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RESUMO DE DINAMICA I FARMACOLOGIA: Estudo dos efeitos das substâncias químicas sobre a função dos sistemas biológicos. MEDICAMENTO: FARMACO + EXCIPIENTE. FARMACO EM FORMA FARMACEUTICA FARMACO: PRINCIPIO ATIVO, SUBSTANCIA QUIMICA FARMACOCINÉTICA: Estudo dos processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção. ABSORÇÃO – Pelo corpo DISTRIBUIÇÃO – Através dos tecidos METABOLIZAÇÃO – para uma forma possível de ser excretada EXCREÇÃO- para fora de do corpo.. FARMACODINÂMICA: Estudo da interação do fármaco com seus receptores – MECANISMO DE AÇÃO. FARMACOCINÉTICA A droga deve chegar ao plasma para ser distribuída e eliminada, por qualquer tipo de administração. A magnitude do efeito farmacológico depende de sua concentração e seu local de ação. A CONCENTRAÇÃO NO LOCAL DE AÇÃO PODE SER INFLUENCIADA PELAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO, TAXA DE DISTRIBUIÇÃO, METABOLISMO E ELIMINAÇÃO. MECANISMO DE TRANSPORTE TRANSMEMBRANA. DIFUSÃO DIRETA ATRAVES DA MEMBRANA COMBINAÇÃO COM PROTEINA TRANSPORTADORA DIFUSÃO ATRAVES DE POROS QUE ATRAVESSAM A MEMBRANA TRANSPORTE DE CAPTAÇÃO E EFLUXO- GLICOPROTEINA P GLICOPROTEINA P – Produto de multirresistencia a fármacos responsável pelo transporte de efluxo de fármacos e xenobióticos – nos hepatócitos e túbulos renais , conseguindo reduzir potenciamente a biodisponibilidade de várias moléculas. Ocorre com as barreiras: Barreira hematoencefálica, placentária, testicular. Glicoproteina P ocorre no gastro intestinal, fígado nos hepatócitos rins. Faz parte da ATPases. CAPTAÇÃO – Que trás algo para dentro da célula. EFLUXO – Que tira da célula para fora do corpo ou para corrente sanguinea, vai depender da membrana a qual está virada. Farmaco Lipossoluveis – DIFUSÃO FACILITADA Fármaco Hidrossoluveis – COMBINAÇÃO COM PROTEINAS TRANSPORTADORAS. #A grande maioria dos fármacos são hidrossolúveis e precisam de proteína transportadora e facillita com ingesta de alimento podendo causar interação do medicamento com alimentos. FARMACOCINÉTICA ABSORÇÃO AFETAM NA ABSORÇÃO: METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM INTERAÇÃO COM ALIMENTOS FORMA FARMACEUTICA TEMPO DE ESVAZIAMENTO GASTRICO MOTILIDADE INTESTINAL METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM- VIA ORAL OU RETAL. Após administração oral muitos fármacos são absorvidos intactos no intestino e são transportados para o fígado onde passam por extenso metabolismo. INTERAÇÃO COM ALIMENTO – Não existe uma regra, vai depender do fármaco. FORMA FARMACÊUTICA – Liberação e absorção do fármaco. Absorção normal-comprimido ou capsula, prolongada, retardada – comprimido revestido. TEMPO DE ESVAZIAMENTO GASTRICO: Ocorre no período médio de 30 minutos. Podem ser afetados por fatores fisiológicos ( aumento de liquido, distenção gástrica ) Patológicos (Ulceras, gastroenterostomia, pancreatite crônica, traumatismo, dor abdominal, sucos gástricos, obstrução intestinal, pneumonia, diabetes) MOTILIDADE INTESTINAL: Se aumenta a motilidade intestinal DIMINUI a absorção. FARMACOCINÉTICA DISTRIBUIÇÃO Refere-se a transferência da droga da circulação sistêmica para os tecidos. Essa transferência acontece nos capilares. PERMEABILIDADE CAPILAR RELAÇÃO ENTRE FLUXO SANGUINEO E MASSA TECIDUAL DIFERENÇAS DE Ph DISPONIBIIDADE DE MECANISMOS DE TRANSPORTE CARACTERISTICAS DE PERMEABIIDADE