Farmacologia da Neurotransmissão GABAérgica e Glutamatérgica

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Farmacologia da Neurotransmissão 
GABAérgica e Glutamatérgica 
Por José Álvaro Leone Silva 
Principais neurotransmissores de aminoácidos do SNC: 
 Ácido γ-aminobutírico (GABA)  principal aminoácido inibitório do 
SNC. 
 Glutamato  principal aminoácido excitatório do SNC. 
Neurotransmissores de aminoácidos inibitórios e excitatórios provocam 
hiperpolarização ou despolarização, respectivamente, da membrana do 
neurônio pós-sináptico ao modificar a condutância de íons dos canais seletivos 
catiônicos ou aniônicos. 
 Hiperpolarização  entrada de Cl- ou saída de K+ através da membrana. 
 Despolarização  entrada de Na+ ou impedimento da saída de K+ 
através da membrana. 
Fisiologia da Neurotransmissão GABAérgica: 
Os fármacos que modulam os receptores de GABA afetam: 
 Reatividade e atenção 
 Memória 
 Ansiedade 
 Sono 
 Tônus muscular 
Metabolismo do GABA: 
 É formado a partir da descarboxilação do glutamato pela enzima GAD 
(descarboxilase do ácido glutâmico)  MAIS IMPORTANTE DE SABER! 
 A GAD necessita de vitamina B6 (Fosfato de piridoxal) como cofator. 
 O GABA é acondicionado nas vesículas sinápticas pelo transportador 
VGAT. 
 Os neurônios e a glia captam o GABA através de transportadores de 
GABA (GAT). 
 No interior das células o GABA é catalizado pela GABA-transaminase 
em semi-aldeído succínico (SSA), que é oxidado pela SSA-
desidrogenase, transformando-se em ácido succínico e entrando no 
ciclo de Krebs, onde é transformado em α-cetoglutarato. 
 A GABA-T regenera o glutamato a partir de α-cetoglutarato. 
 
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Receptores de GABA: 
 Ionotrópicos  GABAA e GABAC (canais iônicos de cloreto) 
 Metabotrópicos  GABAB (acoplado a proteína G) 
Os agentes farmacológicos que atuam sobre a neurotransmissão GABAérgica 
afetam o metabolismo do GABA ou a atividade de seu receptor. Os agentes 
farmacológicos atuam em sua maioria sobre o receptor ionotrópico GABAA. 
São utilizados para sedação, ansiólise, hipnose, neuroproteção após AVE ou 
traumatismo cranioencefálico e controle da epilepsia. 
Inibidores do metabolismo do GABA: 
1. Tiagabina  inibidor competitivo dos transpores de GABA nos 
neurônios e na glia, onde pode atuar seletivamente sobre GAT-1. 
a. Principal indicação clínica: tratamento da epilepsia. 
b. Modo de ação: ao inibir a recaptação de GABA, a tiagabina 
aumenta as concentrações de GABA tanto sinápticas quanto 
extra-sinápticas. O resultado consiste em agonismo inespecífico 
dos receptores ionotrópicos e metabotrópicos do GABA, sendo os 
principais efeitos observados nos receptores GABAA. 
2. γ-vinil GABA (vigabatrin)  inibidor suicida da GABA transaminase 
(GABA-T). 
a. Principais indicações clínicas: tratamento da epilepsia, está 
sendo investigado para o tratamento da adicção de drogas, 
transtorno do pânico e transtorno obsessivo-compulsivo. 
b. Modo de ação: bloqueia a conversão do GABA em semi-aldeído 
succínico, resultando em concentrações intracelulares elevadas 
de GABA e aumento da liberação sináptica de GABA. O resultado 
consiste em agonismo inespecífico dos receptores ionotrópicos e 
metabotrópicos do GABA, assim como a tiagabina. 
Agonistas dos receptores GABAA: 
1. Muscimol  ativa o receptor GABAA através de ligação direta ao sítio 
ativo de ligação GABA. Derivado de cogumelos alucinogênicos da 
espécie Amania muscaria. Utilizado primariamente como instrumento de 
pesquisa. 
