Metabolismo de Carboidratos e Glicólise

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Metabolismo: é o somatório de todas as transformações químicas que ocorrem em determinada célula ou organismo
 ocorre por meio de 1 série de reações catalisadas enzimaticamente, as quais constituem as vias metabólicas
 Pode ser dividido em:	Catabolismo
							Anabolismo
INTRODUÇÃO AO METABOLISMO
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Ciclos fúteis: prevenido pela regulação recíproca das sequências de reações anabólicas e catabólicas
 Para que possa haver controle, ao menos 1 dos passos deve ser catalisado por enzimas diferentes nas direções catabólica e anabólica = pontos de regulação
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METABOLISMO DE CARBOIDRATOS
 Glucose ocupa posição central no metabolismo dos animais, vegetais e muitos microorganismos:
 Rica em energia potencial = bom combustível (sua oxidação completa até CO2 e H2O libera 2840Kj/mol)
 precursor versátil. Ex. a bactéria E. coli pode sintetizar, a partir de Glc todos os AA, nucleotídeos, coenzimas, ácidos graxos e outros intermediários necessários. 
 Nas plantas vasculares e nos animais, a Glc tem 3 destinos principais:
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GLICÓLISE
Via central quase universal do catabolismo da glucose
Ocorre no citoplasma das células
 Possui 10 etapas, divididas em duas fases:
 	Fase preparatória
	Fase de pagamento
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GLICÓLISE: FASE PREPARATÓRIA
Irreversível nas condições intracelulares
 Fosforilação: 
	a) impedir a saída da Glc da célula
	b) Manter a energia do ATP na ligação éster-P
 Hexoquinase :	 requer íons Mg++
				presente em todas as células de todos organismos
Fígado: hexoquinase IV ou glicoquinase (propriedades cinéticas e reguladoras)
 Isoenzimas: enzimas que catalizam a mesma reação, mas são codificadas por genes diferentes
 É um ponto de regulação
Etapa 1: fosforilação da glucose
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Reação endergônica
Reação exergônica
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Estrutura do ATP e do ADP complexados com Mg+2
Reação exergônica
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Etapa 2: Isomerização da glucose-6-P em frutose-6-P 
Reversível (G’’o pqno)
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Etapa 3: Fosforilação da frutose-6-P 
Irreversível
Passo comprometido (Glc-6-P e Fru-6-P podem ter outros destinos, mas Fru-1,6-biP somente glicólise)
 PFK-1: enzima reguladora
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Etapa 4: Clivagem da frutose-1,6-bifosfato 
 Reversível nas condições celulares
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Etapa 5: Interconversão das trioses fosfato 
Reversível
 Após ação desta enzima os C-1, C-2 e C-3 tornam-se indistinguíveis de C-6, C-5 e C-4
Última reação da fase preparatória
Consumo de 2 ATP
Formação de 2 gliceraldeído-3-fosfato
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GLICÓLISE: FASE DE PAGAMENTO
Etapa 6: Oxidação do gliceraldeído-3-P 
Gera composto com alto potencial de transferência do grupo fosforila
NADH precisa ser reoxidado  na cadeia transportadora de elétrons (CTE)
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ESTADOS DE OXIDAÇÃO DO CARBONO NA BIOSFERA
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Classificação dos compostos fosforilados de importância biológica por energia livre-padrão de hidrólise
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Etapa 7: Formação do ATP
 Fosforilação ao nível do substrato
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Etapa 8: Conversão do 3-fosfoglicerato em 2-fosfoglicerato
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Etapa 9: Desidratação do 2-fosfoglicerato em fosfoenolpiruvato
 2ª reação que gera composto com alto potencial de transferência do grupo fosforila
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Classificação dos compostos fosforilados de importância biológica por energia livre-padrão de hidrólise
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Etapa 10: Nova formação do ATP
Fosforilação ao nível do substrato
 reação irreversível sob condições intracelulares
Importante sítio de regulação
 Balanço final da glicólise
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 Destinos do piruvato: 3 rotas catabólicas alternativas
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CADEIA TRANSPORTADORA DE ELÉTRONS
NADH é oxidado a NAD+
 precisa de Oxigênio (O2)
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FERMENTAÇÃO LÁTICA
Em anaerobiose, o NADH gerado na glicólise não pode ser reoxidado pelo O2,
 fermentação lática: o NAD+ é regenerado a partir de NADH pela redução do piruvato a lactato.
