Quimica Farmaceutica e Medicinal

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Propriedades físico-químicas de fármacos
Prof. Dr. Antony Barbosa
Química Farmacêutica e Medicinal
Atividade dos fármacos
↓
farmacocinética 
+
atividade intrínseca
Dispersão no 
meio biológico
Passagem por 
membranas 
biológicas
Difusão 
passiva
Importância da solubilidade
Constituição das membranas biológicas
Solubilidade
• Conceito – coeficiente de partição (P)
[FO] = concentração da substância na fase orgânica
[FA] = concentração da substância na fase aquosa
Determinação do coeficiente de partição
“Shake flask”
CLAE
CCD
Clog P – software de cálculos teóricos
Rm = log ((1/Rf) - 1)
log (1/C)
log P
Lipofilicidade ótima para 
Ab máxima
✓Facilidade de passagem por 
membranas biológicas
✓Interação com alvo molecular
✓↓ Solubilidade no meio biológico
✓Depósito em tecidos adiposos
✓Rápido metabolismo e subsequente 
eliminação
Correlação da atividade biológica com coeficiente de partição
FOYE, W.O.; LEMKE, T.L.; WILLIAMS, D.A. Foye's principles of medicinal chemistry. 7th ed. 
Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, c2013. xviii, 1500 p.
Glicosídeos cardiotônicos – Absorção gastrointestinal
O O
O
O
O O
O O
H
HO
OH
HO
OH
H
H
OH
R
R Fármaco P Absorção 
gastrointestinal (%)
H Digitoxina 96,5 100
OH Digoxina 81,5 70-80
BARREIRO, E. J. L.; FRAGA, C. A. M. Quimíca medicinal: as bases moleculares da ação 
dos fármacos. 2. ed. Porto Alegre: Artmed, 2008. 536 p.
Solubilidade
Agentes cardiotônicos – Efeitos adversos no SNC
R log P Efeitos Centrais
OCH3 2,59 Visão com pontos brilhantes
S(O)CH3 1,17 Sem efeitos
Sulmazol
VALKO, K. Physicochemical and Biomimetic Properties in Drug Discovery. New York, NY John Wiley & Sons 2013
Solubilidade
Log P = 1,12
Modulação do parâmetro Log P
Fármacos anti-hipertensivos (metoprolol versus atenolol)
• Antagonistas adrenérgicos β-1 seletivos; apresentam valores de
pKa similares e coeficiente de partição muito diferentes.
Coeficiente de partição (P) 
Metoprolol Atenolol
Fármacos anti-hipertensivos (metoprolol versus atenolol)
• Apresentam propriedades farmacodinâmicas similares e
farmacocinéticas diferentes, o que implica no emprego clínico
diferente.
• Metoprolol: log P= 1,88, lipossolúvel, atravessa a barreira
hematoencefálica (BHE) e atinge o SNC ➔ contra indicado para
pacientes com distúrbios no SNC.
• Atenolol: log P= 0,16, hidrossolúvel, excreção renal da molécula
inalterada é predominante ➔ contra indicado para pacientes com
distúrbios renais (estresse provocado pela excreção renal).
Coeficiente de partição (P) 
• A solubilidade dos fármacos é uma propriedade importante pra a sua
absorção e, consequentemente, para a sua atividade.
• Para serem absorvidos, os fármacos devem estar solúveis no meio
onde ocorrerá a absorção.
• Muitos fármacos são utilizados na forma de sal. POR QUÊ??
• Uma das finalidades é melhorar a solubilidade e consequentemente a
absorção, uma vez que sais são mais hidrossolúveis.
Solubilidade 
• O sal tem propriedades físicas diferentes de sua forma livre e pode
ser usado para alterar a higroscopicidade, a estabilidade, a
solubilidade e a taxa de dissolução de um ingrediente farmacêutico
ativo.
• Ácido fraco com pKa de 3,8 muito pouco solúvel em água. Surgem o
diclofenaco de potássio,diclofenaco de sódio e diclofenaco de
colestiramina.
Fármacos na forma de sal 
Diclofenaco
• Os fármacos que apresentam maior P tendem a ultrapassar com
maior facilidade as biomembranas hidrofóbicas, apresentando
melhor perfil de biodisponibilidade que pode refletir em melhor perfil
farmacológico.
• P = fármaco + lipofílico➔ maior absorção
• P = fármaco + hidrofílico ➔ menor absorção, mas maior
dissolução nos líquidos corporais.