2. Gaboxadol  em altas concentrações é um agonista parcial dos 
receptores GABAA sinápticos; em baixas concentrações, ativa 
seletivamente os receptores extra-sinápticos que contêm as 
subunidades α4, 3 e . Inicialmente aprovado para o tratamento da 
epilepsia e ansiedade, porém sua administração em doses terapêuticas 
foi associada a ataxia e sedação. Existem estudos clínicos em seres 
humanos em andamento para o tratamento da insônia. 
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Antagonistas dos receptores GABAA: 
1. Bicuculina  antagonista competitivo 
2. Gabazina  antagonista competitivo 
3. Picrotoxina  inibidor não competitivo 
Todos eles produzem convulsões epilépticas e são utilizados exclusivamente 
para pesquisa. 
Moduladores dos receptores GABAA: 
Atuam nos sítios de ligação alostéricos aumentando a neurotransmissão 
GABAérgica. São os benzodiazepínicos e os barbitúricos. 
Benzodiazepínicos: 
Modo de ação: atuam como moduladores alostéricos positivos, 
potencializando a regulação dos canais na presença de GABA. Aumentam a 
frequência da abertura dos canais na presença de baixas concentrações de 
GABA. O consequente influxo de Cl- provoca hiperpolarização da membrana e 
diminui a excitabilidade neuronal. 
Aplicações clínicas: são utilizados como ansiolíticos, sedativos, 
antiepilépticos e relaxantes musculares, bem como para o tratamento dos 
sintomas de abstinência do etanol. Facilitam o início do sono e também 
aumentam a duração global do sono. O efeito ansiolítico ocorre através da 
inibição das sinapses no sistema límbico, uma região do SNC que controla o 
comportamento emocional e que se caracteriza por uma elevada densidade de 
receptores GABAA. 
1. Midazolam  pré-anestésico, anestésico geral IV. 
2. Clorazepato  transtornos de ansiedade, convulsões. 
3. Alprazolam  transtornos de ansiedade, fobias. 
4. Lorazepam  transtornos de ansiedade, estado de mal epiléptico, 
anestésico geral IV. 
5. Clordiazepóxido  transtornos de ansiedade, abstinência de álcool. 
6. Clonazepam  convulções. 
7. Diazepam  transtornos de ansiedade, estado de mal epiléptico, 
relaxamento muscular, anestésico geral IV, abstinência de álcool. 
8. Triazolam, estazolam, temazepam, flurazepam, quazepam, zolpidem 
 insônia. 
Farmacocinética: administrados VO, transmucosa, EV ou IM. 
Metabolismo: no fígado pelas enzimas do citocromo P450 (especificamente a 
CYP3A4) e a seguir excretados na urina. Fármacos que inibem a atividade da 
CYP3A4 (ex. cetoconazol) podem intensificar os efeitos dos benzodiazepínicos, 
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enquanto fármacos que induzem a CYP3A4 (rifampicina, omeprazol e 
nifedipina) podem reduzir sua eficácia. Pacientes com comprometimento da 
função hepática podem apresentar efeitos prolongados. 
 
Barbitúricos: 
Utilizados para o controle da epilepsia, como agentes indutores de anestesia 
geral e para o controle da hipertensão intracraniana. 
Modo de ação: consiste em intensificar a ação do GABA ao aumentar o tempo 
de abertura dos canais de Cl-, permitindo, assim, um influxo muito maior de 
íons Cl- para cada canal ativado. Isso leva a um maior grau de hiperpolarização 
e a uma diminuição da excitabilidade da célula-alvo. Sua ação potencializadora 
para o GABA é maior que a dos benzodiazepínicos (a overdose de um 
barbitúrico é mais perigosa que a de um benzodiazepínico). Afetam não 
apenas os receptores GABAA, mas também aqueles envolvidos na 
neurotransmissão excitatória (diminuem a ativação do receptor AMPA pelo 
glutamato, reduzindo a despolarização da membrana). 
