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Lipídeos, lipoproteínas e apolipoproteínas
Prof. Wanderlan Pontes
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IMPORTÂNCIA DOS LIPÍDEOS
Hormônios ou precursores de hormônios
Auxilia na digestão
Armazenamento e fonte de energia metabólica
São componentes funcionais e estruturais das biomembranas
Serve-se de isolamento para permitir a condução nervosa e evitar perda de calor
Síntese de vitamina D
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PRINCIPAIS LIPÍDEOS
COLESTEROL
ÁCIDOS GRAXOS
TRIGLICÉRIDES
FOSFOLIPÍDEOS
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Lipídeos:
Ácidos graxos
Cadeias saturadas, mono ou poliinsaturadas
Triglicerídeos
Forma de armazenamento
Fosfolipídios
Constituintes estruturais de membrana
Colesterol
Precursor de hormônios esteróides, ácidos biliares, vitamina D, constituinte de membrana
Aspectos Gerais
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Derivado do ciclopentano peridrofenantreno com um grupamento hidroxila na posição 3 e uma ramificação alifática de 8 carbonos na posição 17
2/3 do colesterol está esterificado
É componente das membranas celulares e precursor dos hormônios esteróides, ácidos biliares e vitamina D
COLESTEROL
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TRIGLICÉRIDES
São sintetizados no fígado e intestino e são as formas mais importantes de armazenamento energético e armazenamento no tecido adiposo e no músculo.
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Lipoproteínas
As lipoproteínas são partículas que transportam lipídios apolares (insolúveis em água) em seu núcleo. 
Estes complexos são constituídos por quantidades variáveis de colesterol e seus ésteres, triglicerídeos, fosfolipídeos e apoproteínas, sendo solúveis no plasma devido à natureza hidrófila da parte protéica
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Lipoproteínas
No plasma sanguíneo, os lipídeos são transportados sobre a forma de estruturas micelares as quais damos o nome de fosfolipídeos
As lipoproteínas plasmáticas apresentam uma monocamada de fosfolipídeos anfipáticos associados a proteínas (apoproteínas) e dentro dessa membrana lipídeos hidrofóbicos 
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Lipoproteínas: estrutura e função
 Responsáveis pelo transporte dos lipídeos no Plasma
 Estrutura básica:
núcleo apolar:
triglicérides + ésteres de colesterol
Fosfolipídeo
Colesterol 
não esterificado
Apoproteína
superfície polar
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Classes:
Quilomícrons
Maiores e menos densas, ricas em triglicerídeos, de origem intestinal
VLDL- Very Low Density Lipoprotein
Densidade muito baixa, origem hepática;
LDL- Low Density Lipoproteins 
Densidade baixa, ricas em colesterol
HDL- High Density Lipoprotein 
Densidade alta, mais pobre em colesterol
IDL- Intermediate Density Lipoprotein (Lipoproteina de densidade intermediária)
Lipoproteínas: estrutura e função
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Lipoproteínas: estrutura e função
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Lipoproteínas: estrutura e função
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Quilomicrons
Apresentam na sua constituição cerca de 99% de triglicérides (lipídeos)
São as maiores lipoproteínas 
São as lipoproteínas que apresentam menor densidade (devido à alta concentração de lipídeos) 
São sintetizadas no RE das células epiteliais que revestem o intestino delgado 
 As apolipoproteinas dos quilomicrons incluem a apoB-48, apoE e apoC-II
Os quilomicrons transportam ácidos graxos da dieta, sob a forma de triglicérides, para os tecidos que os vão armazenar ou utilizar como energia
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Quando a dieta contém mais ácidos graxos do que os imediatamente necessários para combustível, estes são convertidos em triglicérides no fígado e empacotados com apolipoproteinas especificas em… 
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A perda da maioria dos triglicérides converte algumas VLDL em VLDL remanescentes também chamadas IDL (intermediate density lipoproteins)
 IDL contém na sua constituição cerca de 30% de triglicérides e 30% de colesterol.
