Bioquímica II Grupo Heme

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BIOQUÍMICA VETERINÁRIA II 
METABOLISMO DO GRUPO HEME 
Em 1899, Kuster foi o primeiro a relacionar bilirrubina com a hemoglobina. A 
hemoglobina responde por 90% dos pigmentos biliares formados e está presente em 
várias proteínas, participa das reações de oxi-redução e transporte de O² e possui um 
núcleo de ferro em sua estrutura. 
GRUPO HEME 
O grupo heme (protoporfirina IX de ferro) encontra-se em proteínas como: hemoglobina, 
mioglobina, catalase e os citocromos. Na hemoglobina e na mioglobina, o Fe²+ tem a 
função de ligar uma molécula de O², possibilitando o seu transporte na corrente 
sanguínea. Na catalase, o ferro catalisa a dismutação do peroxido de hidrogênio. Em 
proteínas como os citocromos, o grupo heme serve como meio de transporte de elétrons 
entre proteínas, recebendo um ou dois elétrons de uma proteína e transferindo-os para 
outra. 
BIOSSÍNTESE DO GRUPO HEME 
A biossíntese do grupo Heme ocorre no fígado (citocromos) e na medula óssea 
(reticulócitos – hemoglobina). 
Etapa 1: a enzima ALA SINTASE converte o succinil-CoA + Glicina em δ-
aminolevulinato; 
Etapa 2: formação do porfobilinogênio; 
Etapa 3: formação do uroporfirinogênio III; 
Etapa 4: formação do coproporfirinogênio III; 
Etapa 5: formação do protoporfirinogênio IX; 
Etapa 6: formação da protoporfirina IX; 
Etapa 7: na última etapa, a enzima FERROQUELATASE insere um Fe²+ no centro da 
molécula de protoporfirina IX e da origem ao Heme. 
Regulação da biossíntese do grupo heme 
HEPATÓCITO 
O passo limitante na síntese hepática é catalizado pela enzima ALA sintase. 
O produto de oxidação do heme, a hemina, atua como um inibidor da ALA sintase. A 
hemina inibe o transporte de enzima no citosol (onde é sintetizada) para a mitocôndria 
(o seu local de ação). Além disso, pode reprimir a síntese da enzima. A biossíntese do 
heme requer enzimas citosólicas e mitocondriais. O ferro é suplementado pela ferritina. 
 
 
 
 
 
 
 
Succinil-CoA + Glicina g-Aminolevulinato 
ALA Sintase 
Piridoxal fosfato (B6) 
HEMINA (Ferri-protoporfirina) 
O ponto de controle da síntese do Heme é 
a enzima ALA sintase e requer piridoxal 
fosfato como co-fator. Essa enzima é 
inibida pela hemina. 
A intoxicação por chumbo pode bloquear o 
segundo passo da síntese do Heme. 
Porfobilinogênio 
PERCURSORES ERITRÓIDES 
O controle é exercido ao nível da ferroquelatase, a enzima responsável pela inserção do 
ferro na protoporfirina IX. 
A biossíntese de hemoglobina inicia-se no eritroblasto policromatófilo e continua nos 
estágios subsequentes do desenvolvimento celular até os reticulócitos. 
 
Formação deficiente de hemoglobina 
Ingestão deficiente ou absorção anormal de ferro, interferência na atividade normal de 
células macrofágicas e interferência na formação de eritropoietina, produzida no rim 
quando há diminuição das células vermelhas e influencia diretamente a medula 
(insuficientes renais não produzem eritropoietina = anemia). 
Porfirinas 
São derivadas da degradação dos eritrócitos, juntamente com a bilirrubina e hemoglobina. 
Porfirias 
São alterações genéticas na biossíntese de porfirinas, que podem levar ao acumulo de 
intermediários da via, causando uma série de doenças. A mais comum é a porfiria aguda 
intermitente, diagnosticada pela excreção em excesso de porfobilinogênio. Pode causar 
sintomas como lesões na pele, dor abdominal e distúrbios mentais, que muitas vezes são 
erroneamente interpretados como psiquiátricos. 
DEGRADAÇÃO DO GRUPO HEME 
 
