Resumo Imunologia hipersensibilidades tipos I e II

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Imunologia- Hipersensibilidades tipo I e II
Imunologia- Hipersensibilidades tipo I e II
Introdução:
Hipersensibilidade se refere às reações excessivas, indesejáveis (danosas, desconfortáveis e às vezes fatais) produzidas pelo sistema imune. Reações de hipersensibilidade requerem um estado pré-sensibilizado (imune) do hospedeiro. Reações de hipersensibilidade podem ser divididas em quatro tipos: tipo I, tipo II, tipo III e tipo IV, baseados nos mecanismos envolvidos e tempo levado para a reação. Frequentemente, uma condição clínica particular (doença) pode envolver mais de um tipo de reação.
Atopia-> Alergia
O que diferencia as hipersensibilidades é o tipo de mecanismo envolvido (células, imunoglobulinas...)
Tanto a hipersensibilidade I quanto a II envolvem a ação de imunoglobulinas. Há a ativação de IgE e mastócitos na hipersensibilidade tipo I. Na hipersensibilidade tipo II há o envolvimento de fagócitos, sistema complemento e mediação das IgG e IgM.
Os sintomas ocorrem de acordo com a via de entrada do alérgeno. Ex.: Inalação gera sintomas respiratórios...
Hipersensibilidade tipo I:
Hipersensibilidade tipo I é também conhecida como imediata ou hipersensibilidade anafilática. A reação pode envolver pele (urticária e eczema), olhos (conjuntivite), nasofaringe (rinorréia, rinite), tecidos broncopulmonares (asma) e trato gastrointestinal (gastroenterite). A reação pode causar uma variedade de sintomas desde inconveniências mínimas até a morte. A reação normalmente leva 15 - 30 minutos para o período de exposição ao antígeno, embora às vezes possa ter início mais demorado (10 - 12 horas).
Hipersensibilidade imediata é mediada por IgE. O componente primário celular nessa hipersensibilidade é o mastócido ou basófilo. A reação é amplificada e/ou modificada pelos plaquetas, neutrófilos e eosinófilos. Uma biópsia do local da reação demonstra principalmente mastócitos e eosinófilos.
Existe uma correlação genética nas respostas alérgicas. Por isso pais alérgicos provavelmente terão filhos alérgicos. O ambiente também influencia o aparecimento de alergias.
Alérgenos inalados induzem a resposta de linfócitos TH2, que por sua vez ativam linfócitos B que produzem IgE. Os diversos alérgenos inalados que induzem rinites, asma e outras reações têm características comuns, como peso molecular reduzido, natureza protéica...
A atividade enzimática de alguns alérgenos é capaz de penetrar nas barreiras epiteliais. A barreira epitelial das vias aéreas é formada por junções adesivas entre as células epiteliais. Partículas fecais do ácaro da poeira doméstica, Dermatophagoides pteronyssimus, contém a enzima proteolítica Derp 1, que atua como um alérgeno. Esta cliva a ocludina, uma proteína que ajuda a manter as junções adesivas, e assim destrói a função de barreira do epitélio. Antígenos fecais de ácaro podem atravessar e entrar em contato com as células dendríticas no tecido subepitelial. Derp 1 é capturada pelas células dendríticas, as quais são ativadas e se movem para os linfonodos (não mostrado), onde atuam como células apresentadoras de antígenos, induzindo a produção de células TH2 específicas para Derp 1 e a produção de IgE específica para Derp 1. Essa enzima pode ligar-se diretamente à IgE específica nos mastócitos residentes, desencadeando a ativação dos mastócitos.
Mastócitos são encontrados em todos epitélios e tecidos conectivo, particularmente próximo aos vasos linfáticos e sangüíneos, e nervos. Pele e superfícies de membranas mucosas possuem altas concentrações. Possuem numerosos grânulos ligados ‘a membrana distribuídos pelo citoplasma, os quais assim como os basófilos, contêm mediadores farmacologicamente ativos. Após ativação esses mediadores são liberados dos grânulos, resultando nas manifestações clínicas de hipersensibilidade do tipo I. Mastócitos não são encontrados no sangue.
Alguns exemplos de alérgenos comuns:Nem todo alérgeno protéico é uma enzima (proteína ativa).
-Proteínas de pólen;
-Proteínas de helmintos
Mecanismo de resposta na hipersensibilidade tipo I:
Linfócitos TH2 liberam IgE que se liga a receptores em mastócitos, ativando-os. Ao serem ativados, mastócitos sofrem diversas cascatas que levam a sua degranulação, liberando diversas substâncias que causam as reações alérgicas típicas. Os mediadores e citocinas liberados pelos mastócitos agem em vários tipos celulares, incluindo outros mastócitos, pois eles estimulam o aumento da produção e liberação de IgE que se ligará a novos mastócitos, levando à amplificação da resposta. 
A produção de IgE não é natural para causar alergias. Ela é originalmente específica para helmintos.
