01 Introdução à Química Farmacêutica I

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Professor: Ciro Gonçalves e Sá
Fundamentos da Química Farmacêutica
e aspectos históricos
Química Farmacêutica Medicinal
Química Medicinal
Definição do subcomitê de Química Farmacêutica
Medicinal e Desenvolvimento de Fármacos-IUPAC
• Química Medicinal: disciplina que estuda os aspectos
relacionados à DESCOBERTA ou invenção dos
FÁRMACOS, os aspectos moleculares envolvidos em
seu MECANISMO DE AÇÃO e aqueles que governam a
absorção, distribuição, metabolismo, eliminação e
toxicidade (ADMET), incluindo a compreensão da
RELAÇÃO entre a ESTRUTURA química e a ATIVIDADE
terapêutica (REA ou SAR)
Aspectos Históricos
• Povos antigos como Maias, Incas, Hindus e
Chineses já conheciam preparações antimicrobianas
eficazes.
• O imperador chinês Shen Nung (2735 a.C.)
elaborou um livro sobre ervas terapêuticas.
• O papiro de Ebers (~1500 a.C.)
recomenda a utilização de substâncias
dos reinos animal, vegetal e mineral
e alguns desses são hoje
conhecidos pela sua atividade
quimioterápica.
Aspectos Históricos
• Hipócrates (460-370 a.C.) recomendou
o emprego de sais metálicos para
algumas doenças, hoje atribuídas a
organismos patogênicos.
• Galeno (129-199 a.C.), o fundador da
Farmácia, divulgou o uso de extratos
vegetais para a cura de diversos males,
emprestando o nome às formulações
farmacêuticas, denominadas fórmulas
galênicas.
Aspectos Históricos
• Na Idade Média, Paracelso (1493-1541),
afirmou que o corpo humano era um
grande laboratório químico e que
poderia ser tratado pela administração de
substâncias químicas.
• Por volta do século XV, surge os primeiros embriões
das farmacopéias, os herbários, reunindo o
conhecimento acumulado sobre o uso dos remédios
de origem vegetal.
• No século XVI foram publicadas as primeiras
farmacopéias.
Aspectos Históricos
• Paul Ehrlich (1854-1915), pai da quimioterapia
moderna, deu um grande impulso à Química
Farmacêutica, descobriu sobre a toxicidade seletiva de
certos agentes químicos e a descoberta do
"salvarsan" (1909) utilizado no tratamento da sífilis.
• A expressão BALAS MÁGICAS foi criada por Paul
Ehrlich, dando origem ao conceito de
"receptores específicos" em Biologia.
salvarsan
Aspectos Históricos
• Emil Fischer (1852-1919) ganhou o Prêmio Nobel de
Química (1902) por seus trabalhos na determinação de
estrutura e sínteses de açúcares e outras substâncias
orgânicas.
• Desenvolveu a teoria de CHAVE-FECHADURA, que dá
uma explicação lógica para o modo de ação das
“drogas”.
Aspectos Históricos
• Alexander Fleming, (1881-1955) descobriu a proteína
antimicrobiana lisozima (1923) e da penicilina (1928),
do fungo Penicillium notatum ganhando o Nobel de
Fisiologia ou Medicina em 1945, juntamente
com Howard Florey e Ernst Boris Chain.
penicilina
Aspectos Históricos
• Daniel Bovet (1907-1992) descobriu o poder
bactericida dos compostos de sulfanilamida. Descobriu
o primeiro anti-histamínico (1942) e a mepiramina
(1944)
• Ganhou o Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina
(1957).
sulfanilamida
fenbenzamina
Artegan®
1942
mepiramina
Neo-Artegan®
1944
histamina
Aspectos Históricos
Etapas de Desenvolvimento de Fármacos
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio/
Etapas de Desenvolvimento de Fármacos
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio/
Fase 
farmacocinética
Fase 
farmacodinâmica
Propriedades biofarmacêuticas: Propriedades físico-químicas relevantes para o
efeito biológico
Solubilidade
Lipofilicidade 
Polarizabilidade
Grau de ionização
Densidade eletrônica
Propriedades Físico-Químicas:
Importância para a atividade biológica
Propriedades biofarmacêuticas: Propriedades físico-químicas relevantes para o
efeito biológico
Solubilidade
Lipofilicidade 
Polarizabilidade
Grau de ionização
Densidade eletrônica
Propriedades Físico-Químicas:
Importância para a atividade biológica
1. Lipofilicidade
Determina a capacidade de permear as membranas
biológicas
ABSORÇÃO
Capacidade de atravessar as barreiras placentária
e hematoencefálica (SNC)
Determina a distribuição dos fármacos em diferentes
tecidos, dependendo da composição majoritariamente
aquosa ou lipídica dos mesmos
Determina o direcionamento do fármaco para depuração
renal ou hepática
A lipofilicidade representa a afinidade de uma substância por um
ambiente lipofílico! Qual a importância da lipofilicidade de um
fármaco?!
