Dinamica Ovariana II

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MANIPULAÇÃO DO CICLO ESTRAL EM 
BOVINOS DE CORTE 
 
 
 
 
 
 
DINÂMICA OVARIANA E 
DESENVOLVIMENTO FOLICULAR 
 
 
 
 
João Bosco Barreto Filho 
João Henrique Moreira Viana 
Flamarion Tenório de Albuquerque 
 
 
 
 
 
 
 
UFLA - Universidade Federal de Lavras 
FAEPE - Fundação de Apoio ao Ensino, Pesquisa e Extensão 
DMV – Departamento de Medicina Veterinária 
Lavras – MG 
2004 
 
Parceria 
UFLA - Universidade Federal de Lavras 
DMV – Departamento de Medicina Veterinária 
FAEPE - Fundação de Apoio ao Ensino, Pesquisa e Extensão 
PFIZER - Divisão de Saúde Animal 
Reitor 
Fabiano Ribeiro do Vale 
Vice-Reitor 
Antônio Nazareno Guimarães Mendes 
Pró-Reitor de Extensão 
Ricardo de Souza Sette 
Chefe do Departamento de Medicina Veterinária 
Flamarion Tenório de Albuquerque 
Presidente do Conselho Deliberativo da FAEPE 
Antônio Eduardo Furtini Neto 
Coordenador do Curso 
Marcos Aurélio Lopes 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ÍNDICE 
 
1. INTRODUÇÃO ...........................................................................................................4 
_Toc69896953 
3. FOLICULOGÊNESE ..................................................................................................8 
4. MODIFICAÇÕES MORFOFUNCIONAIS NOS FOLÍCULOS DURANTE A 
FOLICULOGÊNESE .................................................................................................12 
4.1. Alterações estruturais........................................................................................12 
4.2. Mecanismos fisiológicos relacionados ao recrutamento, seleção e dominância 
do folículo ovulatório .........................................................................................15 
4.3. Diferenciação do folículo dominante .................................................................21 
4.3.1. Capacidade esteroidogênica:.................................................................21 
4.3.2. Aquisição da capacidade ovulatória pelo folículo, luteólise e 
ovulação.................................................................................................23 
5. FATORES INTRÍNSECOS AO OVÁRIO QUE INFLUENCIAM A DINÂMICA 
OVARIANA E O DESENVOLVIMENTO FOLICULAR .............................................25 
5.1. O hormônio somatotrófico e os fatores de crescimento semelhantes à insulina – 
suas relações com a regulação do desenvolvimento folicular ..........................28 
6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ........................................................................30 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1 
INTRODUÇÃO 
Até o início dos anos 1980 a dinâmica ovariana e o crescimento dos folículos 
foram estudados utilizando-se técnicas de avaliação histológica que consistiam na 
mensuração, contagem de folículos e avaliação dos ovários de animais mortos em 
diversos momentos ou fases do ciclo estral, ou por meio de marcação dos folículos com 
corantes especiais, seguida de laparoscopia seriada. Até esta época vários grupos de 
investigação consideravam que o desenvolvimento folicular seria contínuo e 
independente da fase do ciclo estral. 
Na última década, diversos trabalhos foram conduzidos com o objetivo de se 
conhecer o processo de desenvolvimento ou crescimento folicular. O crescimento dos 
folículos ovarianos, durante o ciclo estral dos bovinos, ocorre dentro de um padrão 
distinto, que é conhecido como ondas de desenvolvimento folicular. Ondas de 
desenvolvimento folicular iniciam-se aproximadamente de 10 em 10 dias, durante o 
ciclo estral, ocorrendo, em média, entre seis a quinze dias. 
É interessante notar que estas ondas ocorrem em diversos estados fisiológicos do 
animal, e não só durante o ciclo estral. Sendo assim, ondas de desenvolvimento 
folicular são observadas durante a gestação, o que possibilita a aspiração de folículos 
guiados pela ultra-sonografia em animais gestantes, na fase pré-puberal. Hoje, já se 
realizam a punção e a maturação in vitro de ovócitos de bezerras, o que é uma 
importante ferramenta de melhoramento genético – e também estas ondas são de 
ocorrência comum em animais que apresentam anestro, o que possibilita a 
manipulação hormonal para a indução de cio e ovulação. 
Inegavelmente, o advento da ultra-sonografia e o desenvolvimento das sondas 
ultra-sonográficas transretais, que permitiram a avaliação reprodutiva e visualização dos 
ovários nas espécies bovina e eqüina, trouxeram grandes avanços ao estudo da 
dinâmica ovariana e ampliaram-se muito os conhecimentos relativos aos mecanismos 
de crescimento, recrutamento e seleção do folículo ovulatório. O ultra-som permitiu a 
avaliação da dinâmica ovariana sem a necessidade de traumas cirúrgicos e o 
seqüenciamento do crescimento e regressão dos folículos ovarianos em tempo real. 
 
