ED. Imunologia

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QUESTÕES
ESTUDOS DIRIGIDOS DE IMUNOLOGIA
Tecido Linfóide Associado a Mucosas (MALT)
Discuta o que são células M e qual o seu papel no processo de entrada de macromoléculas no intestino. 
Células encontradas no epitélio acima da placa de Bayer, uma espécie de célula epitelial especializada, não tem função secretora, não possui uma superfície espeça de glicocálice como os enterócitos, mas é a principal responsável por fazer o transporte de microrganismos da luz intestinal para dentro da mucosa de forma que entra em contato com a placa de Bayer, basicamente capta macromoléculas que são fagocitadas pelas células apresentadoras de antígeno.
Comente sobre as funções de algumas das células de defesa inespecífica (macrófagos, células dendríticas e mastócitos) na resposta contra infecções. 
Em uma situação de infecção, essas células, consideradas apresentadoras de antígenos, captam o microrganismo captado pela célula M, o digerem e apresentam pequenas partes aos linfócitos para que deem prosseguimento a resposta adquirida, portanto as células de defesa inespecífica são responsáveis pela resposta inata, e o inicio da adquirida, porém cada uma dessas células realiza a digestão desses microrganismos de forma diferente.
Explique a organização celular da Placa de Peyer (um agregado linfóide organizado) e do tecido linfóide difuso. 
Os agregados linfoides organizados apresentam a estrutura anatômica compartimentalizada (característica comum aos órgãos linfoides periféricos) são locais nos quais as respostas imunes são iniciadas. As células dispersas pelo epitélio e pela lamina própria compreendem as células efetoras da resposta imune local. Muito ricos de células B, constituindo folículos dessas células, com centros germinativos, com áreas de células T menores entre e abaixo dos folículos. A área subepitelial (abaixo do epitélio) é formada por células dendríticas, c. T e c. B e ainda a camada epitelial especializada de agregado linfoide, apresenta além dos enterócitos (células comuns do intestino), as chamadas células M, esse epitélio também pode conter linfócitos e células dendríticas. Sendo os tecidos linfoides difusos onde há a resposta imune iniciada nos agregados linfoides organizados. Nos difusos encontra se predominantemente células B secretoras de Imunoglobulinas.
Como ocorre a ativação de linfócitos T e B no MALT?
As células M transportam o microrganismo para a camada subepitelial da placa de Nayer, onde se encontram células dendríticas e macrófagos, que fazem a digestão desses produtos no interior celular e fazem posterior apresentação de parte desse organismo aos linfócitos T, que são ativados na presença desse pedaço do microrganismo e de moléculas B7 na superfície da célula apresentadora de antígeno. O linfócito T então vai apresentar parte desse organismo as células B que vão passar pela expansão clonal e passaram a secretar IgA na luz intestinal que tem a capacidade de neutralizar o microrganismo.
Imunidade Inata - Receptores tipo Toll
O que são receptores Tipo Toll?
Uma classe de receptores localizados principalmente nas células apresentadoras de antígenos que reconhecem substâncias e moléculas especificas de microrganismos, ou seja, partículas que não são encontradas no próprio organismo humano, esse tipo de receptor se açucares, LPS, lipopeptidios, flagelina, a sequencias de DNA especificas, entre outros ligantes padrões. 
 
Qual o papel de receptores Tipo Toll na resposta contra infecções? 
Permite o reconhecimento do microrganismo pelas células apresentadoras de antígenos, induzindo através de cascata de ativação a liberação de citocinas, a síntese de proteínas, o aumento de grânulos capazes de responder a inflamação e ainda, a expressão de proteínas moveis de membrana (B7).
Por que a deficiência em receptores Tipo Toll torna o hospedeiro mais susceptível a infecções? 
Na ausência ou deficiência de reptores tipo Toll não há o reconhecimento do antígeno pelas células apresentadoras de antígeno, sem essa etapa não há ativação das c. T e sem essa, não há ativação das c. B, comprometendo assim toda a resposta imune. 
Qual o papel de receptores Tipo Toll na imunidade adaptativa?
Na imunidade adaptativa tem papel de ativar as c. T através da cascata que aumenta a expressão de B7 na superfície das células apresentadoras de antígeno, visto que apenas o reconhecimento do microrganismo torna as c. T anérgicas. 