DE MEMBRANAS ESPECÍFICAS LIGAÇÃO A PROTEINAS PLASMÁTICAS PERMEABILIDADE CAPILAR: Permite troca entre os tecidos, passagem dos constituintes para as membranas. Ex. aumento de permeabilidade capilar facilita a distribuição do fármaco. Tornozelo torcido, incha e aumenta a permeabilidade. RELAÇÃO ENTRE FLUXO SANGUINEO E MASSA TECIDUAL: Local pequeno mais fluxo sanguineo, ex. cérebro, rim. Quanto maior o fluxo sanguineo,menor a massa tecidual , MAIOR a probabilidade de acontecer a distribuição. Ex. rim 150g e recebe ¼ sangue, AUMENTA a probabilidade das moléculas de fármaco chegarem. DIFERENÇA DE pH DROGA RETIDA EM MEIO ACIDA BASICO BASICA ACIDO DROGA MEIO FORMA ACIDA BASICO IONIZADA - LIPOSSOLUVEL ACIDA ACIDO NÃO IONIZADA + LIPOSSOLUVEL BASICA ACIDO IONIZADA - LIPOSSOLUVEL BASICA BASICO NÃO IONIZADA + LIPOSSOLUVEL Uma droga acida num meio básico está mais na forma ionizada, menos lipossolúvel; Uma droga acida num meio ácido está mais na forma não ionizada, + lipossolúvel; Uma droga básica num meio ácido está mais na forma ionizada, - lipossolúvel; Uma droga básica num meio básico está mais na forma não ionizada, + lipossolúvel. DISPONIBIIDADE DE MECANISMOS DE TRANSPORTE – Quando competem pelo mesmo transportador, ex. fluoxetina é bloqueada absorção de aumenta ingesta de dieta protéica. CARACTERISTICAS DE PERMEABILIDADE DE MEMBRANAS ESPECÍFICAS – BarreirasHematoencefálica, Placentária, Testicular.Dificultam a distribuição, no entanto agem como protetores. BARREIRA HEMATOENCEFALICA: São células que envolvem os capilares do SNC, dificultando o contato entre os neurônios em diferentes substancias químicas. BARREIRA PLACENTÁRIA: Med.categoria A B seguros, CD avaliar risco benefício, X é teratogênico. BARREIRA TESTICULAR: não deixa drogas chegarem ao testículo, dessa forma não tem ACO masculino. LIGAÇÃO A PROTEINA PLASMÁTICA: Dentro do vaso sanguíneo. O fármaco circula no meio aquoso – sangue – se ligando a proteínas plasmáticas=ALBUMINA E ALFA 1 GLICOPROTEINA=>As lipossolúveis ligam, mas a hidrossolúveis em menor quantidade. DROGA A DROGA B DROGA C 90% LIGADA – ALTA LIGAÇÃO 10%LIVRE 10% LIGADA – BAIXA LIGAÇÃO 90% LIVRE 100% LIVRE – LIVRE -NÃO SE LIGA A PROTEINA PLASMATICA LIPOSSOLUVEL HIDROSSOLUVEL HIDROSSOLUVEL A DROGA LIGADA VIRA LIVRE CONFORME PERDE DROGA LIVRE. NÃO TEM DROGA 100% LIGADA A PROTEINAS PLASMÁTICA, MAS TEM 100% LIVRE. FORMA LIVRE=BIOATIVA – Está disponível para fazer distribuição, metabolismo e excreção. Absorção já passou, não interfere A DROGA B NÃO É MAIS POTENTE QUE A DROGA A OU C. Liberação lenta ou rápida, não interfere (Absorção já passou). Se a pessoa tem menos albumina, a droga hidrossolúvel seria mais bem aproveitada. Se usar droga de ligação lipossolúvel para atingir a dose tóxica. Se ingere albumina não altera a dose no sangue, e sim aminoácidos para o organismo. FARMACOCINÉTICA METABOLISMO CYP 450 Biotransformação de Xenofióticos= metabolismo As enzimas estão presentes em altos níveis dos tecidos do FÍGADO,INTESTINO DELGADO E GROSSO, outros órgão que contém quantidade significativa são a mucosa nasal e pulmões. O fármaco chega no nefron para filtração glomerular, tanto o lipo quando o hidrossolúvel. Ocorre parte que é reabsorvido. Boa parte do fármaco hidro é excretado e pequena parte é reabsorvido. O LIPOssoluvel é o contrário, ´vai para o sistema cardiovascular até o fígado, onde sofre