					Fase de sensibilização	Mastócitos sensibilizados
Hipersensibilidade tipo I			Resposta imune efetora
					Fase efetora
								Resposta imune tardia
Moléculas liberadas por mastócitos ativados:
1-Enzimas
Ex.: Triptase, quinase, carboxpeptidade... Remodelam a matriz do tecido conjuntivo.
2-Mediadores tóxicos
Ex.: Histamina e heparina. Tóxicos para parasitas, aumentam a permeabilidade vascular e causam contração do músculo liso.
3-Citocinas
Ex.: IL-4, IL-5, IL-13,TNFa, etc. Diversas funções como ativação de eosinófilos, amplificam respostas de células TH2, promovem a inflamação...
4-Quimiocinas
Ex.: CCL3. Atrai monócitos, macrófagos e neutrófilos.
5-Mediadores lipídicos
Ex.: Leucotrienos, prostaglandinas, fator de ativação plaquetária... Estimulam a secreção de muco, agregação plaquetária, etc.
A reação imediata deve-se a atividade da histamina, prostaglandinas, levando a um aumento da permeabilidade. A resposta tardia tem a ação de citocinas, que levam a uma resposta inflamatória (edema).
Na fase imediata há mais mastócitos, na tardia além de mastócitos, há outros tipos celulares como linfócitos, eosinófilos e neutrófilos recrutados pelas citocinas.
Eosinoflilia é uma característica de alérgicos. Eosinófilos também secretam mediadores, contribuindo para as reações da resposta imune tardia. Liberam TGb, envolvido no reparo tecidual e outra gama de moléculas altamente tóxicas e outros mediadores inflamatórios.
Resposta imediata
Resposta tardia
Dependendo do tecido, a ativação de mastócitos levará a sintomas específicos...
-TGI-> Secreção e peristalse aumentada ->Expulsão do conteúdo (diarréia, vômitos...)
-Vias aéreas-> Diâmetro diminuído, secreção de muco aumentada -> Congestão, bloqueio das vias aéreas, edema, secreção mucosa...
-Vasos sanguíneos-> Aumento do fluxo sanguíneo, permeabilidade vascular aumentada ->Líquido aumentado nos tecidos causando aumento do fluxo de linfa, aumento da resposta efetora nos tecidos...
Asma brônquica:
Inicia como um tipo de reação de hipersensibilidade tipo I, porém, na fase crônica surgem outros tipos celulares e esta passa a ser caracterizada como hipersensibilidade tipo IV.
				Fase aguda/Inicial
Asma brônquica
				Fase crônica/tardia
Animais com fator de transcrição Tbet ou Tbet positivos têm a expressão de células TH1. Já os Tbet negativos não expressam TH1, assim terão majoritariamente a expressão de TH2, o que acarreta em exacerbação da resposta de hipersensibilidade, desenvolvendo asma e uma resposta de células t polarizada para TH2.
As mucosas têm sido estudadas por contarem com um alto índice de linfócitos, tendo relação estreita com o sistema imune.
Reações de hipersensibilidade podem ser localizadas ou sistêmicas!
Anafilaxia sistêmica: Degranulação sistêmica de mastócitos. A degranulação sistêmica leva à urticárias, angioedema e queda da pressão arterial, podendo ser fatal. Adrenalina/epinefrina bloqueia os efeitos da histamina, sendo aplicada em indivíduos em choque.
Alguns fatores de risco para o desenvolvimento de alergias alimentares são:
-Sistema imune das mucosas imaturo;
-Introdução prematura de alimentação sólida;
-Aumento hereditário da permeabilidade da mucosa;
-Deficiência ou atraso na produção de IgA;
-Flora intestinal desbalanceada;
-Infecções gastrointestinais entre outrosfatores...
Teste de Diagnóstico in vitro
Teste radioalergossorvente (RAST). Um disco de fase sólida coberto com o alérgeno testado é incubado com o soro do paciente. Anticorpos IgE e IgG dirigidos contra o alérgeno testado (E1 e G1, respectivamente) se ligarão aos alérgenos presentes no disco, enquanto os anticorpos IgE e IgG dirigidos contra outros alérgenos (E2 e G2, respectivamente) permanecerão livres no soro. Depois que os anticorpos livres são lavados, o disco é incubado com anticorpos anti-IgE humana marcados com isótopo radioativo ou traçador fluorescente. Os anticorpos anti-IgE humana marcados se ligarão, então, à IgE ligada ao disco, e os anticorpos marcados que permanecerem não ligados serão removidos por uma segunda lavagem. O nível de radioatividade ou fluorescência é proporcional à quantidade de IgE específica para o antígeno (E1). A IgG dirigida contra o antígeno (G1) não reage com o anticorpo marcado e, portanto, não é considerada neste teste.