Migração em Mucosas
Explique como ocorre o processo de migração de células não ativadas (“virgens”) para os órgãos linfóides secundários. 
As novas células T e B recém-formadas no timo e na medula óssea, respectivamente, circulam na corrente sanguínea e não estão predeterminados para qual compartimento imune migrarão, a entrada em órgãos linfoides secundários, como a placa de Bayer, ocorre através das vênulas e capilares, e essa entrada é controlada por quimiocinas liberadas pelos tecidos linfoides e que se ligam ao receptor CCR7 especifico de linfócitos virgens. Caso não encontrem antígeno, portanto, não sejam ativados, saem pelos vasos linfáticos e retornam a corrente sanguínea, se encontrarem o antígeno, se tornam ativos e param de expressar CCR7 e selectina. 
Explique o papel de moléculas de adesão e quimiocinas no processo de migração celular. 
As quimiocinas atraem as células do sistema imune, circulantes no sangue, para o tecido e as moléculas de adesão permitem a entrada dessas células para o tecido através das células epiteliais dos capilares. As moléculas de adesão relevantes são as selectinas que são responsáveis pela retenção do linfócito na superfície dsa células e as integrinas responsáveis pela fixação, permitindo a entrada do linfócito ao tecido.
O que é o fenômeno de “homing” (endereçamento) e como células ativadas em mucosas migram seletivamente para sítios mucosos.
Embora os linfócitos iniciados deixem os órgãos linfoides de mucosa nos quais são ativados, eles retornam a mucosa como células efetoras, depois de concluírem sua ativação na circulação sanguínea e linfática. O direcionamento intestino-especifico pelas c. T e B antígeno estimuladas é, em grande parte, determinada pela expressão da molécula de adesão integrina nos linfócitos, que se liga as adressina vascular de mucosa, encontradas nas células endoteliais que reveste os vasos sanguíneos da parede intestinal. Esses linfócitos também são atraídos de volta, pelas quimiocinas expressas pelas células epiteliais do intestino. 
(as células dendríticas de tecidos não mucoso, induzem os linfócitos a expressar outras moléculas de adesão e outros receptores de quimiocinas)
Produção de IgA em Mucosas e Papel da IgA Secretória na Defesa
Em que locais do organismo a IgA é encontrada? 
A IgA é encontrada em maior quantidade nas mucosas e em menor na circulação sanguínea. Podem ser encontradas também no leite materno, 
Qual a estrutura da IgA presente nos diferentes locais do organismo? 
Na circulação sanguínea se encontra a IgA, de tamanho menor e sem a cadeia J, já na secreção de mucosa está presente uma IgA maior, na forma de dímero com a presença da cadeia J ligando as duas Igs e com a presença do componente secretario S- IgA. Em ambas as situações podem ocorrer a presença de de IgA tipo1 e IgA tipo 2.
Como a IgA é produzida? 
As células M, no epitélio da mucosa, entra em contato com o microrganismo, o carreia até a lamina própria onde se encontra as células apresentadoras de antígenos (c. dendríticas e macrófagos) que apresentam o antígeno a c. B sendo ativada a produzir Igs, essa ativação dependendo ou não de c. T. 
Como a IgA é transportada para a mucosa? 
As c. B secretam IgA, que são captadas pelos enterócitos, que em geral carregam uma serie de substancias para a luz intestinal. Essa captação ocorre através de um receptor de Ig polimétrico, localizado na superfície basolateral da c. que tem afinidade pelo dímero de IgA, em especial com a cadeia J, porém a ligação entre a IgA e o receptor é uma ligação covalente, eao se ligarem provocam uma mudança conformacional do citoesqueleto que permite o transporte chamado transcitose através de uma vesícula. Ao chegar à superfície luminal do epitélio uma enzima realiza a quebra proteolítica do domínio extracelular do receptor liberando assim a IgA secretora, visto que parte do receptor fica aderido a Ig, conhecido como componente secretor, e protege a IgA das proteases.
Qual o papel da IgA na defesa? 