2 
PADRÕES DE DESENVOLVIMENTO 
FOLICULAR NA VACA 
Talvez a informação mais importante que a ultra-sonografia tenha gerado é que o 
crescimento folicular não é contínuo, mas as vacas apresentam duas ou três ondas de 
desenvolvimento folicular durante o ciclo estral. Estas ondas são caracterizadas pelo 
aparecimento contemporâneo de 3 a 6 folículos com diâmetro maior ou igual a 5 
milímetros (mm). Poucos dias após a emergência de uma onda, um folículo apresenta 
tamanho maior que os demais e permanece crescendo, enquanto ocorre regressão dos 
demais folículos. 
Em ciclos de duas ondas, o primeiro folículo dominante é anovulatório, assim 
como os dois primeiros folículos dominantes do ciclo de três ondas, e então um terceiro 
folículo desenvolve-se até a ovulação. Ainda há certa discordância entre qual padrão 
seria “preferencial” ou “alternativo”, isto é, qual seria aquele que ocorreria com maior ou 
menor freqüência. 
Na figura 1 podem ser vistos os padrões de desenvolvimento folicular e ovulação 
em ciclos com duas e três ondas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
UFLA/DMV/FAEPE/PFIZER – Manipulação do ciclo estral em bovinos de corte 
João Bosco Barreto Filho et al. 
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FIGURA 1: Diâmetro dos folículos dominantes e subordinados (mm), assim como área 
do corpo lúteo (mm2) em ciclos que apresentam duas e três ondas de 
crescimento folicular. Observar que o diâmetro do folículo ovulatório está 
entre 12-16mm e que a luteólise ocorreu entre os dias 14 e 16 no ciclo de 
duas ondas e entre os dias 18 e 20 no ciclo de três ondas. Vários 
pesquisadores observaram que ciclos que apresentam três ondas têm 
duração maior que ciclos de duas ondas. 
Adaptado de GINTHER et al., 1989. 
 
Dinâmica ovariana e desenvolvimento folicular 
João Bosco Barreto Filho et al. 
7 
Existem diferenças quanto ao padrão de ondas de desenvolvimento folicular no 
pós-parto de vacas de corte e leite, como se observa na figura 2. Na vaca de leite, o 
primeiro folículo dominante aparece por volta do nono dia e normalmente é ovulatório. 
Já na vaca de corte, o número de ondas de crescimento folicular é maior, 
provavelmente devido a falhas na ovulação – a amamentação tem efeito negativo sobre 
a capacidade ovulatória – e não devido ao não desenvolvimento de folículos e 
divergência do dominante. Estes problemas serão considerados posteriormente no 
curso, em outros módulos. 
 
 
FIGURA 2: Esquema proposto para o retorno da atividade ovariana e o aparecimento 
de folículos dominantes em vacas de leite e corte que não tenham sofrido 
estresse nutricional. A freqüência de pulsos de LH é aquela que ocorre em 
um período de oito horas. As amostras de sangue foram colhidas em 
intervalos de 15 minutos. 
Adaptado de ROCHE et al., 1992. 
 
 
 
3 
FOLICULOGÊNESE 
Em diversas espécies, evidências experimentais mostram que os estágios iniciaisdo crescimento folicular ocorrem vagarosamente. Nos mamíferos, os ovários 
apresentam um conjunto de folículos primordiais, pré-antrais, tendo apenas uma 
camada de células da granulosa e contendo um ovócito quiescente, cuja divisão 
meiótica foi interrompida na fase de prófase I. O desenvolvimento destes folículos pode 
iniciar-se no período fetal, tal como ocorre nos ruminantes, ou dar-se no período 
neonatal, como ocorre em roedores e no coelho, por exemplo. 
Após a formação do antro, o crescimento folicular passa a ser mais rápido. Na 
espécie bovina, o número de folículos primordiais presentes ao nascimento é de 
aproximadamente 150.000, quantidade que é drasticamente reduzida para cerca de 
3000, por volta dos 15 a 20 anos de idade da vaca, e terão ocorrido, neste período, em 
torno de 300 ovulações. Após o início da atividade ovariana, os folículos primordiais 
iniciam seu desenvolvimento. Desde que o crescimento de um folículo individual tenha 
começado, ele é contínuo e seqüencial, e o folículo terminará por ovular ou entrar em 
atresia (figura 3). Na ovelha, existem estimativas de que o tempo necessário para que 
um folículo primordial desenvolva-se até o estágio de folículo dominante duraria cerca 
de seis meses. Na vaca, aparentemente, o tempo para que um folículo primordial 
ativado cresça até o tamanho ovulatório é de cerca de 60 dias. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dinâmica ovariana e desenvolvimento folicular 
João Bosco Barreto Filho et al. 
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FIGURA 3: Etapas da foliculogênese, mostrando o desenvolvimento folicular, usando-
se como modelo biológico a ovelha. Observar a assimetria das taxas de 
atresia folicular e as diferentes fases de modulação e dependência do 
estímulo das gonadotrofinas. 
Adaptado de FINDLAY, 1994. 
 
De toda forma, o desenvolvimento inicial dos folículos em mamíferos ainda é tema 
bastante especulativo, e estudos de sua dinâmica e cinética de desenvolvimento ainda 
pouco elucidados, pois muitos destes folículos têm dimensões microscópicas, e estão 
além dos limites de resolução do ultra-som. 
Na verdade, para os propósitos deste curso, são de maior interesse os fenômenos 
envolvidos nos estágios finais do desenvolvimento do folículo da vaca, a partir de 
quando estes folículos adquirem um diâmetro de quatro milímetros (mm) e podem ser 
rastreados pela ultra-sonografia até sua ovulação, apresentando um diâmetro de 
aproximadamente 15mm, conforme o diagrama apresentado na figura 4. 
 