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 HDL (high density lipoprotein)
 Originam-se no fígado e no intestino delgado como pequenas partículas ricas em proteínas (apoA-I, apoC-I, apoC-II, apoE)
 Contém uma enzima a lectina-colesterol acetil transferase (LCAT), que catalisa a formação de ésteres de colesterol a partir da lecitina (fosfatidilcolina) e colesterol
 As HDL, ricas em colesterol, retornam depois ao figado, onde o colesterol é descarregado, sendo convertido em sais biliares
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A Síntese dos quilomicrons
 No processo digestivo dos lipídeos, após hidrolise no lúmen intestinal e absorção ocorre a re-esterificação no interior dos enterócitos. 
 Posteriormente estes lipídeos vão conjugar-se com apolipoproteínas (apo B48 e apo A) dando origem a quilomicrons imaturos. 
 Depois de entrarem na corrente sanguínea, interagem com os HDL dos quais recebem componentes protéicos essenciais ao seu posterior metabolismo (apo C e apo E). Desta maneira formam-se quilomicrons maduros. 
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O metabolismo dos quilomicrons
 Os quilomicrons maduros permanecem na corrente sanguínea apenas por 1 ou 2 horas (após ingestão de alimentos que rica em lipídeos), a partir desse momento dão origem a quilomicrons remanescentes
 Esta transformação implica a presença de uma enzima, a lipase lipopotéica, que esta presente na membrana externa dos tecidos extra-hepáticos degradando o interior dos quilomicrons, rico em trigliceróis,. Os quilomicrons apresentam na sua membrana um co-fator essencial à atividade desta enzima, a apo CII
 Os quilomicrons remanescentes contém uma apolipoproteína na sua membrana, a apoE que é reconhecida pelo fígado permitindo a entrada por endocitose 
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LDL (low density lipoproteins)
 Contém cerca de 10% de triglicéridos e 50% de colesterol
 A apolipoproteína mais abundante é a apoB-100
 Fazem o transporte de colesterol para os tecidos extra-hepáticos. Estes tecidos possuem receptores membranares específicos que reconhecem a apoB-100
 Além de fazerem este transporte as LDL também regulam a produção de colesterol pelas células
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A Síntese e metabolismo das VLDL e IDL
 A síntese de VLDL é feita nos hepatócitos com o intuito de transportar para a corrente sanguínea os trigliceróis que ai se formam. 
 Existem muitas semelhanças entre os processos de formação dos quilomicrons nas células do intestino e do VLDL no fígado
 Tal como os quilimicrons, as VLDL apresentam as apolipoproteínas apo CI, apoCII e apo CII, recebem apoproteínas do HDL (a apoproteína E, entre outras) e sofre a ação da Lipoproteína lipase.
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A Síntese e metabolismo das VLDL e IDL
 As proteínas lipídicas resultantes do processo hidrolítico por ação da Lipoproteína lipase são chamadas neste caso IDL que, tal como as quilomicrons remanescentes apresenta na sua membrana apoE ( as IDL contem também apoB100) 
 As apoE presentes nas IDL e nos quilomicrons remanescentes vão ligar-se a receptores da membrana do fígado que podem ser de dois tipos:
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A Síntese e metabolismo das VLDL e IDL
 Esta ligação vai permitir a entrada das lipoproteínas no fígado por endocitose sendo posteriormente hidrolisadas pelos lisossomas dos hepatócitos. 
Nota: Os produtos desta hidrolise vão para o citoplasma onde são usados no inicio de um novo ciclo do VLDL 
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A síntese e metabolismo das LDL
 Parte das IDL dão origem a LDL mas o mecanismo pelo qual esta transformação se dá não é ainda compreendido, apesar de se supor que implique perda de fosfolípidos e apolipoproteínas. 
 São as LDL que fazem a maior parte do transporte de colesterol no nosso organismo.
 Através da ligação á membrana pelo apoB100 ( as LDL perdem a apolipoproteina apoE) as LDL vão entrar nas células, especialmente para o fígado, onde tal como as IDL são hidrolisadas pelos lisossomas. 
