Eicosanoides.diogão

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Eicosanoides : prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos
Acadêmico : Diogo Henrique Vaz de Souza (Diogão)
O que são ?
Os eicosanoides são produtos da oxigenação de ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa.
Os eicosanoides apresentam um grande potencial terapêutico
Acido aracdônico
É o derivado eicosanoide mais abundante no corpo humano, contendo quatro ligações covalentes
Para que haja a síntese de eicosanoides é necessário que esse ácido aracdônico seja quebrado pela fosfolipase A2
O ácido aracdônico também pode ser liberado a partir de ésteres de diacilglicerol gerados pela fosfolipase C via ação das lipases de diacilglicerol
 o tromboxano é um vasoconstritor potente e agonista plaquetário ele é sintetizado a partir do AA pela via de COX ( cicloxigenases )
Síntese de eicosanoides
Produto das prostaglandinas endoperóxido sintetase - cicloxigenases
Há duas isoenzimas Cox distintas capazes de converter aa em endoperóxido de prostaglandina
A cox 1 e expressa na maioria das células por outro lado a cox 2 é mais rapidamente indutível, sua expressão varia dependente do estímulo
Ação das cox 2 : é um produto gênico de resposta imediata acentuadamente sobre regulada por força de cisalhamento, fatores de crescimento, promotores tumorais e citocinas
Ação da cox 1 : produz prostanoides com a função de “arrumar a casa” por exemplo a citoproteção do epitélio gástrico
Ação das cicloxigenases
A cox 2 é a principal fonte de prostanóides nos processos inflamatórios e no câncer
A cox 2 endotelial e a fonte principal de prostaciclinas vasculares
Os prostanoides derivados as cox 2 são importantes para a manutenção da função renal e para o desenvolvimento normal do rim
Os agentes anti-inflamatórios não esteroides produzem seus efeitos por meio da inibição das cicloxigenases
Os fármacos mais antigos como ibuprofeno, sulindaco, indometacina eles inibem as duas cicloxigenases de maneira não seletiva, tanto a cox 1 como a cox 2
Seletividade da inibição das Cox
Ao passo que os inibidores das cicloxigenases do tipo 2 são fármacos mais recentes
O ácido acetilsalicílico inibe as duas cicloxigenases de maneira irreversível
Doses mais baixas de aas inibem seletivamente mas não exclusivamente a cox 1 plaquetárias
Doses mais altas de aas inibem a cox 1 e cox 2 sistêmicas
Prostanóides
Os prostanóides são as prostaglandinas, troboxanos e prostaciclina
Eles são produzidos a partir da PGH2, por meio da ação a jusante de isomerases e sintetases
Diversos produtos do acido aracdônico são usados na pratica clínica diária
Um exemplo temos o alprostadil PGE 1, ele pode ser usado para o relaxamento da musculatura lisa
O misoprostol um derivado da PGE1, é uma prostaglandina citoprotetora usada na prevenção de úlcera péptica, e em combinação com o RU-486 usada na interrupção precoce da gravidez
O dinoprostona é usada na pbstetrícia para indução do trabalho de parto
Exemplos de medicamentos e suas ações
A latanoprosta é usada para redução da pressão intraocular no tratamento do glaucoma de Ângulo aberto ou hipertensão ocular
A prostaciclina é um potente vasodilatador e é sintetizada pelo corpo e potente inibidor da agregação plaquetária
A PGI 2 sintética é usada para tratar a hipertensão pulmonar e hipertensão portopulmonar
Ação dos tromboxanos
Em contrapartida o Tromboxano apresenta efeitos indesejáveis – agregação plaquetária e vasoconstrição
Assim foram desenvolvidos inibidores da síntese de tromboxanos e antagonistas de tromboxanos com indicações cardiovasculares
Um ensaio clinico recente o inibidor de tromboxano não se tornou mais eficiente que o aas em dose baixa para proteção secundária contra acidente vascular encefálico 
Todos os produtos do cox, são rapidamente metabolizados e inativados ou por hidratação ou por oxidação do grupo hidroxila chave na posição 15 cetona
Produtos da lipoxigenase
O metabolismo do ácido aracdônico pela lipoxigenase resulta nas leucotrienos
Essa via está associada ao choque anafilático e a doenças cardiovasculares
A estimulação dessas células aumenta o cálcio intracelular e libera araquidonato ( monócitos, macrófagos, eosinófilos )
Os leucotrienos também são produzidos nos leucócitos