 
 
 
 
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FIGURA 4: Fases finais do desenvolvimento folicular na vaca. A partir de 3-4 mm de 
diâmetro, os folículos podem ser rastreados pelo ultra-som até o momento 
da ovulação. 
Adaptado de WILTBANK, 1998. 
 
Aparentemente, existem dois padrões de desenvolvimento de grandes folículos 
antrais nos mamíferos: em um primeiro padrão, que ocorre em primatas, camundongos 
e suínos, o desenvolvimento folicular até o tamanho ovulatório só ocorre na fase 
folicular do ciclo, sendo suprimido na fase luteal. No segundo padrão, onde se incluem 
as espécies bovina, ovina e eqüina, este desenvolvimento se dá tanto na fase luteal 
como na folicular, ocorrendo, portanto, ao longo de todo o ciclo estral (figura 5). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dinâmica ovariana e desenvolvimento folicular 
João Bosco Barreto Filho et al. 
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FIGURA 5: Padrões de desenvolvimento folicular em diferentes espécies de mamíferos. 
Observar que na vaca, ovelha e égua existe crescimento folicular tanto na 
fase luteal como folicular do ciclo estral. Já em primatas, na porca e 
camundonga, este crescimento só é observado na fase folicular, sendo 
inibido na luteal. Asteriscos representam a ovulação. 
Adaptado de FORTUNE, 1994. 
 
São dois os eventos que levam ao desenvolvimento do folículo ovulatório. 
Primeiramente, um processo conhecido como recrutamento resulta no crescimento de 
um conjunto de folículos contemporâneos a partir do qual o folículo ovulatório será 
selecionado. Como resultado deste segundo processo, conhecido como seleção, um 
folículo se torna dominante e cresce até a ovulação, enquanto os demais folículos, 
chamados subordinados, são levados à regressão e entram em atresia. 
O número de folículos que chegará à ovulação é espécie-específico, podendo 
variar também com a raça, dentro de uma mesma espécie. O processo de crescimento 
diferencial do folículo dominante é conhecido como divergência. 
 
 
 
 
4 
MODIFICAÇÕES MORFOFUNCIONAIS 
NOS FOLÍCULOS DURANTE A 
FOLICULOGÊNESE 
4.1. ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS 
Sob o ponto de vista morfológico, é importante examinarem-se algumas alterações 
estruturais que o folículo apresenta ao longo do seu desenvolvimento, para que os 
padrões temporais de crescimento e atresia possam ser compreendidos. Algumas 
destas alterações foram estudadas por HIRSHFIELD, principalmente no que diz 
respeito ao desenvolvimento e número de camadas de células da granulosa, que o 
levaram a formular hipóteses acerca do mecanismo de crescimento e seleção do 
folículo ovulatório. 
Classicamente sempre se acreditou que a atresia pudesse ocorrer em qualquer 
estágio do desenvolvimento folicular, o que, provavelmente, é verdade. Entretanto, em 
diversas espécies, inclusive na bovina, verifica-se que o padrão de atresia não é 
igualmente prevalente para todas as fases do crescimento folicular (figura 6 A). 
Hirshfield analisou os padrões de desenvolvimento e atresia em relação ao 
número de camadas de células da granulosa apresentado pelo folículo. Ele considerou 
que o desenvolvimento folicular seria uma série de gerações de células da granulosa – 
o folículo primordial apresenta apenas uma camada destas células – como já foi visto, e 
uma geração poderia ser definida como “o tempo necessário para que o número de 
células da granulosa, visível na maior secção transversal do folículo, duplicasse”. 
Algumas constatações surgiram como resultado desta análise, que inicialmente foi 
realizada em folículos de camundongos: primeiramente, que havia uma assincronia no 
desenvolvimento de células da granulosa entre os estágios inicial – mais lento, e final – 
mais rápido, da foliculogênese. 
A segunda importante observação foi que, até a sétima geração de células da 
granulosa, os índices de atresia eram baixos, mas, por outro lado, a maioria dos 
Dinâmica ovariana e desenvolvimento folicular 
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folículos que estava na oitava ou nona geração de células tornava-se atrésica, ou seja, 
a atresia era mais freqüente nestes folículos. 
Esta observação foi um indício de que o crescimento folicular, até um certo ponto, 
poderia ocorrer na presença de concentrações basais de gonadotrofinas – hormônio 
folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH), fatores de crescimento e 
hormônios metabólicos (tema que será abordado posteriormente nesta seção). Mas, a 
partir daí, quando os folículos tivessem alcançado a oitava ou nona geração de células 
da granulosa, eles precisariam de estímulos ou sinais adicionais para que pudessem 
apresentar a décima geração de células da granulosa, ou seja, continuar a crescer e 
ovular. 
Estes dados foram posteriormente validados para a espécie bovina. Folículos com 
seis e oito gerações de células da granulosa apresentaram índices atrésicos de 2% e 
7%, respectivamente. A título de comparação, o diâmetro do folículo ovulatório no 
camundongo é de 0,9 a 1,0 mm, enquanto na vaca é de aproximadamente 15 mm (13 -
16 mm). 
Por outro lado, foi observado que a atresia era muito maior em folículos com 12 a 
13 gerações de células da granulosa. Estes folículos, que tinham diâmetros de 3,68-
8,57 mm ou >8,57 mm, que é quando ocorrea divergência nesta espécie, como será 
visto posteriormente, apresentaram percentuais de atresia de 67% e 60%, 
respectivamente. Isto significa que poucos folículos são capazes de crescer além do 
ponto onde apresentam 12 a 13 gerações de células e que é necessária uma 
diferenciação funcional destes folículos para que eles possam continuar o seu 
desenvolvimento. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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FIGURA 6 A: Padrão de crescimento e atresia folicular durante o ciclo estral de bovinos 
(linhas cheias denotam crescimento e linhas pontilhadas atresia). A 
inclinação das linhas sólidas mostra a taxa relativa de desenvolvimento 
folicular. 
Adaptado de SPICER et al., 1985. 
 