Prevenção da invasão de patógenos na superfície epitelial, desempenha papel crucial na manutenção do balanço homeostático entre o hospedeiro e a microbiana comensal, neutraliza enzimas e toxinas microbianas, neutraliza também lipopolissacarídeos de microrganismo que entram nas c. epiteliais ou que estejam na lâmina própria, aumenta também a captura e a transcitose do antígeno pelas c. M e facilitar a captura pelas c. dendríticas na placa de Bayer, além de ter pouca capacidade de ativação do sistema complemento, sendo assim, limitando a entrada de microrganismo, sem em risco de dano inflamatório. 
Qual o Papel da IgA presente no leite materno na defesa da criança contra infecções?
Tem papel de defesa do recém- nascido que ainda não tem seu sistema imune maduro, até que esse amadureça, estimulado por substancias também presente no leite, as IgAs fazem esse papel protetor, fato deficiente em crianças que não recebem o leite materno.
Métodos de Diagnóstico que Utilizam Anticorpos e seu uso no Diagnóstico de Contaminação Alimentar
Como anticorpos podem ser usados como reagentes para técnicas de diagnóstico? 
Podem ser usados para a identificação de determinada substancia em determinado conteúdo, previamente pode se injetar a substancia isolado em um coelho, rato ou outro bicho de laboratório, para que esse produza anticorpos contra essa substancia, e posteriormente, utiliza se desses retirados do animais para técnicas que visam a identificação dessa substancia. 
Como contaminantes presentes nos alimentos (microrganismos ou seus produtos) podem ser diagnosticados utilizando técnicas de imunodiagnóstico? 
Pode se diagnosticar através de métodos de purificação, onde a mistura do antígeno e do anticorpo formará um halo no tubo de ensaio, da purificação em gel, onde numa placa de Petri se coloca em 2 buracos, em um os anticorpos e em outro os possíveis antígenos, esses tendem a se difundir e se ligarem ao antígeno, diminuindo o risco de se perder o efeito, com no halo sensível formado no tubo de ensaio. Há ainda uma segundo forma de fazer essa precipitação em gel, se dissolvendo os anticorpos no gel, e em buracos colocando os antígenos, assim onde houver anticorpo especifico para aquele antígeno, haverá formação de halo.
Como funcionam as técnicas de imunoprecipitação, de aglutinação, imunoenzimáticas e imunomagnéticas utilizadas para diagnóstico de contaminação de alimentos?
IMUNOPRECIPITAÇÃO – Utilizada em situações em que se tem grande disponibilidade de amostra, onde se deposita a amostra o anticorpo formando assim agregados e assim obtendo a resposta positiva da presença de determinada substancia, isso no caso da aglutinação direta, na indireta, os anticorpos ficam acoplados a uma partícula de látex, onde contém vários, tornado a aglutinação mais facilmente visível a olho nu.
IMUNOENZIMATICAS – Utilizada em situações de escassez de amostra, em um tubo de ensaio se coloca no fundo os anticorpos, e em seguida se deposita a amostra, se existir a toxina eles vão se ligar e em seguida se coloca a mistura em um gel e se identifica a reação entre anticorpo e antígeno. 
IMUNOMAGNÉTICAS – Trata se de um kit pronto para a identificação de microrganismos, e para amostras pequenas, primeiro de coloca a amostra para crescer em cultura, e em seguida se deposita a mistura com anticorpos ligados a metais, incluídos no kit. A partir dai se coloca toda a mistura em uma espécie de recipiente, incluído no kit, que possui imãs, se lava esse recipiente, mas as substancias que se deseja identificar ligadas aos anticorpos se mantém no imã.
Ontogenia de Linfócitos
Qual a consequência de problemas no desenvolvimento de Linfócitos T e B (Doenças Autoimunes)? 
Se durante o desenvolvimento dessas células ocorrerem erro e elas passarem a reagir contra peptídeos apresentados no receptor de MHC, das próprias células do organismo, haverá a ocorrência de doenças autoimunes, onde os linfócitos são ativados por esses peptídeos de natureza própria do organismo e passam a produzir anticorpos contra essas células e a secretar citotoxinas para mata-las.
Onde ocorre o desenvolvimento de Linfócitos T e B? 
O desenvolvimento dos linfócitos T ocorre no timo e dos linfócitos B na medula óssea.