transformação de FARMACO LIPO=>METABOLITO HIDROSSOLUVEL, essa transformação ocorre para excretar melhor. No metabolismo de Xenobioticos lIga uma molécula em outra, um lipo em hidro, aumenta a molécula, nunca diminui. As enzimas metabolizadoras são agrupadas naquelas relativas às reações de fase 1 ( enzimas causam oxidação, redução, hidrolises) e fase 2 ( formam conjugado do substrato a partir da reação de fase 2) CYP 450 – Grupo com 50 enzimas que dão inicio ao metabolismo fase 1 È um conjunto de isoformas=enzimas que iniciam – fazem a maior parte das reações de fase 1 do metabolismo de xenobióticos = existem outras enzimas 12 isoformas metabolizam fármacos Cada enzima tem seu próprio SUBSTRATO. CYP 3ª4 E CYP 3ª5 Metabolizam quase metade dos fármacos conhecidos. Há grande variação individual na atividade do P450. VARIAÇÃO GENÉTICA: raça polimorfismo.VARIAÇÃO AMBIENTE indutores, inibidores. EX. Genético: japoneses mais rápido bêbados – menos enzima chega ao fígado para absorver. Polimofismo: Tem menos enzima, chega mais café, alcool e causa reação. Quem tem muitas enzimas para medicação controlada, absorve muito e chega pouco no fígado e intestino. FARMACO INIBIDOR:Diminui a atividade de determinada CYP450 FARMACO INDUTOR: Aumenta a atividade de determinada CYP 450 PRO FARMACO: Molécula sem atividade e quando chega da reação de fase 1, forma o fármaco. FARMACO ATIVO (CYP450)=>metabolismo fase 1=>metabolismo fase 2 ATIVO.......................ATIVO INATIVO..........ATIVO INATIVO Ambiente> INIBIDORES: inibe a enzima, dosando a enzima tem resultado baixo. Terão menos enzimas no corpo, o grupo trabalha mais devagar – metabolismo lento, porque tem menos enzimas. INDUTOR: aumenta o número de enzimas relacionadas, metaboliza mais, chega menos droga no corpo. O álcool aumenta o metabolismo, pq tem mais enzimas. Ex. fluoxetina e paracetamol – os dois juntos ok diminui o metabolismo e sobra o paracetamol. Lovastatina e ibuprofeno=mesma enzima..o ideal é encontrar outro analgésico que se ligue a enzima diferente. Aumenta ibuprofeno aumenta rinfamicina. FARMACOCINÉTICA EXCREÇÃO=ELIMINAÇÃO EXCREÇÃO É DIFERENTE DE METABOLISMO PRINCIPAL PROCESSO DE EXCREÇÃO DE DROGAS NO NÉFRON É A SECREÇÃO TUBULAR. A molécula não passa pq aumenta de tamanho no metabolismo e apesar de Hidrossolúvel NÃO PASSA por filtração e sim SECREÇÃO TUBULAR. Excreção renal de drogas. A filtração de drogas não ligadas a proteínas plasmáticas ocorre através dos capilares glomerulares. Fármacos lipossolúveis ou na forma não ionizada são reabsorvidos por transporte passivo através da parte tubular do nefron. A secreção ativa de metabólitos ácido ou básicos ocorre no túbulo contorcido proximal. Principais vias a renal e a enterohepática.(saliva, suor, pulmão, leite materno). Farmaco lipo ......... Metab...Metabolismo fígado transportados – vesícula biliar ou renal Droga sai pelas fezes, excreta via enterohepática. DEPURAÇÃO VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO ELIMINAÇÃO DE PRIMEIRA ORDEM ELIMINAÇÃO DE ORDEM ZERO ÁREA SOB A CURVA BIODISPONIBILIDADE TEMPO DE MEIA VIDA CMAX TMAX EQUILIBRIO DINAMICO DOSE DE ATAQUE DEPURAÇÃO OU CLEARENCE=ELIMINAR=>Medida da capacidade de um organismo eliminar um fármaco. FIGADO E RIM depuram, quando metaboliza transforma a molécula em outra. Elimina mais rápido pq a quantidade é maior(depurado) Ex. DROGA A 200ml/min. DROGAB 