 ocorre nos eritrócitos (não tem mitocôndrias), córnea, cristalino, retina, medula renal, leucócitos, hipóxia em músculos esqueléticos muito ativos, em partes submersas de plantas, bactérias do ácido lático
 Ciclo de Cori: ciclo de reações que inclui a transformação de glucose em lactato no músculo e a reconversão deste em Glc no fígado
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REGULAÇÃO DA GLICÓLISE
Ocorre a nível de 3 enzimas:
			hexoquinase
			fosfofrutoquinase 1 (PFK1)
			piruvato quinase
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Existem 4 isoenzimas da hexoquinase (I a IV), cada 1 codificada por gene diferente
 Músculo: hexoquinase I-III
	 alta afinidade pela Glc (K0,5 0,1mM)
	 inibida pelo seu produto (Glc-6-P)
 Fígado: hexoquinase IV (glicoquinase). Difere das hexoquinases I-III, em 3 aspectos:
1) HEXOQUINASE
K0,5 10 mM
 não é inibida pelo seu produto (Glc-6-P)
 inibida por uma proteína reguladora específica do fígado
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Regulação da hexoquinase IV por sequestro no núcleo celular
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2) FOSFOFRUTOQUINASE I
 Sujeita a regulação alostérica complexa
Frutose 2,6 bifosfato
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O equilíbrio destas 2 atividades enzimáticas no fígado é regulado pelos hormônios glucagon e insulina:
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3) PIRUVATO QUINASE
 Diferentes isoenzimas: fígado e músculo
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Bom combustivel, as células podem armazenar glc como um polimero de alta massa molar, mantendo a osmolaridade citosolica relativamente baixa
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1ª via que foi elucidada
Glicolise- 1 molecula de glc é rompida em uma serie de reacoes catalisadas por enzimas para liberar 2 moleculas de piruvato, cada 1 com 3 carbonos. Durante as reações sequenciais da glicolise, parte da energia liberada da glc é conservada na forma de ATP e NADH.
Via central: em certos tecidos e cels. (eritrocitos, medula renal, cerebro e esperma) glc, por meio da glicolise, é a principal ou mesmo única fonte de energia metabolica.
Reação 4: quebra da frutose1,6bifosfato para liberar duas moleculas com 3C  este é o passo em que ocorre a ‘lysis’ que da o nome á via
Resumindo: na fase preparatoria a energia do ATP é investida, aumentando o conteudo de energia livre dos intermediarios e as cadeias carbonicas de todas as hexoses metabolizadas são convertidas em um produto comum, o gliceraldeido-3-fosfato
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O magnesio mascara as cargas negativas do grupo fosforila e faz do atomo de fosforo terminal um alvo mais facil para o ataque nucleofilico por um grupo –OH da glicose
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Etapa 6= gliceraldeido 3 fosfato é fosforilado por fosfato inorganico e não pelo ATP
O produto liquido da via são 2 moleculas de ATP por molecula de Glc empregada e a energia tambem é conservada na fase de pagamento na formação de 2 NADH por molec. de Glc
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Isomerizacao: importante para transformar o C1 de aldeido para alcool
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Embora a reação tenha uma G padrao fortemente positiva na direcao de divisao da frutose 1,6bif, devido às concentraçoes pequenas dos reagentes presentes no interior celular, a G é tambem pequena e na reacao da celula ela pode ocorrer livremente nas duas direcoes
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O grupo aldeido do gliceraldeido 3-P é desidrogenado, não em um grupo carboxila livre, mas em anidrido de acido carboxilico com ácido fosforico, que é chamado acilfosfato, e tem energia livre padrao de hidrolise muito alta (G’o=-49,3KJ/mol)
