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Resposta inflamatória aguda sob a ótica imunológica Profa: Ana Paula Peconick Imunidade Natural Linha de defesa inicial contra mos, consistindo em mecanismos de defesa celulares e bioquímicos que já existiam antes do estabelecimento de uma infecção e que estão programados para responder rapidamente a infecções. Resposta Inflamação (http://www2.ucg.br/cbb/professores/49/Especializacao%2 0Genetica/Aula%201_celulas_e_tecidos_2006_2.pdf) Introdução Inflamação Reação complexa de tecido vascularizado à infecção, à exposição a toxina ou a lesão celular envolvendo acúmulo extravascular de proteínas plasmáticas e leucócitos. A inflamação aguda é um resultado comum de respostas imunes inatas. As respostas imunes adaptativas locais também podem promover inflamação. Embora a inflamação sirva a uma função protetora no controle de infecções e promoção de reparo tecidual, também pode causar lesão e doença. Introdução "... resposta local do tecido vascularizado agredido, caracterizada por alterações do sistema vascular, dos componentes líquidos e celulares, bem como por adaptações do tecido conjuntivo vizinho". Introdução Um pouco de história... Inflamação ou flogose, do latim inflamare e do grego phagos (queimar) Na Grécia antiga já eram comuns os termos phlegmoné (inflamado), "erisipela" (inflamação cutânea) e oidema (inchaço). Na antiga Roma, por volta de 30 a.c., Cornelius Celsus descreve os 4 sinais cardinais da inflamação; descritos novamente em 1443 pelo Papa Nicolas V. John Hunter, cirurgião escocês, afirmou em 1793 que a inflamação não deveria ser encarada como uma doença, mas sim como uma reação inespecífica e benéfica do organismo às agressões. Rudolph Virchow, autor do livro "Patologia Celular" (1858), acrescentou um 5º sinal cardinal da inflamação -"Functio laesa“. Introdução As transformações morfológicas e funcionais características das respostas imunológicas e, consequentemente, dos processos inflamatórios visam: Destruir Diluir Ou isolar o agente lesivo São reações de defesa e de reparação do dano tecidual. Características do processo inflamatório O tempo de duração e a intensidade do agente inflamatório determinam diferentes graus ou fases de transformação nos tecidos. Aguda Crônica Características do processo inflamatório Resposta Inflamatória Aguda "Resposta inflamatória imediata e inespecífica do organismo diante da agressão". Se desenvolver no instante da ação do agente lesivo; É inespecífica por ser sempre a mesma resposta, independentemente da causa que a provoque. Curso rápido (entre 1 a 2 semanas). Ocorre o aparecimento de exsudações plasmáticas e de neutrófilos. Características do processo inflamatório Perfil Celular Neutrófilos Basófilos Eosinófilos Linfócitos Monócito Características do processo inflamatório Elemento tecidual predominante a) Inflamação Aguda: Serosa Fibrinosa Hemorrágica Necrotizante ou Ulcerativa Purulenta b) Inflamação Crônica: Granulomatosa Características do processo inflamatório Fases da inflamação Classicamente, existem alguns fenômenos básicos comuns a qualquer tipo de inflamação e que independem do agente inflamatório. Esses momentos caracterizam a inflamação do tipo aguda, a qual sempre antecede a inflamação do tipo crônica. 1. Fase Irritativa 2. Fase Vascular 3. Fase Exsudativa 4. Fase Degenerativa-Necrótica 5. Fase Produtiva-Reparativa 1 – Fase Irritativa Ocorrem modificações morfológicas e funcionais dos tecidos agredidos que promovem a liberação de mediadores químicos, estes desencadeantes das demais fases inflamatórias. 2 – Fase Vascular Alterações hemodinâmicas da circulação e de permeabilidade vascular no local da agressão. 3 – Fase Exsudativa Exsudação celular e plasmática, oriunda do aumento da permeabilidade vascular. Fases da inflamação 4 – Fase Degenerativa-Necrótica Composta por células com alterações degenerativas reversíveis ou não (neste caso, originando um material necrótico), derivadas da ação direta do agente agressor ou das modificações funcionais e anatômicas conseqüentes das três fases anteriores. 