Teste de diagnóstico in vivo
No teste in vivo, a formação de pápulas na pele indica a presença de mastócitos já sensibilizados previamente pelo antígeno do alérgeno. Dependendo da sensibilidade do indivíduo, o teste in vivo não é indicado, devido ao risco de choque anafilático. Quando a IgE é muito alta e há eosinofilia severa, a melhor opção é o teste in vitro.
Terapia de dessensibilização
É uma tentativa de melhorar atopias. O objetivo da terapia é modular a resposta imune à hipersensibilidade, diminuindo a liberação de IgE e aumentando a de IgG, que não gera a resposta alérgica clássica.
-Em cães atópicos, a relação IFN-/IL-4 é baixa, perfil TH2. Após imunoterapia específica, essa razão aumenta, conforme o aumento do nível de IFN-gama no sangue, perfil TH1;
-O IFN-gama bloqueia a estimulação da síntese de IgE pela IL-4 das TH2 e, TH1 passa a induzir a produção de IgG pelas células plasmáticas;
-A dessensibilização também estimula os LTreg a produzir IL-10, inibindo assim a produção de IgE, ativação de mastócitos e liberação de histamina e leucotrienos.
Existem diversas abordagens para o tratamento da alergias, algumas ainda em fase experimental. Ex.:
-Uso de antiestamínicos, inibidores de lipoxigenase e outras substâncias que inibem a ação de determinados mediadores;
-Terapia com corticoesteróides,
-Dessensibilização com injeções de antígeno alergênico específico;
-Uso de anticorpos anti-IgE;
-Inibição de CD40L, IL-4 ou IL-13 (caráter experimental. A inibição de CD40L pode ser prejudicial na ligação de linfócitos T e b e ativação de linfócitos b T dependentes...);
-Bloqueio do receptor de IgE nos mastócitos (Experimental)...
Hipersensibilidade tipo II:
Hipersinsibilidade tipo II também é conhecida como hipersensibilidade citotóxica e pode afetar uma variedade de órgãos e tecidos. Os antígenos são normalmente endógenos, embora agentes químicos exógenos (haptenos) que podem se ligar a membranas celulares podem também levar a hipersensibilidade tipo II. Anemia hemolítica induzida por drogas, granulocitopenia e trombocitopenia são exemplos. O tempo de reação é minutos a horas. A hipersensibilidade tipo II é primariamente mediada por anticorpos das classes IgM ou IgG e complemento. Fagócitos e células K também participam (ADCC).
A lesão contém anticorpos, complemento e neutrófilos. Testes diagnósticos incluem detecção de anticorpos circulantes contra tecidos envolvidos e a presença de anticorpos e complemento na lesão (biópsia) por imunofluorescência.
Mecanismos imunopatológicos: Anticorpos IgM e IgG contra Ags da superfície celular ou da matriz extracelular.
Mecanismos de lesão tecidual e doença:
-Opsonização e fagocitose das células;
-Recrutamento e ativação de leucócitos mediados por receptores Fc e complemento;
-Anormalidade nas funções celulares, por exemplo a formação de anticorpos que inibam ou bloqueiem moléculas/células do próprio organismo e prejudicando a sinalização de receptores de hormônios...
					Opsonização e fagocitose
Hipersensibilidade tipo II
					Lise
Incompatibilidade de transfusões-> Ativação do sistema complemento e hemólise.
O fator RH é um antígeno protéico, sendo T dependente e gerando memória. O linfócito b T dependente produz IgG, a IgG é a única imunoglobulina capaz de atravessar a placenta, atacando o feto.
A injeção para prevenir a eritroblastose fetal em uma segunda gestação deve ser aplicada em até 72 horas na mãe, para que as hemácias do bebê no sangue da mãe sejam lisadas/fagocitadas.
Eritroblastose fetal: Imunoglobulinas passam pela placenta.
Doença hemolítica do recém-nascido (cavalos): Ig passadas no colostro
Algumas doenças causadas pela hipersensibilidade do tipo II são:
-Anemia hemolítica auto-imune;
-Púrpura trombocitopênica auto-imune;
-Febre reumática aguda;
-Miastenia grave;
-Diabetes resistente à insulina;
-Anemia perniciosa...
Reações de hipersensibilidade a fármacos
Os eritrócitos podem ser destruídos por três mecanismos:
• Fármaco + Anticorpo = ativação do Sistema Complemento. Adesão de componentes ativados do Complemento às células a volta;
• Fármaco + Células do sangue = destruição celular imuno-mediada (penicilina/ hemólise; sulfonamidas/agranulocitose; quinina/trombocitopenia);
• Fármacos + Hemácias = adsorção passiva, com modificação da membrana das hemácias, remoção por fagócitos (cefalosporinas).
Reações de hipersensibilidade nas doenças infecciosas
Antígenos de patógenos (LPS, vírus, anaplasma, Babesia) + Hemácias = alteram as
Hemácias, tornando-as alvos do sistema imune (Fixação de Complemento e/ou
fagocitose por células mononucleadas). A anemia severa é característica dessas infecções.