1. Lipofilicidade
Determina a capacidade de permear as
membranas biológicas
A lipofilicidade representa a afinidade de uma substância por um
ambiente lipofílico! Qual a importância da lipofilicidade de um
fármaco?!
1. Lipofilicidade: Coeficiente de partição
A lipofilicidade é representada pelo valor do
coeficiente de partição (P) e uma substância entre
uma fase orgânica e uma fase aquosa
1. Lipofilicidade: Coeficiente de partição
A lipofilicidade é representada pelo valor do
coeficiente de partição (P) e uma substância entre
uma fase orgânica e uma fase aquosa
1. Lipofilicidade: Coeficiente de partição
Glicosídeos cardiotônicos: aumentam a capacidade
de contração do músculo cardíaco, sendo utilizados na
insuficiência cardíaca.
Digoxina (R=OH) Digitoxina (R=H)
Coeficiente de Partição P 81,5 96,5
Absorção GI 70-85 % 100 %
t1/2 (h) 38 144
Coeficiente de partição: 
quanto maior, melhor?!!
1. Lipofilicidade: Coeficiente de partição
A relação entre a atividade biológica e o valor do
logaritmo do coeficiente de partição (logP) é
representada pelo modelo parabólico bilinear:
 Balanço lipofilicidade X hidrofilicidade
 O coeficiente de partição demasiadamente
alto inviabiliza a dissolução dos fármacos
nos fluidos biológicos
 Sempre o logP ótimo será igual a 2?
 Nos fármacos os valores ótimos
podem variar numa faixa de 2-4
1 Lipofilicidade: Constante de Hansch ()
A constante de lipofilicidade () de
substituintes indica quanto um
determinado substituinte ou átomo
contribui para a lipofilicidade da molécula,
e consequentemente, para seu coeficiente
de partição!
Grupo
funcional
 alifático  aromático
H 0,00
C alcano 0,50 0,56 (Me)
1,02 (Et)
Fenil 2,15 1,96
Haletos:
F, Cl, Br, I
-0,17; 0,39; 
0,60; 1,00
0,14; 0,71; 0,86; 
1,12
NO2 -0,85 -0,28
Amina
1ª,2ª, 3ª
-1,19; -0,67; 
-0,30
-1,23; 0,47;
0,18
Amida -0,97
OH -1,12 -0,67
Éster -0,27 -0,64
Aldeído -0,65
Cetona -0,55
Ácido
carboxílico
-0,32
Sulfonamida -1,82
Para  > 0  Composto substituído é mais
lipofílico
Para  < 0  Composto substituído é mais
hidrofílico
A constante de lipofilicidade () de
substituintes indica quanto um
determinado substituinte ou átomo
contribui para a lipofilicidade da molécula,
e consequentemente, para seu coeficiente
de partição!
Para  > 0  Composto substituído é mais
lipofílico
Para  < 0  Composto substituído é mais
hidrofílico
1 Lipofilicidade: Constante de Hansch ()
A constante de lipofilicidade () de
substituintes permite o cálculo teórico do
cLogP e a previsão aproximada da
lipoficilicade dos compostos orgânicos.