Ainda existe a possibilidade de formação transcelular da prostaglandina
LTC 4 e LTD 4 forma comprovados como os principais leucotrienos envolvidos na reação lenta da anafilaxia
Farmacologia básica dos eicosanoides
Mecanismos e efeitos dos eicosanoides
Mecanismos receptores
Em razão da sua meia vida curta os eicosanoides atuam não como hormônios mas sim de forma autócrina e parácrina
Esses ligantes se unem por meio de receptores celulares e a especialidade farmacológica é dada por ligantes à receptores
Encontrou-se um único gene para cada receptor ao mesmo tempo que foram clonados quatro diferentes receptores para PGE 2 e dois receptores para PGD 2
Todos esses receptores são do tipo acoplados à proteína G
Farmacologia básica dos eicosanoides
Os receptores EP 2 EP 4 ID DP 1 ativam as proteínas Gs que aumenta a concentração de AMPcíclicino que por sua vez ativa as proteínas cinases específicas
O EP1 FP e TP ativam o metabolismo do trifosfato de inositol, com uma posterior aumento no estoque de cálcio intracelular livre
A TP também acopla a proteína G para ativar ou inibir a adenililciclase respectivamente
Isoformas de IP 3 também podem ser ativadas para aumentar ou diminuir a quantidade de AMPc
A LTB4 também estimula a liberação de trifosfato de inositol via receptor BL1
Efeitos fisiológicos de prostaglandinas e dos tromboxanos
Produzem efeitos principalmente sobre a musculatura lisa e sobre os vasos sanguíneos, vias respiratórias e trato gastrintestinal e reprodutivo
A contração dos músculos lisos é mediada por meio da liberação de cálcio intracelular enquanto que o relaxamento é mediado pelo AMPc
Muitos dos efeitos contrateis dos eicosanoides na musculatura lisa podem ser reduzidos por meio da redução do cálcio extracelular ou pela utilização de agentes bloqueadores de cálcio
Também são alvos importantes das PG e TXs os sistema nervoso central, terminais nervosos pré-sinápticos autônomos, terminações nervosas sensoriais, órgãos endócrinos, tecido adiposo e olhos, o efeito sobre os olhos talvez envolva os músculos lisos
Efeitos dos Tx e Pgs no corpo humano
Músculo liso
1. vascular : na musculatura lisa os tromboxanos fazem vasoconstrição. As prostaglandinas são vasodilatadoras
2. trato gastrintestinal : a maioria das prostaglandinas e dos tromboxanos fazem a ativação da musculatura gastrintestinal
3. vias respiratórias : a musculatura lisa das vias respiratórias é relaxada pelas prostaglandinas
4. sistema reprodutor - masculino : a próstata sintetiza pequenas quantidades de prostaglandinas, as prostaglandinas tem efeito relaxante da musculatura lisa do sistema reprodutor masculino
Feminino : as prostaglandinas são responsáveis na ovulação, luteólise e fertilização. A musculatura lisa é contraída sobre a ação das prostaglandinas
Efeitos dos Tx e Pgs no corpo humano
Rins : a medula renal sintetiza mais prostaglandinas que o córtex da suprarrenal. As prostaglandinas tem papel importante na manutenção da pressão arterial e na regulação da função renal, as prostagladinas mantém o fluxo de funcionamento da filtração renal
Os tromboxanos no rins fazem vasocontrição intrarrenal 
Sistema nervoso renal e periférico :
1. febre : prostaglandina aumenta a temperatura corporal, os tromboxanos não
2. sono : prostaglandina induz o sono
3. neurotransmissão : prostaglandinas inibem a liberação de norepinefrina pelas terminações nervosas simpáticas, pós-ganglionares
Efeitos dos Tx e Pgs no corpo humano
Inflamação e imunidade : prostaglandinas são os principais prostanóides associados à inflamação, elas acentuam de forma marcante a formação de edema e a infiltração de leucócitos
As prostaglandinas também fazem a supressão das respostas imunológicas
Inibição da síntese dos eicosanoides
Os corticosteroides bloqueiam as vias de síntese dos
eicosanoides
Eles inibem a fosfolipase A2 impedindo assim a liberação de ácido aracdônico.
Os AINEs como indometacina e ibuprofeno bloqueiam a formação de prostaglandina e de tromboxano inibindo de modo reversível a ação da COX.
Existem anti inflamatórios não esteroidais que são mais recentes e apresentam uma seletividade para os receptores cox 2 ou para receptores cox 1 então eles podem ser seletivos ou não seletivos
O acido acetilsalicílico é um inibidor irreversivel do COX-1