 
FIGURA 6 B: Crescimento folicular, divergência do folículo dominante e ovulação 
durante o ciclo estral em novilha com duas ondas de desenvolvimento 
folicular. Normalmente, o folículo dominante da primeira onda é 
anovulatório. 
Adaptado de WILTBANK, 1998. 
Dinâmica ovariana e desenvolvimento folicular 
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4.2. MECANISMOS FISIOLÓGICOS RELACIONADOS AO RECRUTAMENTO, 
SELEÇÃO E DOMINÂNCIA DO FOLÍCULO OVULATÓRIO 
O termo recrutamento refere-se ao crescimento folicular além do estágio no qual a 
maioria dos folículos entraria em atresia. O processo de recrutamento não é aleatório, 
pois, na verdade, um conjunto de folículos é recrutado, indicando que estes folículos 
receberam um sinal fisiológico que lhes permite continuar seu desenvolvimento, em vez 
de regredir e degenerar (figura 7). 
O número de folículos que é recrutado é maior que o número de folículos 
ovulatórios, em uma determinada espécie, aparentemente porque pode haver 
degeneração de alguns destes folículos durante o processo de desenvolvimento. 
Apenas um pequeno número destes folículos recrutados continuará seu crescimento e 
atingirá o tamanho ovulatório. Diz-se, então, que ocorreu o processo de seleção (figuras 
6B e 7). 
Estes folículos selecionados se tornarão folículos dominantes porque eles 
exercerão um papel de inibição na continuação do desenvolvimento e diferenciação do 
conjunto de folículos contemporâneos que foi recrutado, que são os subordinados. 
 
 
FIGURA 7: Sumário dos principais eventos que ocorrem durante uma onda de 
desenvolvimento folicular, mostrando o recrutamento, seleção, fase de 
dominância e ovulação. 
Adaptado de DRIANCOURT, 2000. 
 
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��Quais são os processos fisiológicos envolvidos no recrutamento, seleção e 
dominância folicular? 
��Qual é a natureza do sinal que os folículos recebem para continuar seu 
desenvolvimento? 
 
Já foi observado que o desenvolvimento de folículos antrais até o estágio de 
recrutamento parece ser independente da presença de gonadotrofinas, pois, pelo 
menos em algumas espécies, como na ovelha, a hipofisectomia não impede o 
crescimento folicular nesta fase. Alguns autores dividem, então, a foliculogênese em 
basal (independente do estímulo gonadotrófico) e foliculogênese tônica, que tem início 
quando os folículos atingem 4,0 mm de diâmetro e é influenciada pela presença do LH 
e FSH. 
Na vaca, o desenvolvimento de um pequeno folículo antral (0,1 mm de diâmetro) 
até que atinja o diâmetro de um milímetro dura cerca de trinta dias. De folículo antral de 
1,0 mm a 4,0 mm, por volta de dez dias, e do tamanho de 4,0 mm até o folículo pré-
ovulatório (15,0 mm), aproximadamente mais sete dias. Nesta última fase (4,0-15,0 
mm), o desenvolvimento folicular é estritamente dependente do estímulo de 
gonadotrofinas e é quando ocorre a seleção do folículo dominante e maiores índices de 
atresia. 
Existem estudos na ovelha mostrando que tanto a presença de FSH como a 
administração de LH são necessárias para promover o recrutamento de folículos no 
animal em anestro. Na vaca, por outro lado, principalmente com o uso da transferência 
de embriões e prática da superovulação, ficou demonstrado que concentrações basais 
de LH são suficientes para que os processos de recrutamento e seleção de folículos 
(adicionais) ocorram nesta espécie. 
O crescimento folicular até o momento da divergência depende do FSH (figura 8) 
e, aparentemente, este hormônio desempenha um papel crítico na regulação do 
número de folículos selecionados como dominantes e que ovularão. Existem evidências 
que nos levam a crer que os folículos se diferenciam e tornam-se dominantes por 
exercerem efeitos de retroalimentação negativa sobre a secreção de gonadotrofinas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dinâmica ovariana e desenvolvimento folicular 
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FIGURA 8: Padrão de secreção de hormônio folículo estimulante (FSH) durante o ciclo 
estral em novilhas com duas ondas de crescimento folicular. Observar que 
há um aumento nas concentrações de FSH quando ocorre o recrutamento 
e que, após a divergência, só o folículo dominante é capaz de crescer, 
quando a concentração deste hormônio é baixa. 
Adaptado de WILTBANK, 1998. 
 
A produção de FSH diminui durante a fase folicular na vaca e na ovelha. Admite-
se que a produção de estradiol e inibina pelo folículo dominante seria responsável por 
esta diminuição, que seria inibitória para o desenvolvimento dos folículos subordinados. 
Entretanto, não se observa redução nas concentrações de FSH durante a fase de 
dominância de folículos não ovulatórios (primeira onda) na vaca e, como já foi 
comentado, só existe esta redução na fase folicular – o que depõe contra a insuficiência 
de FSH ser responsável pela atresia dos folículos subordinados. 
 