2ml/min. O adulto depura mais rápido que o idoso, pq o metabolismo do idoso é mais lento. VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO: Distribuição passagem do plasma para os tecidos. QUANTO MAIOR VALOR DO VD, MAIOR A DISTRIBUIÇÃO DO FARMACO. A droga pode fazer mais ou menos distribuição. É a proporcionalidade da droga no organismo, sg,plasma e a quantidade que chega aos tecidos.Quanto maior o valor de VD, maior a concentração do fármaco.VD=DOSE(no corpo)/CO (concentração no tempo zero após adm.intravenosa. Ex. Usado em pessoas obesas, se é um VD alto vai para o tecido adiposo. Quanto mais se ligar a proteínas plasmáticas, menor será o VD ELIMINAÇÃO/CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM: Taxa de metabolismo e excreção de um fármaco por um órgão é limitada pela taxa de fluxo sanguíneo deste órgão. A maioria dos fármacos exibe CINETICA DE PRIMEIRA ORDEM, qndo a quantidade de fármaco que é metabolizada ou excretada em determinada unidade de tempo é diretamente proporcional a concentração do fármaco na circulação sistêmica. CINETICA DE ORDEM ZERO OU SATURAÇÃO a eliminação torna-se saturada na concentração terapêutica da substancia ou próximo dela, pode ser resultado em concentrações plasmáticas perigosamente elevadas como em fenitoina, álcool. QUANTO MAIOR O METABOLISMO NÃO DÁ MAIS CONTA E ACUMULA (O que pode saturar são os cofatores que ativam as enzimas), assim os mecanismos de eliminação ficam saturadas, faltas enzimas, capacidade bioquímica de metabolizar. AREA SOB A CURVA:Biodisponibilidade quantidade de droga de alcançar a circulação sistêmica após administração. ASC=>depois de calculado o valor obtido é diretamente proporcional a quantidade de droga produzida no plasma, indep.da velocidade. QUANTO MAIOR A AREA, MAIS ABSORVIDA FOI E MAIOR BIODISPONIBILIDADE. Depois de calculado o valor obtido é diretamente proporcional a quantidade de droga introduzida no plasma, INDEPENDENTE DA VELOCIDADE. EX. O melhor fármaco para absorção sublingual são os LIPOssoluveis(ADEK) – transporte passivo. O HIDROssoluvel depende da proteína transportadora.B12 Hidrossoluvel, precisa de algo que cause instabilidade na membrana para absorver. TEMPO DE MEIA VIDA: Tempo necessário para que a concentração de uma droga diminua pela metade. A concentração do fármaco no plasma diminua a metade do valor original. TEMPO DE MEIA VIA NÃO VARIA COM A DOSE. TEMPO NECESSÁRIO PARA ELIMINAR UMA MOLECULA DO PLASMA. T1/2= X5 OU X7. Tempo de meia vida varia muito com metabolismo hepático - funcionamento e renal do paciente. Ex. Insuficiência renal tem meia vida maior. USAR MEIA VIDA DA DOSE. Tempo de meia vida para idoso é maior. Tempo de meia via em criança é menor. TMAX/CMAX=TMAX (tempo necessário para absorção completa) E CMAX(concentração máxima absorvida/nível sérico) EQUILIBIO DINAMICO= é diferente de concentração terapêutica. É A CONCENTRAÇÃO MÉDIA DA DROGA NO PLATO, ONDE A TAXA DE ABSORÇÃO DA DROGA É IGUAL A DE ELIMINAÇÃO. Normalmente ocorre após 3 a 5 meias vidas. ___________x______________x___________________x_________________x________ FARMACODINAMICA Conceito: principio da ligação dos fármacos e seus receptores. Exceção sorbitol que não se liga por ser um laxante osmótico RECEPTOR, ENZIMAS, TRANSPORTADORES, CANAIS O EFEITO DE UM MEDICAMENTO DEPENDE DAS FUNÇÕES QUE UMA CELULA É CAPAZ DE EXECUTAR. UMA SUBSTANCIA NÃO IRA FUNCIONAR