Apesar de se originarem de um precursor linfóide comum, os linfócitos T e B apresentam desenvolvimento diferente. Quais as diferenças e semelhanças no processo de diferenciação dos dois tipos celulares?
Possuem diferenciação igual, com exceção para os receptores de antígenos que é o mesmo para todos os linfócitos T, o TCR, e sua diferenciação em CD4 ou CD8 de acordo com o ambiente de citocinas secretadas pela célula apresentadora de antígeno. Enquanto nos linfócitos B cada um deles apresenta um receptor diferente, ou seja, uma imunoglobulina diferente. Ambos apresentam uma seleção positiva para a reação ou não contra substancias endógenas.
Imunodeficiências Adquiridas: Desnutrição e Imunidade
O que são Imunodeficiências e como são classificadas? 
As imunodeficiências podem ser classificadas em primarias, aquelas em que estão presentes desde o nascimento, podendo ser consequência, por exemplo, da não formação do timo, e em secundarias, aquelas adquiridas ao longo da vida, com a AIDS.
A Desnutrição proteico-calórica severa é classificada como uma Imunodeficiência Secundária. Qual a relação entre nutrição e imunidade? O que acontece com a resposta de linfócitos T durante a desnutrição? O que acontece com a resposta de linfócitos B durante a desnutrição? 
A desnutrição afeta principalmente a organização do timo, interferindo assim na formação de linfócitos T, fundamental para a maioria das respostas imunes, a formação incorreta dos linfócitos T acarreta, por exemplo, a má ativação dos linfócitos B visto que as c. T passam a não produzir adequadamente as citocinas. Lembrando que citocinas e imunoglobulinas são sintetizadas a partir da síntese de proteínas, que em um caso de desnutrição fica defeituosa pela a falta de determinados aminoácidos essenciais. A falta de citocinas seja por c. T CD4 defeituosas ou pela impossibilidade de síntese, também afeta o desenvolvimento dos macrófagos e das c. T CD8. Em um adulto esses sintomas são eliminados com uma alimentação balanceada, mas em adultos que quando crianças eram desnutridas os danos no sistema imunológico são irreversíveis. 
O que você esperaria observar em relação à resposta contra infecções virais e contra bactérias intracelulares durante a desnutrição?
Ambas estariam debilitadas visto que são realizadas pelas c. T CD8 e CD4, para infecções virais e bactérias intracelulares, respectivamente. 
Tolerância Oral
Entramos em contato com grandes quantidades de antígenos extrínsecos, como os presentes nos alimentos todos os dias, no entanto, não fazemos uma resposta imune ativa contra estes antígenos. Explique por que isto acontece. 
Normalmente o alimento não é capaz de induzir resposta imune, visto que para a ativação do linfócito T é necessária à expressão do ligante B7 na c. apresentadora de antígeno, mas essa só é estimulada a ser apresentada quando receptores do tipo Toll entram em contato com substancias padrões de microrganismos, no caso do alimento, não há a indução da expressão dessa molécula, e na ausência dessa o contato com a c. T a torna anérgica, sem ativação do sistema imunológico, portanto. 
Existe uma grande quantidade de microrganismos na luz do intestino (que compõem a flora normal). Eles estimulam resposta imunológica?
Não. Pois são neutralizados pelas IgAs. 
Apenas respostastolerogênicas são induzidas em mucosas?
Quais as características das células dendríticas associadas à mucosa intestinal?
Em condições de repouso, permanecem sobre o epitélio e produzem uma citocina que inibe a resposta a captação de antígeno e previne a ativação dos linfócitos T. Durante a inflamação, são recrutadas, rapidamente, para as camadas epiteliais, em resposta a citocinas secretadas pelo epitélio na presença de bactérias. Essas c. dendríticas então ativarão as c. T. Essas c. são predominantes, também, na lamina própria, onde fazem contribuições importantes para a tolerância a antígenos inofensivos no intestino, sobretudo de proteínas alimentares. 
Como se explica uma resposta intestinal que leva a inflamação, sabendo-se da existência da tolerância oral?
Ocorre em indivíduos que expressam o MHC DQ8 e DQ2, que conseguem apresentar o peptídeo do glúten e com isso ativar as c. T e assim todas as c. do sistema Imune.
Doença Celíaca
Qual o efeito da dieta sem glúten na evolução do quadro de Doença Celíaca? Como esta doença pode ser tratada utilizando medicamentos?