��Como o folículo dominante estaria apto a continuar seu desenvolvimento, ou 
seja, como escaparia da atresia? 
 
É possível que o folículo dominante tenha alcançado um estágio de diferenciação 
no qual ele poderia manter seu desenvolvimento, mesmo em circunstâncias onde a 
concentração de FSH é muito baixa. Seguramente, o folículo dominante mantém sua 
capacidade de desenvolvimento nesta situação. 
Sabe-se, porém, que o FSH permanece sendo necessário para o folículo 
dominante, mesmo após a divergência, pois, experimentalmente, já foi comprovado que 
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reduções drásticas no FSH plasmático estão correlacionadas com a parada de 
crescimento e, em alguns casos, com a degeneração do folículo. 
Algumas hipóteses têm sido levantadas para explicar esta capacidade do folículo 
dominante e pode ser que seu desenvolvimento seja mantido porque haveria um 
aumento do fluxo sanguíneo folicular e/ou esta capacidade também estaria relacionada 
à aquisição de receptores de LH pelas células da granulosa do folículo dominante (ver 
figura 9). 
Sabe-se que as células da granulosa do folículo dominante começam a expressar 
receptores para o LH próximo à divergência, ao passo que os folículos subordinados 
não expressam estes receptores e necessitam de concentrações maiores de FSH para 
sua sobrevivência. 
 
 
FIGURA 9: Mecanismo de ação das gonadotrofinas nas células da granulosa. G: 
subunidade reguladora da adenilciclase ativada por guanina e magnésio; C: 
subunidade catalítica da adenilciclase; C11: subunidade reguladora da 
quinase protéica; PKC: subunidade catalítica da quinase protéica; 
Proteínas-P: proteínas fosforiladas; AMPc-R11:R11 fosforilada. 
Adaptado de IRELAND, 1987. 
Dinâmica ovariana e desenvolvimento folicular 
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Por outro lado, não há aumentono número de receptores de FSH nas células 
da granulosa do folículo dominante. Acontece que, após a divergência, o 
desenvolvimento folicular é dependente da secreção pulsátil de LH (figura 10). A 
inibição experimental da secreção de LH, já se demonstrou, levará à parada de 
crescimento do folículo dominante e, muito provavelmente, ao início de uma nova 
onda de desenvolvimento folicular. Sabe-se que este não é o único mecanismo 
implicado na dominância, mas é muito importante e deve ser levado em 
consideração, principalmente em estratégias de sincronização do ciclo estral. 
 
 
 
FIGURA 10: Padrões de secreção de LH e FSH durante o ciclo estral em vacas que 
apresentam três ondas de crescimento folicular. Observar que o 
RECRUTAMENTO ocorre na presença de altas concentrações de FSH, a 
SELEÇÃO quando as concentrações de FSH são baixas e o turnover do 
folículo dominante ocorre quando a freqüência de pulsos de LH é mínima. 
O diâmetro máximo do folículo dominante da segunda onda é reduzido em 
função da baixa freqüência de pulsos de LH nesta fase. 
Adaptado de DRIANCOURT, 2000. 
 
��Quais são as evidências experimentais que sustentam a importância do LH 
para o fenômeno da dominância e aquisição da capacidade de ovulação pelo 
folículo? 
 
Quando se usam progestágenos sintéticos em vacas, em baixas concentrações, 
observa-se um aumento na freqüência de pulsos de LH (a progesterona é suficiente 
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para inibir o pico ovulatório de LH, mas não inibe sua secreção pulsátil). Trabalhos 
desenvolvidos nas Universidades de Cornell e Wisconsin verificaram que, nestas 
condições, havia a formação de um grande folículo persistente, cuja dominância 
impedia a emergência de uma nova onda de crescimento folicular. 
No caso de serem restabelecidas as concentrações luteais normais de 
progesterona, utilizando-se, subseqüentemente, um segundo implante de progesterona, 
ocorria a regressão do folículo persistente e o restabelecimento de uma nova onda. 
Portanto, a duração da onda de desenvolvimento folicular, o número de ondas em um 
ciclo estral e a extensão da fase de dominância dependem da freqüência de pulsos de 
LH que mantém o folículo dominante. 
O uso de progestágenos em concentrações inadequadas e por longos períodos de 
tempo normalmente leva a baixas taxas de fertilidade quando na sincronização do cio. 
Na verdade, como já foi dito, baixas concentrações de progesterona sintética inibem o 
comportamento de cio e o pico de LH responsável pela ovulação, mas não inibe a 
secreção pulsátil normal de LH. Isto deve ser levado em consideração em programas 
de sincronização, pois folículos que apresentam receptores para LH e já passaram do 
período de divergência serão estimulados a crescer e acabarão por formar folículos 
persistentes. 
A fertilidade do estro, quando é ovulado um folículo persistente, é baixa. Trabalhos 
mostram taxas de 14% (folículo persistente) X 73% (folículo normal), na ovulação de 
novilhas e, aparentemente, esta baixa fertilidade deve-se a uma ativação precoce do 
ovócito e a um restabelecimento prematuro da meiose. 
Quanto ao mecanismo de inibição do crescimento de pequenos folículos pelo 
folículo dominante, supõe-se que o dominante, por meio de sua secreção de estradiol e 
inibina, influencia negativamente as concentrações basais de LH e/ou FSH, inibindo o 
desenvolvimento de folículos dependentes de suporte gonadotrófico. As concentrações 
plasmáticas de FSH diminuem logo após a seleção do folículo dominante e um aumento 
nos níveis de FSH antecede, por um a dois dias, a emergência de ondas de 
crescimento folicular. Além disso, as concentrações de estradiol aumentam 
concomitantemente com o desenvolvimento do folículo dominante. A inibição da 
secreção de FSH cessa o desenvolvimento folicular, que é restabelecido com a 
administração deste hormônio. 
 