• Cuidado!!! Se o P for muito alto, o fármaco pode não solubilizar
ou ficar retido no tecido adiposo dificultando sua ação.
Fármacos: ácidos e bases fracas
Dependente de pKa
e pH do meio
pH – pKa = log [A-]/[HA]
pH – pKa = log [B]/[BH+]
Relação [NI]/[I]
HA + H2O A- + H3O
+
BH+ + H2O B + H3O
+
Equação de Henderson-Hasselbalch
Considere a dissociação de um ácido:
HA + H2O A
- + H3O
+
Ácido na forma 
não ionizada (FNI)
Ácido na forma 
ionizada (FI)
A constante de equilíbrio dessa reação será:
][
]][[ 3
HA
AOH
Ka
−+
=
pka = -log ka
Dissociação ou ionização dos ácidos 
pKa
 pKa é o pH no qual metade do fármaco está na sua forma ionizada e
metade na sua forma não ionizada.
 Exemplo de fármaco ácido: ácido acetilsalicílico pKa = 3,5.
Em pH 3,5, metade está na FNI e metade na FI
FNI FI
Em pH < 3,5 predomínio da FNI
Em pH > 3,5 predomínio da FI
- H+
+ H+
Dissociação ou ionização dos ácidos 
 Exemplo:
CH3COOH + H2O CH3COO
- + H3O
+
Ka = [H3O
+] [CH3COO
-] 
[CH3COOH]
Ka = 1,75 x 10-5
pKa= -log 1,75 x 10-5
pKa = 4,76
ácido acético
Naproxeno
pKa = 4,0
pH – pKa = log [A-]/[HA]
Estômago
pH = 1,0
1,0 – 4,0 = log [A-]/[HA]
log [A-]/[HA] = -3,0
[A-]/[HA] = 10-3,0 = 1/103 
[HA] = 1000 [A-]
Duodeno
pH = 6,0
6,0 – 4,0 = log [A-]/[HA]
log [A-]/[HA] = 2,0
[A-]/[HA] = 102,0
[A-] = 100 [HA]
NI > I
NI < I
Propriedades físico-químicas dos fármacos
 Algumas propriedades físico-químicas dos fármacos interferem na
fase farmacocinética e farmacodinâmica.
 As principais propriedades físico-químicas de uma molécula capazes
de alterar seu perfil farmacocinético e farmacoterapêutico são:
Coeficiente de ionização – pKa
Coeficiente de partição óleo/água (P) – lipofilicidade
Solubilidade
Acidez e basicidade: ionização
 A maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas. Podendo
ser também substâncias anfóteras.
 Na biofase, fármacos de natureza ácida (HA) podem perder o
próton, levando a formação da espécie aniônica
correspondente (A-). Fármacos de natureza básica (:B) podem
ser protonados, levando à formação da espécie catiônica
(BH+).
Acidez e basicidade: ionização
 Fármacos ácidos
HA + H2O A
- + H3O
+
HA
Meio intracelular
Meio extracelular
Membrana 
biológica
:B + H2O BH
+ + OH -
:B
Meio intracelular
Meio extracelular
Membrana 
biológica
Acidez e basicidade: ionização
 Fármacos básicos
Acidez e basicidade: ionização
 Tanto para fármacos ácidos quanto para fármacos básicos, a forma
não ionizada atravessa mais facilmente as membranas biológicas.
Por que isso acontece?
 A substância não ionizada é mais lipossolúvel e, assim, é capaz de
atravessar as membranas biológicas por transporte passivo.
 As membranas biológicas possuem proteínas com cargas que
repelem as formas ionizadas.
 Fármacos ionizados são hidratados o que aumenta seu tamanho e
dificulta o processo de absorção passiva.
Acidez e basicidade: ionização
Menor 
ionização
Maior 
lipofilicidade
Maior 
penetração em 
membranas
Acidez e basicidade: ionização
 pH das diferentes partes do trato gastrointestinal
Sistema digestivo pH
Estômago 1 a 3,5
Intestino delgado (duodeno) 5 a 7
Intestino delgado ( jejuno e íleo) 7 a 8
Por outro lado, as vilosidades do duodeno
oferecem uma superfície extremamente
ampla (cerca de 200 m2) para absorção.
O epitélio do estômago está recoberto por
uma espessa camada de muco e a área
disponível para absorção é pequena.
Logo, a taxa de absorção de um fármaco
sempre será maior no intestino.
Absorção de Fármacos
Intestino Estômago
Comportamento do fármaco nos diferentes pH,s