 Nos macrófagos dos tecidos existe um tipo diferente de receptor chamado “receptor de limpeza” que tem grande afinidade para os LDL 
 A atividade dos receptores para o LDL são regulados pela quantidade de colesterol que existe na célula. Se a concertação for alta eles reduzem a sua atividade. 
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A síntese e metabolismo das HDL
 A HDL é sintetizada e secretada tanto pelo fígado como pelo intestino. No entanto as HDL produzidas no intestino não apresentam nem apoE nem apoC tendo de receber, já depois de entrarem em circulação, estas apolipoproteínas das HDL
do fígado.
 As HDL na sua forma imatura tem aspecto de pequenos discos de folheto duplo contendo apolipoproteínas dos tipos A, C e E.
 As HDL nascentes (imaturas) captam colesterol dos tecidos. O colesterol ao entrar nas HDL vai se esterificar dando um aspecto esférico a estas lipoproteínas. 
 A formação destes ésteres de colesterol é catalisada pela lectina-colesterol acil trasferáse plasmatica (LCAT) que é ativada pela apoAI das HDL. 
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 Depois de captar o colesterol a HDL desloca-se até ao hepatócito onde a apolipoproteína apo AI (ou receptor de limpeza B1) permite a ligação das HDL às células.
 Após ligação à membrana o colesterol é “despejado” para dentro do hepatócito onde pode ser convertido em sais biliares ou excretado. As HDL vazias são recicladas e convertidas em HDL nascentes. 
 A todo este processo protagonizado pelas HDL damos o nome de transporte reverso do colesterol
 As HDL também tem a função de repor as apolipoproteínas apoC e apoE para os quilomicrons e para as VLDL que dependem delas para funcionar corretamente. 
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Apolipoproteinas
A composição protéica difere de uma clase de lipoproteina para outra, e seus constituintes são chamados Apolipoproteinas
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Função das apolipoproteinas
Ativar enzimas envolvidas no metabolismo lipídico (LCAT, LPL)
Manter a integridade estrutural do complexo lipídeo/proteína
Transportar os lipídeos para as células através do reconhecimento de receptores de superfície
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Principais apolipoproteinas
Propriedades de algumas apolipoproteinas humanas:
		Apolipoproteinas
		Peso molecular
		Local de síntese
		
função
		A – I
		28.000
		Intestino
Fígado
		Ativa a LCAT
		A-II
		17.000
		Intestino
Fígado
		-
		B100
		549.000
		Fígado
		Transporte de triglicerídeos e de colesterol
Liga-se ao receptor de LDL
		B48
		264.000
		Intestino
		Transporte de triglicerídeos
		C-I
		6.600
		Fígado
		Ativa a LCAT
		C-II
		8.850
		Fígado
		Ativa a LPL
		C-III
		8.800
		Fígado
		Inibe a LPL
		E
		34.000
		Fígado
Intestino
Macrófago
		Liga-se ao receptor de LDL e ao outro receptor específico
LCAT – Lecitina colesterol acil transferase
LPL – Lipoproteína lípase
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PRINCIPAIS ENZIMAS ENVOLVIDAS NO TRANSPORTE E METABOLISMO LIPIDICO
Lecitina colesterol aciltransferase (LCAT)
Lipase lipoprotéica
Lipase hepática
HMG-CoA redutase (Hidroxi metil glutaril Coenzima A redutase)
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Via Metabólica: lipídeos
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Biossíntese do colesterol
Acetil-CoA
3-Hidroxi-3-methilglutaril-CoA
Mevalonato
Esqualeno
Colesterol + Lecitina
“Estatina” inibe esta enzima
HMG-CoA redutase
Colesterol esterificado
LCAT
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No estudo das desordens lipoprotéicas são empregados os seguintes testes de rotina:
Colesterol total.
Triglicerídios.
Colesterol-HDL.
Colesterol-LDL (por cálculo).
