Fenilcetonúria

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Fenilcetonúria:
Definicão:
A sigla PKU vem do nome da doença em inglês “phenylketonuria”.A Fenilcetonúria é um dos erros inatos do metabolismo, com padrão de herança autossômico recessivo. (ministério da saúde).
Isso significa que a criança precisa receber um gene alterado da mãe e outro do pai para desenvolver o distúrbio. A mutação nesse gene provoca um defeito na codificação de uma enzima, a fenilalanina hidroxilase (PAH), necessária para transformar o aminoácido essencial fenilalanina – que o organismo não produz, mas retira dos alimentos proteicos – em tirosina, outro aminoácido importante para a estrutura das proteínas. Como os portadores de fenilcetonúria não conseguem metabolizar a fenilalanina, o excesso dessas moléculas no sangue se transforma num ácido fenilpirúvico, que exerce ação tóxica em vários órgãos, especialmente no cérebro. (Drauzio V.)
 (livro)
A fenilcotonúria pertence ao grupo de distúrbios conhecido como "erros inatos do metabolismo", sendo incluída entre as enzimopatias, isto é, moléstias cm que se reconhece a falta de um enzima identificado. Descrita em 1934 por A . Fõlling, somente em 1947 é que Jervis demonstrou que a doença ocorre em virtude da dificuldade de hidroxilar a fenilalanina em tirosina. Em 1953, o mesmo autor demonstrou que a enzima em questão, a fenilanina-hidroxilase do fígado, é inativa nos pacientes fenilcetonúricos. (neuropsiquiatria)
Podem ser encontrados diferentes tipos de hiperfenilalaninemias (nome genérico dado a elevados níveis de fenilalanina no sangue), de acordo com o erro metabólico envolvido, formando um grupo heterogêneo de doenças, incluindo a fenilcetonúria (PKU) clássica e variações de hiperfenilalaninemias (HPAs), como a HPA persistente, a HPA branda e a PKU atípica.13,22. (revista saúde publica)
VARIANTES DA FENILCETONÚRIA (PKU)
Desde a década de 70, inúmeras variantes da PKU foram descobertas, exigindo freqüentemente exames laboratoriais adicionais que permitam uma perfeita diferenciação, para que o diagnóstico clínico e a prescrição do tratamento sejam adequados. A PKU está relacionada com a deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH), variando entre a completa ausência de atividade e 5% de atividade residual, associada respectivamente a altas concentrações de Phe no plasma (≥1.200µmol/L) e concentrações normais.20,36 (Farmacia).
A PKU se apresenta em diferentes tipos de apresentação metabólica, formando um grupo heterogêneo de doenças, sendo reconhecidas e classificadas de acordo com o percentual de atividade enzimática encontrada, em: PKU clássica, PKU leve e hiperfenilalaninemia não PKU. A atividade enzimática é encontrada através de uma estimativa após realizar dosagem dos níveis de Phesérica, fornecendo assim uma estimativa da atividade enzimática residual, que depende, em parte, da mutação presente no gene da enzima hepática fenilalanina hidroxilase, o que permite a definição do fenótipo bioquímico (Farmacia)
Em estudo realizado com 123 crianças com idade até 5 anos Güttler & Guldberg36 (1996) estabeleceram que crianças que toleram menos que 250-350 mg Phe/dia para manter a concentração de Phe sangüínea em 300 µmol/L são classificadas como tendo PKU clássica; crianças que toleram 350-400 mg Phe/dia como apresentando PKU moderada e as que toleram entre 400- 600 mg Phe/dia como PKU branda. Já as crianças que conseguem manter os níveis de Phe sangüínea entre 400-600 µmol/L com uma dieta normal, sem restrição de Phe, são classificadas como tendo HPA branda, demonstrando que a associação de cada tipo de muta- ção da atividade da PAH e seus genótipos está relacionada com a tolerância à Phe. (saúde publica).