cLogP = 
Grupo
funcional
 alifático  aromático
C alcano 0,50 0,56 (Me)
1,02 (Et)
Fenil 2,15 1,96
Amida -0,97
OH -1,12 -0,67
Ácido
carboxílico
-0,32
1 Lipofilicidade: Constante de Hansch ()
2. Lipofilicidade & escolha da aplicação clínica
Antagonistas β-adrenérgicos
 Antiarrítmicos
 Anti-hipertensivos
 Alívio da angina
 Prevenção de infarto do miocárdio
Aumento:
Frequência cardíaca
Força de contração 
Receptor β1
 Propriedades farmacodinâmicas similares
 Empregos clínicos diferenciados, devido ao perfil farmacocinético distinto
Fármaco Principal rota de 
depuração
Propranololhepático
Metoprolol hepático
Pindolol Hepático e renal
Atenolol Renal
Nadolol Renal
LogP
2. Lipofilicidade & escolha da aplicação clínica
3. Grau de Ionização
 O corpo humano é composto por 70-75% de água
 As soluções do fármaco no organismo são diluídas
 A teoria ácido-base mais apropriada para descrever o comportamento dos
fármacos na biofase é a teoria de Brönsted-Lowry:
A maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas! As espécies neutras e
ionizadas estão em equilíbrio em solução... O grau de ionização representa a
proporção entre as espécies carregadas e neutras.
3.1. Grau de Ionização: Importância para a Fase 
farmacocinética
 Determinante para a solubilidade aquosa: Importante para a absorção
 A absorção de fármacos ácidos ou básicos por difusão passiva vai depender do
grau de ionização, pois somente a forma neutra é capaz de permear as
membranas biológicas
 Ligação às proteínas plasmáticas na etapa de distribuição:
- Fármacos ácidos & Albumina
- Fármacos básicos & alfa-1-glicoproteína ácida
 Na excreção, os fármacos e seus metabólitos ionizados são preferencialmente
excretados na urina
 Interação iônica
 Íon-dipolo
 Cátion-
3.2. Grau de Ionização: Importância para a Fase 
farmacodinâmica
3.3. Grau de Ionização: Equação de Henderson-Hasselbalch
Útil na predição do grau de ionização de um composto em determinado pH. 
pH: Estômago: 1-3 Plasma: 7,4
Intestino delgado: Urina:
Duodeno: 5-7 Saudável 6-7
Jejuno e íleo: 7-8 Limites 4,5-9,0
Útil na predição do grau de ionização de um composto em determinado pH. 
pH: Estômago: 1-3 Plasma: 7,4
Intestino delgado: Urina:
Duodeno: 5-7 Saudável 6-7
Jejuno e íleo: 7-8 Limites 4,5-9,0
3.3. Grau de Ionização: Equação de Henderson-Hasselbalch
3.4. Grau de Ionização: Grupos funcionais ácidos
3.5. Grau de Ionização: Grupos funcionais básicos
3.6. Grau de Ionização: Fármacos ácidos
pH: Estômago: 1-3 Plasma: 7,4
Intestino delgado: Urina:
Duodeno: 5-7 Saudável 6-7
Jejuno e íleo: 7-8 Limites 4,5-9,0
Absorção no estômago é
importante para a sua
biodisponibilidade
É metabolizado à ácido salicílico,
e eliminado na urina como
salicilato
pH da urina influencia a sua
eliminação!
OXICAM: Ácido ou básico?
3.6. Grau de Ionização
Acidez é diretamente proporcional à estabilidade da base conjugada 
pKa = 6,3
3.6. Grau de Ionização
pKa = 6,3
Ácido fraco
Intestino delgado: duodeno (pH 5)
Absorvido na forma não
ionizada por transporte passivo!
Plasma (pH 7,4)
Ionizado: ligação à albumina
Tecido inflamado (pH 5)
Absorvido na forma não
ionizada por transporte passivo!
Tecido pH  (%) 
Mucosa gástrica 1 0,0005
Mucosa intestinal 5 4,7
Plasma 7,4 92,6
Tecido inflamado 5 4,7
3.6. Grau de Ionização
3.6. Grau de Ionização: Fármacos básicos
ANESTÉSICOS LOCAIS
pKa ≈ 8-9
Bloqueiam de modo reversível a condução de impulsos nervosos ao longo dos
axônios dos neurônios que utilizam canais de sódio com principal meio de
geração de potenciais de ação.
Onde ocorre a ionização?