Relação: colesterol total/colesterol-HDL.
Relação: colesterol-LDL/colesterol HDL.
Aparência do soro após refrigeração de 18h a 4 oC.
Lipoproteína (a) [Lp(a)].
Apoproteína B (Apo B).
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Dosagem dos lipídeos
Jejum de 12-14 hs.
Manter estado metabólico, dieta e peso ao menos nas 2 semanas anteriores
Cirurgia: altera perfil lipídico
Aguardar ao menos 8 semanas
Não fazer atividade física nas 24 hs anteriores
Não ingerir álcool nas 72 hs. anteriores
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Colesterol total
O colesterol plasmático é afetado tanto por fatores intraindividuais como interindividuais
As medidas da colesterolemia são influenciadas por:
Idade 
Sexo
Dieta 
Exercícios físicos
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HIPERCOLESTEROLEMIA
Hipercolesterolemia familiar (HF)
associação entre os níveis das LDL plasmáticas aumentadas e a aterosclerose
Esta desordem resulta de defeito genético na produção ou natureza dos receptores apoB100 de alta afinidade (ou na própria estrutura da apoB100 que não é reconhecida pelo receptor normal)
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HIPERCOLESTEROLEMIA
Gravidez
Pós menopausa
Síndrome nefrótica
Diabetes mellitus
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HIPOCOLESTEROLEMIA
Abetaliproteínemia: Ausência completa de apoB.
Hipertireoidismo
Doença de Tangier: Aumento do catabolismo da apoA-I.
Má-absorção e má-nutrição
Macroglobulinemia de Waldenström
Leucemia mielocítica crônica
Metaplasia mielóide
Mielofibrose
Mieloma
Policitemia vera
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Determinação do colesterol
Interferências. 
Resultados falsamente elevados: adrenalina, androgênios, anticoncepcionais orais, ácido ascórbico, brometos, borato de adrenalina, clorpropamina, corticoesteróides, fenitoína, iodetos, levodopa, sulfonamidas e viomicina. 
Resultados falsamente reduzidos: ácido aminossalicílico, clofibrato, heparina, niacina, tetraciclinas, tiazidas e vitamina A.
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Determinação do colesterol
Métodos Químicos 
Reação de Liebermann e Burchard - interferências da bilirrubina, turvação, lipemia, hemólise e o outros cromogênios não específicos 
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Determinação do colesterol
 Métodos Enzimáticos.
Tanto o colesterol livre como o esterificado presentes na amostra originam, segundo as reações descritas a seguir, um complexo colorido que pode ser quantificado por espectrofotometria a 500nm. 
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Valores de referência
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DETERMINAÇÃO DOS TRIGLICERÍDIOS
Paciente. 
Permanecer em jejum por 12-14 h;
abster-se de álcool durante três dias antes da prova. 
Quando possível e sob orientação médica suspender as drogas que podem afetar os níveis lipídicos no sangue.
Amostra. Soro ou plasma heparinizado sem hemólise.
Interferências. Resultados falsamente elevados:
anticoncepcionais orais estrogênios-progestina, estrogênios, corticoesteróides, b-bloqueadores, diuréticos tiazídicos. 
Resultados falsamente reduzidos: ácido ascórbico, asparaginase, clofibrato, fenformin e metaformin.
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HIPERTRIGLICERIDEMIA
Hipertrigliceridemia familiar
Este grupo de condições está associado com defeitos tanto na produção como no catabolismo das VLDL. 