É uma doença metabólica rara, com prevalência global média estimada de 1: 10.000 recém-nascidos. A incidência varia entre as diferentes nações do mundo e os diferentes grupos étnicos. As maiores taxas são encontradas na Irlanda (1: 4.500) e na Turquia (1: 2.600), e as menores, na Finlândia, no Japão e na Tailândia (1:200.000, 1: 143.000 e 1: 212.000, respectivamente). No Brasil, tem sido encontrada uma prevalência variando de 1: 15.000 a 1: 25.000. (ministério da saúde)
CAUSAS DA FENILCETONÚRIA
A PKU é considerada como um erro metabólico e a causa mais frequente de deficiência intelectual, e está especificamente relacionada com o metabolismo do aminoácido essencial Phe. De herança autossômica recessiva, com um índice de recorrência de 25%, causa alteração no gene da enzima Fenilalanina Hidroxilase hepática na região q22-q-24.1 localizado no cromossomo 12, sendo que já foram descritas mais de 500 mutações nas regiões codificadoras desse cromossomo(1-2,4,9-12,17-22) . Essa alteração impede a síntese da enzima hepática, responsável pela conversão do aminoácido Phe em tirosina, variando entre a completa ausência de atividade e 5% de atividade residual, o que ocasiona altas concentrações de Phe no plasma em concentrações normais. Essa elevação ocasiona a passagem desse aminoácido em quantidade excessiva para o sistema nervoso central, sendo que este acúmulo possui efeito tóxico ocasionando prejuízo cerebral difuso irreversível(2,4,9,11-12,20-22) . Podem também ocorrer casos menos frequentes de hiperfenilalaninemia causados pela má formação do tetraidrobiopterina (BH4), um co-fator enzimático que desempenha importante função para a hidroxilação da Phe, o que origina uma PKU maligna ou atípica com um quadro neurológico mais grave(10). (farmácia)
A FNC é o mais frequente erro inato do metabolismo dos aminoácidos(15). O alto nível sanguíneo leva à excreção urinária aumentada de FAL e de seus metabólitos, as fenilcetonas(16) - fenilacetato e fenilactato(1). Aproximadamente 75% do catabolismo da FAL da dieta é realizado via FAH, que catalisa sua conversão em tirosina. Na FNC, os níveis de FAL estão aumentados enquanto os de tirosina são praticamente normais ou baixos. O cofator enzimático tetra-hidrobiopterina (BH4) é necessário para a atividade da FAH e defeitos no seu metabolismo são responsáveis por aproximadamente 2% dos casos de hiperfenilalaninemia (HFA), definida pelo valor sanguíneo de FAL maior que 2 mg/dL(1, 4). Os indivíduos com deficiência de FAH apresentam níveis plasmáticos de FAL persistentemente inferiores a 2 mg/dL (120 micromol/L) sem tratamento(9). (protocolo)
METABOLISMO DA FENILALANINA A fenilalanina é um aminoácido essencial que é hidroxilado em tirosina por acção da PAH (Figura 1). A enzima PAH é um tetrâmero composto por quatro subunidades iguais e é regulada através da fosforilação oxidativa destas subunidades, sendo activada pela fenilalanina e inibida pela BH4. Uma diminuição da conversão enzimática da fenilalanina em tirosina pode ser causada quer por mutações no gene PAH, quer por defeitos na síntese ou reciclagem das biopterinas, uma vez que a reacção necessita simultaneamente da enzima PAH e do cofactor BH4. A via alternativa de metabolização da fenilalanina, que em condições normais é pouco importante, é activada quando a via principal está parcialmente bloqueada. Esta via secundária consiste na transaminação da fenilalanina a fenilpiruvato; seguidamente, a descarboxilação deste metabolito origina fenilacetato, enquanto a sua redução leva à produção do fenil-lactato. O fenilacetato poderá, posteriormente, ser conjugado com a glutamina e produzir fenilacetilglutamina. O nome fenilcetonúria deriva do nome do metabolito excretado em quantidades nesta doença, nomeadamente o fenilpiruvato, uma fenilcetona que confere o odor característico (“cheiro a urina de rato”) à urina destes doentes.
 METABOLISMO DA TETRAHIDROBIOPTERINA (BH4) A BH4 é normalmente conhecida como o cofactor não proteico para o catabolismo dos aminoácidos aromáticos. Assim, a BH4 é essencial para a hidroxilação da Tyr a Ldopa, que subsequentemente origina dopamina, e para a hidroxilação do Trp a 5-hidroxitriptofano, necessário para a síntese de serotonina (7). A biossíntese de novo da BH4 envolve as enzimas: guanosinatrifosfato ciclohidrolase I (GTPCH I), 6-piruvoil tetrahidropterina sintase (PTPS), 6-piruvoil tetrahidropterina2´- redutase (PTPR), e sepiapterina redutase (SPR) (8). A BH4 forma-se, assim, quer a partir de GTP, quer pela reciclagem de BH2 pela enzima dihidropteridina reductase (DHPR). Défices em qualquer destes passos podem resultar num aumento da concentração de fenilalanina sanguínea, os quais conduzem a uma PKU com um quadro neurológico mais grave, a PKU maligna ou atípica. (Laura algumacoisa)