A NÃO SER QUE ESTEJA LIGADA. A ação de uma substancia deve ser entendida em termos de interações químicas convencionais entre substancias e tecidos. A Interação entre um medicamento e certos componentes celulares representam o MECANISMO DE AÇÃO do fármaco, a resposta desta ação é o efeito do medicamento. Um medicamento pode modificar a taxa de função de uma célula, NÃO A CAPACIDADE de dar nova função a esta célula. O EFEITO DE UM MEDICAMENTO DEPENDE DAS FUNÇÕES QUE UMA CELULA É CAPAZ DE EXECUTAR. RECEPTOR – PROTEINAS RECEPTORAS= macromolécula células ou conjunto de macromoléculas que estão relacionadas direta e especificamente com a sinalização química entre ou dentro das células. PROTEINA RECEPTORA: Molécula alvo com a qual um fármaco vai se combinar para produzir um efeito específico. ENZIMAS= transformam uma substancia em outra. MOLECULAS TRANSPORTADORAS CANAIS DE IONS RECEPTOR Os receptores estão todos na membrana. RECEPTOR – CANAIS CONTROLADOS POR LIGANTE QUIMICO – Passa íons – IONOTROPICO Hiperpolariza – não responde. Despolariza – responde NÃO SÃO CANAIS IONICOS: AS PROTEINAS RECEPTORAS SÃO DIFERENTES – 4 GRANDES FAMILIAS. - PROTEINA G – AS PROTEINAS RECEPTORAS - TIROSINA QUINASE - NUCLEAR ( está no núcleo quando ativado, e NÃO na membrana ou citoplasma) Estes tem reação bioquímica intra celulares no meio da reação- membrana ou citoplasma.Ex. RECEPTORES DE PROTEINA G ( GPCR) Passa 7 vezes pela membrana. Tem 7 alças transmembrana. 2 locais de ligação de fármaco fora da célula 1 local de ligação para a proteína G, presente dentro da célula A sequencia de aminoácidos que forma, vai diferenciar cada proteína G, pelo receptor. A estrutura geral é a acima. A proteína G é um trimero ( alfa, beta e gama). Na distribuição acontece essa parte: Ativação do receptor pelo fármaco, ou pelo neurotransmissor ou hormônio. Ativação da proteína G A proteína G flui pela membrana A proteína G se dissocia e a subunidade alfa ativa o EFETOR O Efetor produz o segundo mensageiro O segundo mensageiro ativa uma enzima Enzima produz efeito desejado CONFORME ACONTECE A TRANSDUÇÃO DO SINAL (5,6,7) – CASCATA DE EVENTOS, esse permite a AMPLIFICAÇÃO DO SINAL (Ativa um receptor e transmite de forma gradual aumentando o sinal). PROTEINA GS (ESTIMULATORIA)....NO EFETOR PROTEINA GI (INIBITÓRIA)..............NO EFETOR. Nenhuma substancia atuacom total especificidade. Em geral quanto maior a potencia de uma substancia, maior a dose necessária, maior a probabilidade que outros sítios de ação, distintos do sitio primário, assumam a importância. ESPECIFICIDADE: A substancia liga num local, mas pode ligas em outros, geralmente quando aumenta a dose – reação adversa ligando em outros locais pode causar efeito adverso como também efeito benéfico ex. – rosuvastativa de 5mg melhor que sinvastatina de 40mg com efeito PLEITROPICOS DAS ESTATINAS, inibe a enzima HNG, ligam em outros receptores que auxiliam na proteção cardiovascular. Ex. um anti depressivo seca a boca pq não tem especificidade só um por um receptor, pode se ligar a outros. CONCEITOS DE FARMACODINÂMICA BMAX Concentração máxima de ligação especifica de um ligante, frequentemente expresso nas seguintes unidades: mol de ligante/mg de proteína ou ligações/celulas. BMAX Utiliza para caminho de pesquisa de novas moléculas. Descobre onde a molécula liga, qual receptor liga...ensaio de Baining. AFINIDADE: A tendência de um fármaco se ligar ao receptor. EFICACIA: Capacidade, após ligado, de ativar o receptor. AGONISTA: Substancia que liga-se ao receptor, PROVOCA ATIVAÇÃO, desencadeando o efeito. ANTAGONISTA: substancia que liga-se ao receptor SEM CAUSA ATIVAÇÃO, podendo bloquear a ação AGONISTA AFINIDADE EFICACIA AGONISTA SIM SIM ANTAGONISTA SIM NÃO – NÃO ATIVA RECEPTOR NÃO TER EFICÁCIA É DIFERENTE DE NÃO TER EFEITO TERAPEUTICO . BLOQUEIA RECEPTOR E PODE TER EFEITO TERAPEUTICO. LIGAÇÕES POR PONTES DE WANDERWALLS. FORMA CORRETA DE EXPRESSÃO AGONISTA E ANTAGONISTA = Só para PROTEINAS RECEPTORAS ENZIMAS: INIBIDORES TRANSPORTADORES – INIBIDORES CANAIS: Potencializadores ou bloqueadores. ANTAGONISTA TOTAL X ANTAGONISTA PARCIAL ANTAGONISTA TOTAL: produzem resposta máxima ANTAGONISTA PARCIAL: Nunca vai produzir resposta máxima. ANTAGONISMO QUIMICO: Qndo duas substancias se combinam em SOLUÇÃO e o efeito do fármaco ativo é perdido. Ex.Tetraciclina com cálcio- NÃO É ABSORVIDO E NÃO COMPETEM POR RECEPTOR “QUELOU”=LIGOU FORTEMENTE.=> Calcio quela-se a tetraciclina. ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO: reduz efetivamente a concentração da sua substancia ativa no seu local de ação.Ex. ACO com Xenical – compromete absorção. ABSORÇÃO – AUMENTO OU REDUÇÃO TEMPO DE ESVAZIAMENTO GASTRICO DISTRIBUIÇÃO-ALTERAÇÕES NA LIGAÇÃO A PROTEINA PLASMATICA METABOLISMO- INDUTORES E INIBIDORES ENZIMATICOS EXCREÇÃO INIBIÇÃO DA SECREÇÃO TUBULAR ANTAGOMISMO COMPETITIVO = REVERSÍVEL OU IRREVERSÍVEL – DESLOCA CURVA PARA A DIREITA. As duas substancias vão competir pelo mesmo receptor. É possível atingir 100% a apuração do receptor, desde que a quantidade de agonista seja aumentada. ANTAGOMISMO IRREVERSÍVEL=ACHATAMENTO DA CURVA =NÃO é possível atingir 100% da ocupação do receptor, mesmo aumentando a quantidade de agonista. NÃO precisa ativar todos os receptores para ter o máximo efeito. A amplificação de sinal faz o efeito máximo com poucos ou 1 receptor ativado. ANTAGONISTA SEM EFEITO NO LIGAR. ANTAGONISMO NÃO COMPETITIVO=Bloqueia em algum ponto a cadeia de eventos que leva à produção de sua resposta pelo agonista. Ex. insulina-celula coloca GLUT4 na membrana.sobrepeso e obesidade.camada de lipídios.processo inflamatório.inibe uma das enzimas que bloqueia o ponto de que uma resposta acontecesse. ANTAGONISMO FISIOLOGICO=Duas substancias cujas ações opostas no organismo tendem a anular umas as outras. Ex. histamina atua receptor h2 e estimula a célula a secretar o AC. Gástrico, enquanto omeprazol bloqueia ao inibir a bomba de prótons. Ex. Estomago célula parietal secreta HCL. Célula que controla é a cel.G que controla a Gastrina, liga num receptor e libera HCL. Depois de um tempo usando inibidor de prótons aumenta célula G, aumenta Gastrina e o omeprazol não faz o mesmo efeito. Causa Hiperplasia cel.G e pode progredir para neoplasia. RECEPTOR DE RESERVA= Não precisa ativar todos os receptores para fazer efeito. Os que não são ativados são reservados. INDICE TERAPEUTICO=alto ou baixo.(relação entre a ld50 e de50, normalmente acompanhado das palavras alto ou baixo). JANELA TERAPEUTICA= aberta ou fechada(distancia entre:concentração terapêutica e a tóxica.EC50 e CE50=concentração necessária para produzir 50% do efeito máximo in vitro.DL dose suficiente para matar 50% dos animais testados.
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