Aplicações clínicas: antigamente usados para tratamento da insônia e 
ansiedade. Ainda são utilizados para indução de anestesia geral, como agentes 
antiepilépticos e para neuroproteção (traumatismos e AVE). 
 
CUIDADO! 
Em associação com etanol, depressores do SNC, analgésicos opióides ou 
antidepressivos tricíclicos, sua margem de segurança diminui e podem 
provocar uma potenciação sinérgica da sedação e da depressão respiratória 
Pacientes com doença pulmonar ou cardiovascular podem apresentar 
depressão respiratória ou cardiovascular significativa, devido à depressão 
medular causada por doses normalmente terapêuticas desses fármacos. 
A overdose de benzodiazepínicos pode ser revertida por um antagonistados 
benzodiazepínicos, como o Flumazenil (competição pelo receptor GABAA). 
O uso crônico induz o desenvolvimento de tolerância e dependência. A 
súbita interrupção do seu uso crônico pode resultar em uma síndrome de 
abstinência, caracterizada por confusão, ansiedade, agitação e insônia. 
Por que os benzodiazepínicos, em grande parte, substituíram os 
barbitúricos na maioria das situações clínicas? 
São mais seguros, provocam menos tolerância, apresentam menos 
sintomas de abstinência e induzem efeitos menos profundos nas enzimas 
envolvidas no metabolismo de fármacos. 
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1. Tiopental  indução da anestesia e manutenção a curto prazo, 
tratamento de emergência das convulsões. 
2. Metoexital  indução da anestesia e manutenção a curto prazo. 
3. Pentobarbital, Secobarbital e Amobarbital  insônia, sedação pré-
operatória, tratamento de emergência das convulsões. 
4. Fenobarbital  tratamento das convulsões, estado de mal epiléptico. 
Farmacocinética: administrado VO, transmucosa ou EV. 
Metabolismo: sofrem extenso metabolismo hepático antes de sua excreção 
renal. As enzimas do citocromo P450 que metabolizam os barbitúricos são a 
CYP3A4, a CYP3A5 e a CYP3A7. Seu uso crônico supra-regula a expressão 
dessas enzimas, acelerando dessa maneira, o metabolismo dos barbitúricos 
(contribuindo para o desenvolvimento de tolerância) e de outros substratos 
dessas enzimas. 
Pacientes com comprometimento da função hepática apresentam uma redução 
da depuração desses fármacos, de modo que doses normais podem provocar 
efeitos maiores sobre o SNC. A administração de bicarbonato de sódio por via 
intravenosa aumenta a depuração, pois compostos ácidos são excretados mais 
rapidamente na urina alcalina. 
 
Etomidato, Propofol e Alfaxalona: 
São fármacos utilizados para indução de anestesia geral. A exemplo dos 
barbitúricos, esses anestésicos intravenosos atuam primariamente sobre os 
receptores GABAA, aumentando a atuação do GABA e, em altas concentrações 
podem atuar como agonistas. 
Agonistas e antagonistas dos receptores GABAB: 
Baclofen  único composto de uso clínico atual. É um agonista seletivo dos 
receptores GABAB. 
CUIDADO! 
Ao contrário dos benzodiazepínicos, os barbitúricos em altas doses podem 
causar depressão fatal do SNC. Além disso, a administração concomitante 
com outros depressores do SNC, frequentemente o etanol, resulta em 
depressão do SNC mais grave do que aquela causada por barbitúricos 
isoladamente. 
Seu uso abusivo repetido e extenso induz o desenvolvimento de tolerância e 
dependência fisiológica. Aumenta a atividade das enzimas P450 e aumenta 
seu metabolismo, bem como o de outros sedativos/hipnóticos e etanol. 
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 Modo de ação: ao ativar os receptores metabotrópicos de GABA na 
medula espinal, estimula os segundos mensageiros distais, que atuam 
sobre os canais de Ca2+ e K+. 
 Uso clínico: usado primariamente no tratamento da espasticidade 
associada a doenças dos neurônios motores (p.ex., esclerose múltipla) 
ou lesão da medula espinal. 