O grupo heme é degradado principalmente no baço, fígado e medula óssea, em dois 
passos: 
1. O complexo enzimático Heme Oxigenase (HO) degrada o grupo heme, o convertendo 
em biliverdina, liberando Fe²+ e CO. 
Ocorre duas oxigenações e utilização de mais uma molécula de NADPH, 
que permite liberar o ferro, o monóxido de carbono e a biliverdina. 
HEMOGLOBINA 
Espécie Sobrevida do 
eritrócito (dias) 
Equino 140 – 145 
Bovino 130 
Homem 120 
Cão 100 – 115 
Gato 73 
Camundongo 43 
Quanto menor o tempo de vida, maior a taxa de 
mitoses, fazendo a sobrevida dos eritrócitos 
serem menores. 
Os macrófagos do baço digerem as hemácias 
velhas, aproveitando suas partes, como 
acontece com o ferro. 
A hemoglobina corresponde a 85-90% dos 
pigmentos biliares formados. Outras proteínas 
que tem grupo heme em sua estrutura também 
produzem bilirrubina (citocromos). 
2. No segundo passo, a enzima bilirrubina redutase converte a biliverdina em 
bilirrubina. 
Esquema: 
 
 
 
 
 
 
 
 
DESTINO DOS PRODUTOS DA DEGRADAÇÃO 
O Fe²+ liga-se a ferritina, que o transporta no sangue, podendo ser reutilizadona formação 
de novos eritrócitos; 
O monóxido de carbono é produzido em concentrações não toxicas, tendo funções 
antioxidantes, vasodilatadora e de regulação da síntese de neurotransmissores; 
A bilirrubina é encaminhada para os hepatócitos, onde é processada para posteriormente 
ser secretada na bile. 
TRANSPORTE, CONJUGAÇÃO E EXCREÇÃO DE BILIRRUBINA 
 
 
1. TRANSPORTE 
A bilirrubina é transportada pela albumina sérica através do plasma sanguíneo desde os 
locais de formação até os hepatócitos. A bilirrubina entra nos hepatócitos por processos 
de difusão facilitada. 
 
HEMOGLOBINA 
HEME 
GLOBINA Aminoácidos 
Fe ²+ Fe ³+ 
CO 
Protoporfirina Biliverdina BILIRRUBINA 
Heme oxigenase Bilirrubina redutase 
A bilirrubina é 
praticamente 
insolúvel no 
plasma 
sanguíneo, e para 
que isso ocorra 
são necessários 
mecanismos que 
permitam o seu 
transporte e 
transformação. 
 
