A rasagilina é um análogo de selegrina e não possui estes efeitos adversos, podendo ser 
utilizada de forma mais segura no tratamento da DP (RANG et al., 2016). A safinamida, 
aprovada em 2017 nos Estados Unidos, é um fármaco que inibe tanto a MAO-B quanto a 
recaptação de dopamina e a liberação de glutamato (CABRITA, 2017). 
Dentre os fármacos não dopaminérgicos tem-se a amantadina, um fármaco desenvolvido 
inicialmente como agente antiviral, no qual apresentou atividade benéfica na DP. A 
amantadina é menos eficaz que a levodopa no tratamento da DP, porém é utilizada na fase 
tardia da doença para a redução da discinesia induzida pelo tratamento prolongado com 
levodopa. Acredita-se que a amantadina atua bloqueando os receptores NMDA excitatórios 
através da estabilização do estado fechado do canal (RANG et al., 2016; GOLAN et al., 2009). 
 
De acordo com Rang et al (2016) como novas abordagens farmacológicas tem-se os “[...] 
antagonistas dos receptores A2A de adenosina (p. ex., istradefilina e preladenant), 
antagonistas dos receptores 5-HT1A (p. ex., sarizotan) e antagonistas do receptor do glutamato 
ou moduladores alostéricos negativos (que atuam nos receptores mGluR5, AMPA ou NMDA), 
bem como os novos inibidores de COMT. 
 
 
 
O triexifenidil e a benzatropina são fármacos que 
atuam como antagonistas dos receptores 
muscarínicos, sendo utilizados no tratamento de 
pacientes que possuem como principal manifestação 
da DP o tremor. Esses fármacos modificam as ações 
dos neurônios colinérgicos estriatais, os quais regulam 
as interações dos neurônios das vias direta e indireta 
(GOLAN et al., 2009). 
SINTETIZANDO 
 
Os fármacos que agem no SNC são amplamente utilizados na prática clínica para o tratamento 
da insônia, ansiedade, depressão, ansiedade, esquizofrenia, epilepsia, doenças 
neurodegenerativas, dentre outros. 
A ação de grande parte desses fármacos que atuam no SNC envolve a interação deles com 
receptores específicos, os quais regulam a transmissão sináptica. Diversos tipos de 
mediadores químicos estão envolvidos na sinalização no SNC, no entanto a maioria dos 
fármacos utilizados clinicamente tem ação sobre os mediadores de pequenas moléculas, como 
o glutamato, GABA e dopamina. 
Os fármacos sedativos-hipnóticos são depressores do SNC e produzem sedação com alívio da 
ansiedade ou induzem o sono. Pertencem a essa classe os barbitúricos, benzodiazepínicos e 
os novos agonistas do receptor benzodiazepínico, como o zolpidem. 
Os fármacos antidepressivos são utilizados no tratamento do transtorno depressivo maior 
(TDM) e atuam aumentando a transmissão serotonérgica e noradrenérgica. Os inibidores 
seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), como a fluoxetina, paroxetina e sertralina, são 
os antidepressivos de maior uso clínico na atualidade. Outras subclasses de antidepressivos 
incluem os antidepressivos tricíclicos, os inibidores seletivos da recaptação de serotonina-
norepinefrina, os inibidores da recaptação de norepinefrina, os antagonistas do receptor de 
monoamina e os inibidores da monoaminoxidase. 
Os fármacos antipsicóticos são utilizados no tratamento dos transtornos psicóticos, como a 
esquizofrenia e a depressão maníaco-depressiva. Dentre os antipsicóticos de primeira 
geração, o haloperidol é o mais utilizado, e possui alta potência e baixa ação sedativa, porém 
apresenta um nível elevado de efeitos colaterais extrapiramidais. Já os antipsicóticos de 
segunda geração apresentam menores efeitos adversos e incluem a clozapina, risperidona, 
olanzapina, quetiapina, dentre outros. 
Os fármacos anticonvulsivantes são utilizados no tratamento das crises convulsivas, que 
podem ser parciais ou generalizadas. A carbamazepina é um dos anticonvulsivantes mais 
utilizados clinicamente, sendo extensamente utilizada no tratamento das crises convulsivas do 
tipo parciais complexas. 
Os fármacos utilizados na doença de Parkinson incluem a levodopa, os agonistas do receptor 
da dopamina, os inibidores da monoaminoxidase B e a amantadina. Porém nenhum desses 
fármacos impedem a progressão da doença. A combinação de levodopa com a carbidopa e a 
entacapona geralmente é a terapia medicamentosa de escolha para o tratamento da doença 
de Parkinson, no entanto a efetividade da levodopa declina gradualmente com o aumento da 
tolerância à medicação. 
fluo 
 
 
Doença de Huntington 
Doenças degenerativas são caracterizadas pela perda progressiva e irreversível de neurônios 
localizados em regiões específicas do cérebro. A doença de Huntington é uma patologia 
degenerativa que apresenta um caráter hereditário autossômico dominante e é causada pela 
anormalidade de um gene Huntingtina no cromossomo 4. 
Essa doença causa perdas progressivas da coordenação motora, da função cognitiva em 
pacientes de meia idade. Na maioria dos casos a Coreia, movimentos rápidos de 
estremecimento dos membros, do tronco, da face e do pescoço, é a primeira manifestação da 
doença. Em geral os pacientes tornam-se irritáveis, ansiosos e deprimidos. E a doença evolui 
para óbito ao longo de 15 a 30 anos. Acredita-se que o desenvolvimento de Coreia está 
relacionado ao desequilíbrio da dopamina, da acetilcolina do GABA. 
Os fármacos que diminuem a neurotransmissão dopaminérgica aliviam a Coreia. Os análogos 
à dopamina como a levodopa tendem a intensifica-la. Embora nenhum medicamento 
disponível possa retardar a progressão da doença, o tratamento farmacológico é realizado em 
pacientes deprimidos, irritáveis, paranoides, excessivamente ansiosos ou psicóticos. 
Antidepressivos com a fluoxetina podem ser utilizados no tratamento da depressão e da 
irritabilidade. Já em pacientes com paranoia, estados ilusionais e psicoses são utilizados os 
antipsicóticos: Tetrabenazina, um inibidor do transportador 2 das monoaminas vesiculares é 
empregado no tratamento da Coreia de grande amplitude associada à doença de Huntington. 
 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
 
CABRITA, M. F. V. F. O papel dos inibidores da Monoamino Oxidase nas Doenças 
Neurodegenerativas. 2017. 51 f. Trabalho de Conclusão de Curso (Mestrado). Faculdade de 
Farmácia, Universidade de Lisboa, Portugal, 2017. Disponível em: 
<https://repositorio.ul.pt/bitstream/10451/36066/1/MICF_Manuel_Cabrita.pdf>. Acesso em: 20 
jul. 2020. 
GOLAN, D. E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 2. ed. 
[s.l.]: Guanabara Koogan, 2009. 
HILAL-DANDAN, R.; BRUNTON, L. Manual de farmacologia e terapêutica de Goodman & 
Gilman. Porto Alegre: AMGH, 2015. 
KATZUNG, B. G; TREVOR, A. J. Farmacologia Básica e Clínica. 13. ed. Porto Alegre: AMGH, 2017. 
RANG, H.P. et al. Rang & Dale Farmacologia. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. 
 
https://repositorio.ul.pt/bitstream/10451/36066/1/MICF_Manuel_Cabrita.pdf