A dieta com a ausência de glúten evita reações inflamatórias e a reação alérgica conta os peptídeos do glúten, diminuindo assim os sintomas da doença. Os medicamentos utilizados são corticoides, que bloqueiam a ativação das c. T mas que causam uma serie de alterações metabólicas, e por isso só são utilizados em situações mais graves, e anti-inflamatórios que tratam da inflamação local na mucosa intestinal.
A Doença Celíaca é classificada como uma hipersenbilidade do tipo VI. Qual o mecanismo de indução e patologia deste tipo de doença?
Esse tipo de hipersensibilidade é consequente da ativação aumentada e erronia das c. T contra determinado peptídeo, endógeno (bainha de mielina na esclerose múltipla) ou exógena (glúten no caso da doença celíaca). A grande ativação das c. T CD4 estimula em grande escala, visto que é uma ativação aumentada, de todo o sistema imune, já que as citocinas irão estimular as c. T CD8, as c. B e os macrófagos. Em todos os indivíduos são gerados dois peptídeos a partir do glúten, a gliadina e a glutinina, resultado da ação de uma enzima digestiva chamada transglutaminase tissular, esses peptídeos normalmente não são alergênicos, mas no caso dos celíacos, em especial, existem moléculas de MHC chamadas de DQ8 E DQ2 que são capazes de apresentar esses peptídeos as c. T e ativa-los, como esse estimulo é constante, já que há grande concentração desse tipo de alimento na dieta da maioria das pessoas, há um estimulo aumentado da c. T, causando assim uma reação contra esses peptídeos, e ainda, as células epiteliais da mucosa intestinal, induzida por citocinas, passam a expressar uma molécula em sua membrana chamada FAS, indutora de apoptose, mediada pelas c. T citotóxicas CD8, esse fato é o principal responsável pelos sintomas da doença celíaca, visto que há destruição da mucosa intestinal.
Que fatores predispõem ao aparecimento da Doença Celíaca?
A pré-disposição à doença celíaca se dá expressão da molécula de MHC de classe II do tipo DQ8 ou DQ2, tipo de molécula de MHC capaz de apresentar os peptídeos resultados da quebra do glúten.
Alergia Alimentar
Que características uma molécula deve ter para induzir alergia alimentar? 
As características mais comuns dos alergênicos alimentares são glicoproteínas hidrossolúveis de baixo peso molecular e estáveis em pH baixo, que são absorvidos de forma integral e assim podem ser detectados no sangue, proteínas mais resistentes aa proteases e apresentadas em pequenas doses.
Quais são os principais alimentos associados a quadros de alergia alimentar?
Peixes, crustáceos, amendoim e frutas oleaginosas em crianças mais velhas e adultas. Já em crianças pequenas é comum a reação alérgica contra leite, ovos, glúten, soja, crustáceos, amendoim e frutas oleaginosas.
Qual o mecanismo de indução de alergia alimentar?
A indução de alergia se dá através de uma primeira exposição, associada à pré-disposição genética há alergia, causa um aumento da sensibilidade a determinado tipo de alimento. Se houver uma reexposição ao antígeno acarretará ao sintomas alérgico.
Que tipos de reações imunológicas os alimentos podem induzir? Quais os sintomas da alergia alimentar?
Os alimentos induzem a reações alérgicas consequentes da ativação de c. T CD4 do tipo TH2, aumentando a secreção de citocinas que induzem a reação alérgica, e da ativação das c. B a secretar IgE, aumentando os níveis de IgE sanguíneos que tem alta afinidade com mastócitos, se ligando a eles, a ligação do antígeno ao Fab da Ig faz com que haja degranulação dos grânulos dos mastócitos, causando danos ao tecido. 
Os sintomas mais comuns são dor alimentar, náusea, vômito, diarreia, dermatite atópica, coceira, rinite alérgica, asma, reação anafilática, vermelhidão, hipotensão, aumento da produção de muco, contração da musculatura lisa (causado pela histamina), aumento da permeabilidade vascular. 
Como é feito o diagnóstico e tratamento das alergias alimentares?
Teste cutâneo ou intradérmico (vermelhidão) ou imunoensaios específicos para IgE.