 A forma catiônica é responsável pelo efeito
anestésico
 A forma neutra deve estar presente em percentual
aceitável para permitir a absorção, pois o
anestésico deverá penetrar na bainha do nervo e
na membrana axônica para exercer seu efeito
 Apresenta pouco efeito em tecidos infeccionados
e inflamados (pH ≈ 5)
Interação entre o substrato levodopa e a enzima dopa-descarboxilase
3.6. Grau de Ionização
Interação entre o substrato levodopa e a enzima dopa-descarboxilase
3.6. Grau de Ionização
4. Solubilidade em água
 A solubilidade em água afeta diretamente a escolha da via de administração e a
biodisponibilidade de um fármaco
 Para ser absorvido por via oral, o fármaco deve inicialmente se solubilizar nos
fluidos gastrointestinais
 Fármacos devem apresentar solubilidade aceitável em fluidos biológicos para
poderem ser absorvidos e distribuídos no organismo
 A solubilidade aquosa será função da natureza dos grupos funcionais:
- Potencial de formação de ligações de hidrogênio;
- Grau de ionização de grupamentos ácidos ou básicos.
4. Solubilidade em água: Otimização
Métodos clássicos utilizados para otimizar a solubilidade em água:
1) Incorporação de grupos capazes de realizar ligações de hidrogênio ou
passíveis de ionização
 Será obtido um novo composto capaz de reproduzir a atividade
biológica do protótipo original
2) Formação de um sal a partir do fármaco neutro
 Melhora a solubilidade em água de fármacos ácidos ou básicos
 A estrutura do fármaco permanece inalterada
 O sal se dissociará em água, liberando os íons solvatados
1) Incorporação de grupos capazes de realizar ligações de hidrogênio ou
passíveis de ionização
 Será obtido um novo composto capaz de reproduzir a atividade
biológica do protótipo original
Cerca de 95% permanece no intestino e apenas 5%
são hidrolisados lentamente, gerando o sulfatiazol,
que é mais facilmente absorvido por absorção
passiva.
O uso clínico é predominantemente a atividade
antibacteriana no TGI.
pKa arilsulfonamida = 6-7
pKa COOH = 5
pH intestinal: 5-8
4. Solubilidade em água: Otimização
2) Formação de um sal a partir do fármaco neutro
 Melhora a solubilidade em água de fármacos ácidos ou básicos
 A estrutura do fármaco permanece inalterada
 O sal se dissociará em água, liberando os íons solvatados
Cloridrato de hidroxizina
4. Solubilidade em água: Otimização
2) Formação de um sal a partir do fármaco neutro
 Melhora a solubilidade em água de fármacos ácidos ou básicos
 A estrutura do fármaco permanece inalterada
 O sal se dissociará em água, liberando os íons solvatados
Benzetacil®
Benzilpenicilina benzatina
4. Solubilidade em água: Otimização
IMPORTANTE: Nem todos os sais orgânicos são totalmente solúveis em água. A
solubilidade depende de uma dissociação apropriada entre o cátion e o ânion em
meio aquoso, viabilizando a solvatação.
 Sais altamente dissociáveis são formados por ácidos ou bases fortes
Ácidos fortes  HCl, H2SO4, HNO3, H3PO4
Bases fortes  NaOH, KOH
4. Solubilidade em água: Otimização
IMPORTANTE: Nem todos os sais orgânicos são totalmente solúveis em água. A
solubilidade depende de uma dissociação apropriada entre o cátion e o ânion em
meio aquoso, viabilizando a solvatação.
 Sais altamente dissociáveis são formados por ácidos ou bases fortes
Ácidos fortes  HCl, H2SO4, HNO3, H3PO4
Bases fortes  NaOH, KOH
4. Solubilidade em água: Otimização
5. Importância das Propriedades Físico-químicas na ação 
dos fármacos: Propriedades fármaco-similares: Drug-like
Propriedades “DRUG-LIKE” ou fármaco-similares: Propriedades físico-químicas
que permitem a utilidade de uma molécula bioativa como FÁRMACO
 Moléculas pequenas para serem transportadas pelo corpo;
 Hidrofílicas para se dissolverem no sangue e fluidos biológicos;
 Lipofílicas para permearem as membranas biológicas;
 Conter grupamentos farmacofóricos para a interação com o alvo.
5.1. Regra dos 5 de Lipinski (1997) 
Propriedades “DRUG-LIKE” ou fármaco-similares:
 Válida para fármacos administrados por via oral;
 90% dos fármacos oralmente ativos se adequam à regra;
 Auxilia as etapas iniciais de desenvolvimento de fármacos.
Parâmetros Limites
Peso molecular ≤ 500
cLogP ≤ 5
Grupos aceptores de lig. H ≤ 10
Grupos doadores de lig. H ≤ 5
Lipinski, C. A. et al.. Adv. Drug Delivery Rev. 46, 3, 2001.