5 – Fase Produtiva-Reparativa Representa os aumentos de quantidade dos elementos teciduais - principalmente de células, resultante das fases anteriores. Essa fase da reação inflamatória visa destruir o agente agressor e reparar o tecido lesado. Fases da inflamação A manifestação clínica dessas fases se dá por intermédio dos 5 SINAIS CARDINAIS, que caracterizam a agudização do processo inflamatório. Sinais Cardinais Calor Oriundo da fase vascular, em que há hiperemia arterial e, conseqüentemente, aumento da temperatura local. Rubor ou Vermelhidão Também decorre da hiperemia. Tumor Causado principalmente pela fase exsudativa e produtiva- reparativa, representadas pelo aumento de líquido (edema inflamatório) e de células. Sinais Cardinais Dor Originada de mecanismos mais complexos: Compressão das fibras nervosas locais devido ao acúmulo de líquidos e de células. Agressão direta às fibras nervosas. Ação farmacológicas sobre as terminações nervosas. Perda da função Decorrente do tumor e da própria dor, dificultando as atividades locais. Sinais Cardinais (http://pedrolucasbiomed.blogspot.com/201 0/09/inflamacao-reparo.html) Dedo inflamado: rubor, tumor, calor, exsudato purulento e dor. Edema (http://www.flickr.com/photos/sthtbs/74026457/) Hiperemia da conjuntiva Edema no membro inferior esquerdo Pequenos tumores avermelhados Sinais Cardinais A resposta inflamatória é orquestrada por vários tipos diferentes de moléculas Mediadores químicos. Resposta inflamatória Resposta inflamatória (Ribeiro, 2007) Resposta inflamatória (Ribeiro, 2007) Resposta inflamatória (Ribeiro, 2007) Resposta inflamatória Resposta inflamatória Características de reconhecimento na imunidade natural – início da resposta inflamatória: Os componentes da imunidade natural reconhecem estruturas que são características de patógenos microbianos e não estão presentes nas células de mamíferos. Padrões Moleculares Associados a Patógenos (PAMPs) Receptores de Reconhecimento de Padrões Resposta inflamatória Exsudação Plasmática e Celular O aumento da permeabilidade vascular pode ser originado de mecanismos diretos, em que o próprio agente agressor atua sobre a parede vascular, ou indiretos, em que há ação de mediadores químicos. Microorganismo ou outro corpo estranho (Ag) estimulam as células a produzir citocinas. As citocinas mais importantes para ativação do endotélio são o TNF e a IL-1. Estímulos microbianos e citocinas Selectinas são expressas pelas células endoteliais Resposta inflamatória Recrutamento dos leucócitos para os locais de infecção – fenômenos inflamatórios: 1. Pavimentação: ocorre a marginalização leucocitária; mudança na corrente axial, os leucócitos saem da porção central do fluxo sangüíneo e vão para aperiferia do fluxo. Isso é possível graças à diminuição da velocidade do fluxo (estase sangüínea), decorrente dos fenômenos vasculares. 2. Células endotéliais aumentam expressam de selectinas. Selectinas P e E (nas células endoteliais das paredes dos vasos sangüíneos) Selectina L (na superfície dos leucócitos) Resposta inflamatória 3. Rolagem dos leucócitos sobre o endotélio mediado por selectinas. 4. Aumento na afinidade das integrinas (LFA-1 e CR3), presentes na superfície da membrana dos leucócitos, com as moléculas presentes nas células endoteliais (ICAM-1 e ICAM-2), mediado por quimiocinas. 5. Adesão estável dos leucócitos ao endotélio mediado pelas integrinas. 