 
 
Dinâmica ovariana e desenvolvimento folicular 
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4.3. DIFERENCIAÇÃO DO FOLÍCULO DOMINANTE 
4.3.1. Capacidade esteroidogênica 
O folículo dominante não só diferencia-se dos demais pelo seu desenvolvimento, 
mas também por modificações fisiológicas que vão conferir-lhe capacidade para 
ovulação, influenciar a fertilização e implantação (figura 11). 
 
 
 
FIGURA 11: Ciclos de desenvolvimento do folículo dominante e sua influência nos 
eventos fisiológicos do ciclo estral na vaca. Adaptado de IRELAND, 1987. 
 
A capacidade esteroidogênica e a secreção de quantidades gradativamente 
maiores de estradiol são importantes e diferenciam o folículo divergente do pool de 
subordinados. A síntese de estradiol depende da ação do LH sobre as células da teca, 
que produzirão andrógenos e da aromatização destes andrógenos pelas células da 
granulosa, em resposta ao FSH, como pode ser observado na figura 12. Após a 
seleção, a ação das células da granulosa é controlada por ambas as gonadotrofinas. 
 
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FIGURA 12: Esteroidogênese nas células da teca e da granulosa. Observar que as 
células da granulosa utilizam os andrógenos das células da teca como 
precursores para a síntese de estradiol. 
Adaptado de IRELAND, 1987. 
 
As células da granulosa dos folículos pré-antrais expressam receptores para o 
FSH, mas não para o LH, até que o folículo forme o antro. Já as células da teca 
apresentam receptores para o LH, mesmo no estágio pré-antral, mas nunca irão 
expressar receptores para o FSH. O FSH induz a expressão de seus próprios 
receptores e aos de LH nas células da granulosa e é necessário para a manutenção 
destes receptores durante toda a foliculogênese. 
As células indiferenciadas da teca apresentam receptores para o LH, mesmo 
antes de terem desenvolvido sua capacidade esteroidogênica. Durante a 
foliculogênese, as células da granulosa, que não produzem andrógenos, também não 
sintetizam estradiol, até que as células da teca estejam completamente diferenciadas e 
produzindo andrógenos (figura 12). 
Dinâmica ovariana e desenvolvimento folicular 
João Bosco Barreto Filho et al. 
23 
Aparentemente, esta diferenciação é um fenômeno importante também para a 
fase de dominância. Estudos mostram, na vaca, que folículos dominantes não 
ovulatórios, oriundos da primeira onda de crescimento, apresentam altas 
concentrações de estradiol e baixas concentrações de andrógenos, quando 
comparados aos seus contemporâneos subordinados. Portanto, mesmo folículos 
selecionados durante a fase luteal apresentam uma alta capacidade esteroidogênica 
tanto para as células da teca como para as células da granulosa. As baixas 
concentrações de andrógenos exibidas pelas células da teca podem ser explicadas 
porque estes andrógenos são usados como precursores do estradiol pelas células da 
granulosa. 
4.3.2 Aquisição da capacidade ovulatória pelo folículo, luteólise e ovulação 
Existe uma relação temporal entre a divergência do folículo dominante e sua 
capacidade de ovulação. A divergência ocorre quando o folículo da vaca apresenta um 
diâmetro maior que 10 mm. Folículos com diâmetro inferior a 10 mm não são capazes 
de ovular, mesmo quando usadas doses farmacológicas de LH (40 mg). Quando 
atingem 10 mm, à época da seleção, os folículos apresentam capacidade para ovular, 
provavelmente pela expressão de receptores para LH, mas necessitam de doses 
maiores de LH para ovulação, em relação a folículos maiores, que apresentam diâmetro 
maior ou igual a 12 mm. 
Se as concentrações de progesterona permanecem em níveis luteais normais 
(não havendo luteólise), o folículo dominante não aumenta sua secreção de estradiol. O 
efeito de retroalimentação negativa é, então, suprimidoe um novo aumento nas 
concentrações basais de FSH ocorre, levando, então, ao início de uma nova fase de 
recrutamento. 
Se há luteólise, o folículo é capaz de secretar estradiol até promover o pico de LH 
e ovulação. Células da teca e da granulosa obtidas de novilhas nas quais a luteólise foi 
induzida por prostaglandina apresentam grande capacidade de produção de 
andrógenos em resposta ao LH e crescente capacidade de aromatização, 
respectivamente, principalmente entre 12 a 24 horas após o início da luteólise. 
Entretanto, é importante verificar que a ovulação após a indução da luteólise está 
também associada à fase de desenvolvimento do folículo dominante, fato observado na 
figura 13. 
 