0 receptor de hidrogenio é a coenzima NAD+, que é reduzida pela transferencia de um ion hidreto (:H-) do grupo aldeido do gliceraldeido-3-P. O outro atomo de hidrogenio da molecula de substrato aparece em solução como H+
 Como todas as celulas contem quantidades
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Note que a enzima fosfoglicerato quinase recebeu seu nome pela reaçao inversa
A outra fosforilacao é a fosforilacao ligada à respiração (envolve enzimas presas em membranas e gradiente de protons transmembrana)
 como a enzima é inicialmente fosforilada pela transferencia de P do 2,3bifosfoglicerato, esse composto funciona como cofator e é requerido em pequenas [] pra iniciar o ciclo catalitico e é continuamente regenerado por esse ciclo*
Há uma grande diferenca da energia livre padrao de hidrolise do grupo fosforila do reagente e do mesmo grupo do produto. Aquela do 2-fosfoglicerato (ester fosfato de baixa energia) é de -17,6 KJ/mol e aquela do PEP (um composto fosfato de energia superalta) é de -61,9KJ/mol.
 
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Fermentação: termo geral para processos que extraem energia (como ATP) mas não consomem oxigenio ou mudam as concentrações de NAD+ ou NADH
Em todas as fermentaçoes , a relação H:C dos reagentes e dos produtos permanece a mesma.
Glicose: relação H:C = 12/6=2
2 Etanol e 2 CO2= H:C=12/6=2
piruvato: receptor final de elétrons
Equaçao final:
 glicose + 2ADP + 2Pi 2 ácido latico + 2ATP + 2H2O
Lactobacilus – produção de iogurte
Muitos outros alimentos são produzidos por fermentaçao: picles, chucrute, salsichas, molho de soja – shoyu, etc.
Muitos produtos industriais são produzidos por fermentação: butanol, acetona, metanol, acido formico, acido acetico, propionico, butirico, alcoois glicerol, butanol, etc....
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Isoenzimas: enzimas diferentes que catalisam a mesma reacao quimica
As diferentes isoenzimas da hexoquinase do figado e musculo refletem as diferencas de funções desses orgaos no metabolismo de carboidratos: 
o musculo consome glicose para produzir energia
Figado mantem a homeostase da Glc no sangue por meio da remocao ou da produção desse acucar, dependendo dos valores da [glc] em um dado momento.
Músculo: hexoquinase II, alta afinidade pela Glc (Km 0,1mM). Como a [glc] sangue é de 4-5mM e a [glc] que entra nos miocitos produz uma concentraçao intracelular suficientemente alta para saturar a hexoquinase II e ela age geralmente na velocidade maxima ou muito proxima dela.
Fígado:
a) K0,5 10mM= como o transportador GLUT2 é muito eficiente ele equilibra rapidamente as [glc] do citosol com aquelas do sangue, a K0,5 grande da hexoquinase iV permite sua regulaçao direta pelo nível de glc no sangue
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Citrato: intermediario chave na oxidaçao aerobica do piruvato, dos acidos graxos e dos aminoacidos. Serve como um sinal intracelular de que a celula esta suprindo adequadamente suas necessidades de momento de energia metabolica por meio da oxidacao de gorduras e proteinas
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Nas concentracoes fisiologicas dos seus substratos ATP e frutose-6-P e dos seus efetores + e – (ATP, AMP, citrato) a PFK-1 é virtualmente inativa na ausencia de frutose2,6bifosfato.
Frutose2,6bifosfato> estimula glicolise e inibe gliconeogenese
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O mecanismo de regulacao por fosforilacao da piruvato quinase hepatica previne que o figado consumo glicose por meio da glicolise quando a concentração desse açucar no sangue é baixa, em vez disso, nessa situacao o figado exporta a glucose.