Estes pacientes apresentam risco aumentado de doença cardíaca isquêmica
Alguns pacientes tem quilomicronemia em adição as VLDL elevadas. Nestes casos são freqüentes a presença de xantomas eruptivos e ataques de pancreatite aguda
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HIPERTRIGLICERIDEMIA
Aumento da viscosidade do sangue
	alteração dos vasos de irrigação do pâncreas
	inflamação
	ativação das enzimas pancreáticas 
			
		PANCREATITE AGUDA
			
	MATA em 24 horas se não tratada
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HIPERTRIGLICERIDEMIA
Hipertrigliceridemia secundária
Alcoolismo
Excesso de ingestão calórica
Obesidade
Diabetes mellitus
Hipotireoidismo
Síndrome nefrótica
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Dosagem dos triglicerídeos
Os triglicerídeos são extraídos com clorofórmio antes da análise
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Dosagem dos triglicerídeos (método enzimático)
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Triglicerídeos vs. aspecto do soro
 Soro mantido por 6-12 hs. a 4º C:
 < 200 mg/dL			Límpido
 200-300				Ligeiramente 						turvo
 300-500				Turvo
 > 600 mg/dL			Leitoso
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Valores de referência
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COLESTEROL HDL
As HDL atuam no retorno do colesterol dos tecidos periféricos para o fígado, onde é removido na forma de ácidos biliares em processo denominado “transporte reverso do colesterol”. 
As HDL tem ação protetora
contra a doença arterial coronária
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COLESTEROL HDL
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COLESTEROL LDL
As lipoproteínas de baixa densidade (LDL) são formadas, principalmente,, na circulação a partir das VLDL e, provavelmente, da degradação dos quilomícrons. 
É a partícula lipídica mais aterogênica no sangue, pois o colesterol LDL constitui ao redor de dois terços do colesterol total plasmático. 
Os níveis elevados de LDL estão diretamente associados no prognóstico de risco de aterosclerose coronariana.
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COLESTEROL LDL
Os valores de colesterol-LDL são obtidos em mg/dL por cálculo pela fórmula de Friedewald:
Obs: Obtém-se bons resultados com a aplicação desta fórmula, quando os triglicerídeos
são menores que 400 mg/dL e na ausência de quilomícrons.
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COLESTEROL LDL
valores de referência
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COLESTEROL LDL
Valores aumentados. Anorexia nervosa, diabetes mellitus, disglobulinemias, doença de Cushing, gravidez, hepatopatia, insuficiência renal e porfiria, anticoncepcionais orais
Valores reduzidos. Abetalipoproteinemia, arteriosclerose, doença articular inflamatória, doença pulmonar, estresse, hipertireoidismo, hipoalbuminemia
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LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS
HIPERLIPOPROTEÍNEMIAS
As hiperlipoproteínemias formam um grupo de distúrbios caracterizados pelas anormalidades quantitativas e/ou qualitativas das lipoproteínas plasmáticas. 
São causadas por:
Fatores genéticos
Fatores ambientais
Combinação dos dois fatores acima
Adquiridas (secundárias)
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LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS
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CLASSIFICAÇÃO DAS HIPERLIPOPROTEINEMIAS
Classificação laboratorial:
Hipercolesterolemia isolada 
Hipertrigliceridemia isolada
Hiperlipidemia mista
 CLASSIFICAÇÃO ETIOLÓGICA
Dislipidemias primárias – causas genéticas
Dislipidemias secundárias a doenças
Dislipidemias secundárias a medicamentos
Dislipidemias secundárias a hábitos de vida inadequados
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Valores de referência para diagnóstico das Dislipidemias em adultos >20 anos
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Dislipidemias
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Dislipidemias Secundárias
 Três grupos:
 Dislipidemia secundária a doença
 Dislipidemia secundária a medicamentos
 Dislipidemia secundária a hábitos de vida inadequados
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Dislipidemias Secundárias
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Dislipidemias Secundárias
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Dislipidemias Secundárias
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Determinações Laboratoriais
Perfil Lipídico
Colesterol Total (CT)
Triglicerídeos (TG)
HDL-C
LDL-C
Lipoproteína(a) – Lp(a) 
Homocisteína (HCY)
Proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-as)
Fibrinogênio
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Determinações Laboratoriais
Lipoproteína(a) – Lp(a) 
Associada à ocorrência de eventos cardiovasculares;
Não há provas de que a diminuição dos níveis diminui o risco de aterosclerose
Homocisteína (HCY)
Aminoácido formado do metabolismo da metionina
Elevações associadas à disfunção endotelial, trombose e maior gravidade de aterosclerose
Não há evidências de que níveis elevados sejam fator de risco isolado
Proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-as)
Marcador do processo inflamatório em indivíduos sadios
Não se aplica a fumantes, diabéticos, portadores de osteoartrose, uso de AINES ou em infecções.