2. CONJUGAÇÃO 
No reticulo endoplasmático liso dos hepatócitos, a bilirrubina é conjugada ao ácido 
glicuronico, formando a bilirrubina diglicuronideo, que é um composto solúvel em 
água. Reação catalisada por glicuronil transferases. 
3. SECREÇÃO 
A bilirrubina diglicuronideo (conjugada) sai dos hepatócitos para os canalículos biliares, 
por transporte ativo. Esses canalículos terminam no ducto biliar e a bilirrubina 
diglicuronideo é secretada através da bile no duodeno. 
Excreção da bilirrubina 
Quando a bilirrubina diglicuronideo atinge a porção terminal do íleo e o intestino grosso, 
as B-glicuronosidades produzidas pela flora fecal removem e reduzem a bilirrubina em 
vários compostos, sendo o principal o urobilinogênio (molécula incolor). 
O urobilinogênio a partir daí, pode seguir vários caminhos: 
a. Reabsorção na corrente sanguínea e a nova secreção através da bile – ciclo 
enterohepático do urobilinogênio; 
b. Reabsorção na corrente sanguínea e transformação o rim (via urinária). O 
urobilinogênio, ao chegar aos rins, é convertido em urobilina, um pigmento de cor 
amarela, que é excretado na urina; 
c. Degradação no próprio intestino (via fecal). A floral fecal realiza a oxidação do 
urobilinogênio em estercobilina, pigmento de cor vermelho-castanho, que é 
excretado através das fezes. 
RESUMO 
A bilirrubina liberada no plasma é ligada à albumina para o transporte até as células 
hepáticas, onde é conjugada com ácido glicurônico pela enzima UDP-glicuronil 
transferase. 
A bilirrubina conjugada é normalmente secretada através dos canalículos biliares e 
excretada pela bile na luz intestinal. 
No trato intestinal a bilirrubina é degradada a urobilinogênio para a sua excreção nas 
fezes, com reabsorção parcial para a circulação geral e re-excreção biliar o ciclo 
enterohepático da bile. 
Uma pequena quantidade de bilirrubina conjugada e urobilinogênio normalmente 
escapam-se à re-excreção hepática e são eliminados na urina. 
Quantidades aumentadas são excretadas naqueles animais com doença hepática. 
Para entender... 
Há duasformas de bilirrubina, a bilirrubina indireta (não conjugada) que é ligada a 
albumina e a bilirrubina direta (conjugada); 
A bilirrubina não conjugada não pode ser filtrada pelo rim, somente a conjugada 
(bilirrubinúria = pigmentos biliares na urina); 
O acumulo de bilirrubina no sangue leva a icterícia; 
Na anemia hemolítica, a maioria da bilirrubina no sangue está na forma não conjugada. 
Na doença hepatocelular, ambas as formas estão aumentadas e na obstrução extra-
hepática do ducto biliar ocorre aumento da bilirrubina conjugada. 
Mecanismos reguladores 
Regulação da enzima heme oxigenase: a enzima heme oxigenase é ativada pela presença 
do heme logo é uma enzima induzida pelo substrato. 
VARIAÇÕES ENTRE ESPÉCIES 
BOVINOS: baixos valores de bilirrubina mesmo em colestase e hepatopatias. Em 
bovinos não há grandes aumentos de bilirrubina mesmo em hepatopatias (os valores não 
passam de 2mg/dL). 
EQUINOS: hiperbilirrubinemia fisiológica (consumo de carotenoides e xantofilas; 
jejum). O equino pode apresentar uma icterícia fisiológica devido ao alto teor de 
bilirrubina livre em condições normais, especialmente no jejum e ao consumo de 
carotenoides e xantofilas. Em hepatopatias o cavalo pode apresentar níveis muito 
elevados de bilirrubina (>25mg/dL). Nas anemias hemolíticas os níveis de bilirrubina 
livre ou não conjugada ficam elevados (>70mg/dL). A causa da hiperbilirrubinemia em 
jejum é devido a diminuição da excreção pelo fígado e não a maior produção do pigmento. 
A bile é jogada diretamente do fígado para o intestino delgado. 
Nesses animais, para melhor avaliação do fígado, deve-se utilizar outros marcadores de 
função hepática. 
AVES: as aves excretam somente biliverdina, pois não possuem bilirrubina 
redutase, portanto, não apresente icterícia. Neste caso deve-se dosar ácido úrico. 
 
METABOLISMO DA BILIRRUBINA 
ICTERÍCIA HEMOLÍTICA – PRÉ HEPÁTICA 
O aumento da forma não conjugada e aumento do urobilinogênio é característico de 
doença hemolítica. A destruição das hemácias pode ser por anemia ou outros fatores, 
como contato com carrapato. Em gatos pode ocorrer doença hemolítica por infecção por 
Mycoplasma (hemoparasitose). Pode ser avaliado um aumento de reticulócitos. 
ICTERÍCIA HEPÁTICA 
O aumento da bilirrubina total e das duas frações pode indicar alterações das enzimas 
hepáticas. Realizar dosagem da albumina ou ALT. Através de exame de ultrassonografia 
pode-se observar aumento do volume do fígado. Fígado fibroso não regenera. 
ICTERÍCIA OBSTRUTIVA – PÓS HEPÁTICA 
Aumento da forma conjugada e urobilinogênio diminuído. Os animais podem apresentar 
esteatorreia (fezes sem coloração) e urina de coloração forte. A fosfatase alcalina pode se 
apresentar aumentada em casos de obstrução do ducto biliar. Exame de ultrassonografia 
pode avaliar a obstrução. 
Peritonite biliosa = liberação da bile no peritônio. Liquido abdominal esverdeado.