 Farmacocinética: pode ser administrado por via oral ou intratecal. Sofre 
absorção lenta e não atravessa facilmente a barreira hematoencefálica. 
 Metabolismo: depuração principalmente renal e em menor parte no 
fígado, pela bile. 
 Efeitos adversos: sedação, sonolência e ataxia. 
 Tolerância e dependência: aparentemente não há desenvolvimento de 
tolerância. A interrupção abrupta pode precipitar hiperespasticidade 
aguda, rabdomiólise, prurido, delírio e febre. 
Fisiologia e neurotransmissão glutamatérgica: 
Metabolismo do Glutamato: 
Síntese por duas vias: transaminação do α-cetoglutarato (ciclo de Krebs) em 
glutamato nas terminações nervosas do SNC; ou alternativamente a glutamina 
produzida e secretada pelas células da glia é transportada nas terminações 
nervosas e convertida em glutamato pela glutaminase. 
Removido da fenda sináptica por transportadores de recaptação do glutamato, 
localizados nas terminações nervosas pré-sinápticas e nas membranas 
plasmáticas das células gliais. 
Nas células gliais  glutamina sintetase converte glutamato em glutamina, que 
é reciclada em terminações nervosas adjacentes para nova conversão em 
glutamato. 
Receptores do Glutamato: 
Podem ser ionotrópicos ou metabotrópicos. 
Receptores ionotrópicos: medeiam as respostas excitatórias rápidas. São 
canais seletivos de cátions que, ao serem ativados, permitem o fluxo de Na+, 
K+ e Ca2+ através das membranas plasmáticas. Os subtipos principais são: 
 Receptores de AMPA  encontrados em todo o SNC, em particular no 
hipocampo e no córtex cerebral. 
 Receptores de cainato  expressos em todo o SNC, em particular no 
hipocampo e no cerebelo. 
 Receptores NMDA  expressos primariamente no hipocampo, no córtex 
cerebral e na medula espinal. Exige ligação de glutamato e glicina para 
ativação do canal. 
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Receptores metabotrópicos: acoplados a proteína G, regulam os fluxos 
iônicos de outros canais. Podem ser de três grupos: 
 Grupo I  provoca excitação neuronal através da ativação da PLC 
(fosfolipase C) e liberação de IP3 intracelular mediada por Ca2+, ou 
através de ativação da adenilil ciclase e geração de AMPc. 
 Grupo II e Grupo III  inibem a adenilil ciclase e diminuem a produção 
de AMPc. 
Fisiopatologia e farmacologia da neurotransmissão glutamatérgica: 
Normalmente, o término da ativação de receptores de glutamato ocorre através 
da recaptação do transmissor por transportadores pré-sinápticos e gliais, 
difusão do transmissor para fora da fenda sináptica ou dessensibilização do 
receptor. Entretanto, o aumento da liberação ou a diminuição da recaptação do 
glutamato em estados patológicos podem resultar em um ciclo de 
retroalimentação positiva envolvendo níveis intracelulares aumentados de Ca2+, 
lesão celular e maior liberação de glutamato. Em seu conjunto, esses 
processos podem levar à ocorrência de excitotoxicidade, definida como a 
ocorrência de morte neuronal causada por excitação celular excessiva. 
Devido ao papel potencial da neurotransmissão excitatória em diversos 
processos patológicos, como doenças neurodegenerativas, acidente vascular 
cerebral, traumatismo, hiperalgesia e epilepsia, os receptores de glutamato 
tornaram-se alvos importantes para o desenvolvimento de fármacos. A 
diversidade dos receptores de glutamato e das subunidades desses receptores 
representa uma vantagem potencial para o desenvolvimento de antagonistas 
dos receptores de glutamato seletivos para determinado subtipo de receptor. 
No futuro, antagonistas altamente específicos dos subtipos de receptores de 
glutamato poderão proteger potencialmente o SNC no acidente vascular 
cerebral, impedir a ocorrência de hiperalgesia após traumatismo tecidual e 
tratar as crises epilépticas. 
Bons Estudos!