 
 
 
 
UFLA/DMV/FAEPE/PFIZER – Manipulação do ciclo estral em bovinos de corte 
João Bosco Barreto Filho et al. 
24 
 
 
FIGURA 13: Crescimento e regressão de folículos depois da aplicação de uma dose de 
PGF-2alfa. (a) – fase de crescimento do folículo dominante; (b, c) – início 
da fase de platô; (d) – final da fase de platô; seta indica momento da 
injeção de PGF-2alfa. Linha pontilhada representa as concentrações de 
progesterona. Observa-se que, quando o folículo ainda está crescendo ou 
está no início da fase de platô, ele acaba por ovular. Em momentos 
posteriores, novas ondas de crescimento folicular dão origem ao 
desenvolvimento de um novo folículo dominante. 
Adaptado de FORTUNE et al., 1991. 
 
 
 
 
 
 
 
 
5 
FATORES INTRÍNSECOS AO OVÁRIO 
QUE INFLUENCIAM A DINÂMICA 
OVARIANA E O DESENVOLVIMENTO 
FOLICULAR 
Como foi visto na seção anterior, a foliculogênese é um processo dinâmico, 
caracterizado por proliferação e diferenciação de células somáticas e componentes do 
folículo, que culmina com o processo de ovulação e liberação do gameta feminino. 
Primariamente, a foliculogênese é regulada pelas gonadotrofinas que, por meio de 
mecanismos endócrinos, controlam o desenvolvimento folicular. Acontece que os 
processos de seleção e dominância do folículo divergente não podem ser 
completamente explicados pelo mecanismo clássico de retroalimentação do eixo 
hipotálamo–adenohipófise–ovário. 
Desde a década passada até os dias atuais, uma série de fatores intra– 
foliculares, como a inibina, ativina, fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGF) 
e suas proteínas de ligação (IGFBP), citocinas, e outros, foi identificada no fluido 
folicular de bovinos. Estudos in vitro demonstraram que estes fatores têm ação 
endócrina, parácrina ou autócrina e que poderiam modular o crescimento folicular 
estimulado pelas gonadotrofinas (ver figura 14). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
UFLA/DMV/FAEPE/PFIZER – Manipulação do ciclo estral em bovinos de corte 
João Bosco Barreto Filho et al. 
26 
 
 
FIGURA 14: Receptores presentes das células da teca e da granulosa. I= insulina; GH= 
hormônio do crescimento; EGF= fator de crescimento epidermal; IGF= 
fator de crescimento semelhante à insulina; �2= hormônios beta – 
adrenérgicos; GABA= ácido gama amino butírico; PRL= prolactina; PG= 
prostaglandina; HDL, LDL= lipoproteínas de alto e baixo peso molecular; 
P= progesterona; A= Androstenediona; G= Glucocorticóides. 
Adaptado de IRELAND, 1987. 
 
 O mecanismo de ação destes fatores intrafoliculares ainda não é completamente 
conhecido e permanece sendo objeto de estudos e especulação; portanto, faremos 
uma breve abordagem a respeito de suas possíveis funções. 
 Na seção anterior, mencionou-se que o folículo dominante seria capaz de 
secretar, além do estradiol, a INIBINA, que estaria relacionada à inibição do 
crescimento dos folículos subordinados. A INIBINA, assim como a FOLISTATINA, tem 
efeito de retroalimentação negativa na secreção de FSH na vaca, enquanto a ATIVINA 
tem um efeito de retroalimentação positiva. Estes efeitos seriam endócrinos, mas sabe-
se também que estes três fatores, e também o IGF e IGFBP, apresentam funções 
Dinâmica ovariana e desenvolvimento folicular 
João Bosco Barreto Filho et al. 
27 
autócrinas ou parácrinas que estimulam ou inibem a função das células da teca e da 
granulosa. Parece haver uma relação antagônica entre estes fatores, ou seja, a inibina 
antagonizaria a ação da ativina, a ativina a da folistatina e as IGFBP a ação do IGF, e 
vice-versa (figura 15). 
 
 
FIGURA 15: Mecanismos relacionados à dominância funcional do folículo. Antes da 
seleção, o FSH reduz as concentrações de IGFBP2 e estimula a produção 
de folistatina e PAPP – A, uma protease que degrada IGFBP4. Isto resulta 
em aumento de insulina e IGF-1. O IGF-1 sinergiza com o FSH e induz a 
secreção de aromatase. Durante a dominância, a principal gonadotrofina é 
o LH, cujo efeito principal é estimular a produção de andrógenos pelas 
células da teca. IGF-1, gerado pela proteólise de IGFBP4, potencializa a 
ação do LH. A inibina tem efeito parácrino de potencializar a ação do LH. 
 Adaptado de DRIANCOURT, 2000. 
 