6. Transmigração de leucócitos através do endotélio. Os leucócitos passam através das junções entre as células endoteliais, por meio da interação das moléculas de adesão pertencentes superfamília da imunoglobulinas (PECAM e VCAM), presentes na superfície de membrana dos leucócitos e do endotélio. Resposta inflamatória Os neutrófilos e monócitos são recrutados do sangue para os locais de infecção por ligação a moléculas de adesão em células endoteliais e por quimioatraentes produzidos em resposta a infecção. Resposta inflamatória Os movimentos migratórios celulares são devido à: Abertura de fendas na parede vascular. Aumento da permeabilidade. Liberação de mediadores químicos com ação de quimiotaxia. Os neutrófilos e monócitos migram dos vasos sangüíneos para o tecido inflamado via quimiotaxia, e então removem os agentes patológicos através da fagocitose e da degranulação. Resposta inflamatória A exsudação plasmática é a responsável pela formação do edema inflamatório. O exsudato inflamatório é composto por macromoléculas como albuminas, globulinas, fibrinogênio, entre outros. (www.fo.usp.br/lido/patoartegeral/images/diap.JPG) Resposta inflamatória Fagocitose O primeiro passo na fagocitose é o reconhecimento do mos pelo fagócito. Os fagócitos possuem receptores de alta afinidade: Moléculas de Ac; Proteínas do complemento; Receptores de reconhecimento padrão (Receptores de Lectinas). Os receptores de reconhecimento e receptores de citocinas (INF-γ) atuam para ativar fagócitos. (http://clientes.netvisao.pt/freiremj/img/macrofagofagocitose.gif) Resposta inflamatória Ativação de macrófagos (Modificado de Peck, 2007) Resposta inflamatória Citocinas produzidas por macrófagos ativados (Modificado de Janeway et al., 2009) -Ativa endotélio vascular -Ativa linfócitos -Destruição local do tecido -Aumenta o acesso de céls. efetoras -Febre -Produção de IL-6 -Ativa endotélio vascular e aumenta permeabilidade vascular -Febre -Mobilização de metabólitos -Choque -Ativa linfócitos e aumento da produção de Ac -Febre -Induz produção de proteínas da fase aguda -Quimiocinas recrutam neutrófilos, basófilos e céls. T para o local da infecção -Ativam céls. NK -Induz a diferenciação de céls. CD4+ para o perfil TH1 Resposta inflamatória Resposta inflamatória Resposta inflamatória Resposta inflamatória Resposta inflamatória Principalmente perfil TH1 Fatores que influenciam na inflamação 1. Fatores ligados ao agente agressor. 2. Fatores ligados ao hospedeiro. 3. Fatores ligados ao local agredido. 1. Fatores ligados ao agente agressor. a) Tipo de agente agressor A natureza dos agentes agressores (física, química e biológica). b) Características do agente Ex.: Inflamações purulentas ou supurativas são originadas das chamadas bactérias piogênicas (estafilococos). Micobactérias, devido à sua virulência e patogenicidade, podem originar inflamações granulomatosas. Fatores que influenciam na inflamação c) Intensidade do agente Quanto maior for à intensidade/virulência do agente, mais exacerbada será a resposta inflamatória. d) Tempo de exposição e) Capacidade de invasão f) Resistência a fagocitose Fatores que influenciam na inflamação 2. Fatores ligados ao hospedeiro a) Estado de saúde Ex.: Portadores de Diabetes mellitus possuem dificuldade de reparação, principalmente por terem alterações metabólicas e anatômicas significantes (por exemplo, arterioloesclerose), as quais influenciam diretamente nos vários momentos da inflamação. b) Estado fisiológico Idade, sexo e raça. c) Estado nutricional d) Estado hormonal Fatores que influenciam na inflamação 3. Fatores ligados ao local agredido a) Tipo de tecido Ex.: Nos tecidos ósseos não se observa edema, característico das inflamações agudas; sendo mais comuns inflamações crônicas. Nos tecidos mais frouxos, como pálpebra, facilmente se instalam fenômenos exsudativos plasmáticos. b) Suprimento sanguíneo Em geral, os tecidos vascularizados são mais resistentes a agressão, uma vez que o processo inflamatório se instala mais rapidamente. Os tecidos não-vascularizados, como córnea e cartilagem, primeiro devem desenvolver neovascularização para depois iniciar seu mecanismo de defesa. Fatores que influenciam na inflamação Dúvidas?
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