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Estratificação do Risco
A estratificação é feita com base no risco absoluto
O LDL-C é considerado fator causal e independente de aterosclerose e sobre o qual se deve agir a fim de diminuir a morbi-mortalidade
O poder preditor de risco e a meta lipídica adotada para prevenção varia de acordo com os fatores de risco presentes
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Aterogênese
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Aterogênese
Depósito de LDL Colesterol no endotélio vascular + Disfunção endotelial causada por fatores de risco
Expressão de moléculas de adesão e entrada de monócitos no espaço intimal
Englobamento de LDL oxidadas: formação de células espumosas
Liberação de mediadores inflamatórios, com amplificação do processo
Formação da placa de ateroma
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Placa de Ateroma
Acúmulo de lipídios modificados
Ativação das células endoteliais
Migração das células inflamatórias
Ativação das células inflamatórias
Recrutamento das células musculares lisas
Proliferação e síntese da matriz
Formação da capa fibrosa
Ruptura da placa
Agregação das plaquetas
Trombose
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As partículas de LDL se depositam entre as células endoteliais e a camada de lâmina elástica do endotélio vascular. Uma parte dos lipídios das LDLs se oxidam atraindo os macrófagos. Estes as fagocitam, originando as células esponjosas.
Aterogênese
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Aterogênese
Os macrófagos captam a LDL oxidada formando as células esponjosas 
Macrófago
Célula Espumosa
Espécies ativas do oxigênio
Vitaminas
LDL oxidada
LDL
H2O2, etc.
E, C, A
-
+
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Aterogênese
As células endoteliais da parede da artéria são injuriadas, ou mecanicamente ou por citotoxicidade pelas LDLs oxidadas ou pelas células esponjosas, causando exposição da área afetada e agregação plaquetária. Ocorre proliferação e migração das células musculares lisas. 
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Aterogênese
Os triacilgliceróis e colesterol intracelular são liberados e se acumulam. Ocorre a secreção de material fibroso que forma uma capa. As células começam a morrer. 
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Aterogênese
Com o avanço da lesão, o tecido morre. Ocorre calcificação. A ruptura e a hemorragia da placa nos vasos coronários, causam a formação do trombo, que reduzem o calibre dos vasos criando a estenose. A oclusão dos vasos provoca o infarto ou derrame. 
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Placa de Ateroma
Fatores que desestabilizam a placa
Cigarro
Álcool
Radicais Livres
Pressão Arterial elevada
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Conseqüências da Aterosclerose
Doença Arterial Coronária (DAC)
 Angina de peito
 Insuficiência Cardíaca
 Arritmias
 Infarto agudo do miocárdio (IAM)
Acidente Vascular Cerebral (AVC)
Doença Vascular Periférica
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Aterosclerose
Principal causa de morte em todo o mundo
Evolução lenta 
Vários fatores aceleram sua evolução - fatores de risco
Os sintomas aparecem geralmente apenas quando ocorre importante obstrução do vaso
Não existe terapêutica curativa
A abordagem consiste na identificação e correção dos fatores de risco
O tratamento invasivo é feito apenas quando a obstrução é severa, pois ele não impede a progressão da doença
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Fumo
Doença Arterial Coronariana Fatores de Risco Coronariano Clássicos
LDL elevado
 Hipertensão 
Diabetes (RI) 
Fatores
Trombogênicos
 Aterosclerose 
DAC
TG elevados 
Obesidade
HDL baixo
Evento Coronariano
Hist. Familiar 
Idade 
Dieta gordurosa 
Novos Fatores e 
Marcadores de Risco
Homocisteína / Lp(a)
Fibrinogênio / PCR(as)