De maneira geral, pode-se dizer que estes fatores poderiam atenuar, amplificar ou 
modular os efeitos que as gonadotrofinas circulantes exercem sobre a função das 
células da teca e da granulosa ou, por outro lado, regular o grau de exposição destas 
células às gonadotrofinas circulantes, por meio do controle do suprimento sanguíneo do 
folículo. 
As evidências experimentais que demonstram a atividade destes fatores são 
várias. A título de ilustração, sabe-se que o folículo dominante apresenta concentrações 
mais baixas de IGFBP de baixo peso molecular que os folículos subordinados. Estas 
UFLA/DMV/FAEPE/PFIZER – Manipulação do ciclo estral em bovinos de corte 
João Bosco Barreto Filho et al. 
28 
baixas concentrações podem estar relacionadas à maior disponibilidade de IGF-I, que é 
capaz de amplificar a ação das gonadotrofinas nas células da teca e da granulosa do 
folículo dominante, quando comparado aos subordinados. 
Fatores angiogênicos são responsáveis pelo desenvolvimento da rede capilar dos 
folículos em crescimento, todos relacionados à família do fator de crescimento vascular 
do endotélio. Estes fatores podem estar relacionados ao maior aporte de gonadotrofinas 
ao folículo, assim como podem ser responsáveis, por via indireta, pela interrupção de 
suprimento sanguíneo do folículo levando-o, conseqüentemente, à atresia. 
O fator de crescimento epidermal (EGF) e seu homólogo estrutural, fator 
modificador de crescimento alfa (TGF-�) são fatores mitogênicos que atuam por meio 
de receptor comum nas células da granulosa. Estes fatores estimulam a proliferação, 
tanto de células da teca como da granulosa, ao passo que inibem a diferenciação 
celular estimulada pelas gonadotrofinas. 
Por outro lado, já foi demonstrado que as células da teca, na espécie bovina, 
produzem o fator modificador de crescimento beta (TGF-�) em cultura de tecidos, e o 
TGF-� inibe a proliferação tanto das células da teca como da granulosa, e também 
aumenta a eficiência da esteroidogênese estimulada pelas gonadotrofinas. 
Na família dos fatores de crescimento do fibroblasto (FGF), o FGF-2 é o mais 
estudado. As células da granulosa, em bovinos, são capazes de produzir este fator que, 
por sua vez, apresenta capacidade mitogênica para as células da teca. Os FGF têm 
potente atividade angiogênica em virtude de seu efeito estimulatório sobre a 
proliferação de células endoteliais. 
5.1. O HORMÔNIO SOMATOTRÓFICO E OS FATORES DE CRESCIMENTO 
SEMELHANTES À INSULINA – SUAS RELAÇÕES COM A REGULAÇÃO DO 
DESENVOLVIMENTO FOLICULAR 
O hormônio somatotrófico (ST) e o fator de crescimento semelhante à insulina 
(IGF) são hormônios importantes no controle do desenvolvimento folicular, e as células 
foliculares apresentam receptores para ambos. Além de apresentarem os receptores, 
as células da granulosa e da teca são locais de síntese, respectivamente,tanto de IGF-
I como de IGF-II. Os IGFs são importantes para o desenvolvimento folicular porque 
atuam, sinergisticamente com as gonadotrofinas, no crescimento e diferenciação dos 
folículos ovarianos, além de estimular a esteroidogênese. 
A administração de ST recombinante leva a um aumento no desenvolvimento 
folicular, aumento este que pode ser devido a uma ação direta do hormônio em seus 
receptores ovarianos ou indiretamente, por elevar as concentrações de IGF-I, quando 
de sua aplicação. 
Dinâmica ovariana e desenvolvimento folicular 
João Bosco Barreto Filho et al. 
29 
A importância destes hormônios está diretamente ligada ao metabolismo da vaca 
especialmente no pós-parto, quando a atividade reprodutiva será imediatamente 
influenciada, como será visto em módulo posterior. Em vacas de leite, o animal no pré-
parto tem baixas concentrações sanguíneas de ST e altas concentrações de IGF-I. Com 
a parição e o início da lactação, os níveis de ST aumentam e os de IGF-I declinam. 
Uma diminuição nos níveis de insulina e glicose nos animais no pós-parto é também 
observada e é associada com a queda de IGF-I. O aumento de ST no pós-parto pode 
ser secundário à queda de IGF-I, pois este fator apresenta efeito de retroalimentação 
negativo para a secreção de ST (animais com baixas concentrações de IGF-I 
apresentam maiores concentrações de ST). 
As taxas sanguíneas de IGF-I decrescem no pós-parto quando a demanda 
energética da vaca é maior que seu consumo. Animais com baixa condição corporal ao 
parto ou que não conseguem recuperar a condição corporal no início da lactação 
também apresentam baixas concentrações de IGF-I. Já foi demonstrado, tanto em gado 
de leite como em gado de corte, que vacas em anestro pós-parto apresentam níveis 
mais baixos de IGF-I em relação aos animais que estão ciclando. 
Aparentemente, o desenvolvimento folicular e a esteroidogênese em animais no 
pós-parto estão correlacionados com a capacidade de secreção de LH, assim como as 
elevadas concentrações sanguíneas de IGF-I. Também foi observada correlação 
positiva entre as concentrações plasmáticas de estradiol, na primeira onda de 
desenvolvimento folicular no pós-parto, e as concentrações séricas de IGF-I. Ao que 
tudo indica, a função ovariana no pós-parto depende tanto dos pulsos de LH como do 
IGF-I. É difícil, entretanto, estabelecer a importância individual de cada hormônio, pois, 
tanto os pulsos de LH como as concentrações de IGF-I aumentam com o avançar do 
período pós-parto, aumentando também quando a nutrição é melhorada. 
Portanto, a monitoração da condição corporal no gado de corte, assim como a 
avaliação de pastagens e o plano nutricional do rebanho devem ser monitorados, para 
que se consigam bons índices de eficiência reprodutiva em programas de sincronização 
do ciclo estral e inseminação artificial. 
 
 
 
 
 
 
6 
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