Moléculas de Adesão

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Moléculas de Adesão
Integrinas, Selectinas e Imunoglobulinas
Integrinas
As integrinas são uma família de macromoléculas mediadoras da adesão celular e reguladoras da angiogênese e da homeostasia vasculares
As interações entre célula e matriz extracelular participam do controle de diferenciação celular, morfogênese, proliferação e migração. 
Então, consequentemente, impacta em processos como embriogênese, cicatrização, inflamação e câncer
Os domínios da subunidade β conectam-se a filamentos de actina do citoesqueleto por meio de proteínas intracelulares como talina, vinculina e α-actinina
A adesão celular -> duas funções principais na migração:
tração, ligando o substrato extracelular a fibrinogênio, filamentos de actina e miosina; 
organizando redes de sinalização que podem ativar várias vias de sinalização de forma independente.
Sinergia com fatores: 
Fatores de crescimento
Receptores de insulina
Receptor de VEGF (vascular endothelial growth fator)
Receptor de TGF-β (transforming growth factor beta)
Receptor do HGF (hepatocyte growth factor) 
Receptor de EGF (epidermal growth fator)
Estrutura das Integrinas
As integrinas são uma família de glicoproteínas transmembrana heterodiméricas, consistindo de duas subunidades α (150 a 180 KD) e β (~90 KD), associadas não-covalentemente. 
Os domínios N-terminais da cadeia α e da cadeia β unem-se formando uma estrutura globular, conhecida como “cabeça” da integrina, que é responsável pela ligação ao ligante extracelular
Atualmente, são conhecidos dezoito tipos de subunidades α e oito tipos de subunidades β que, combinadas, constituem pelo menos 24 integrinas já descritas
Ambas subunidades α e β apresentam um pequeno domínio transmembrana (20 a 30 resíduos) e uma região intracelular (20 a 50 resíduos)
Existem duas séries principais de integrinas, aquelas onde a sub-unidade α contem uma região extra de ~180 aminoácidos, o domínio α-A, e aquelas que não têm (Figura 2)
O domínio α-A é formado por um conjunto de aminoácidos próximos à fun- ção amino-terminal, capaz de se ligar a cátions bivalentes, como Ca2+ ou Mg2+ , representando o sítio de adesão dependente de íon metálico – MIDAS
A subunidade β também possui um domínio tipo-A, o domínio β A. 
Selectinas
As selectinas são proteínas de membrana de cadeia única que contém um domínio extracelular amino-terminal (N-terminal) do tipo lectina.
A família das lectinas é formada por três membros, a L-selectina (CD62-L), expresso na superfície dos leucócitos, P-selectina (CD62-P) na superfície do endotélio e das plaquetas, e E-selectina (CD62-E) na superfície das células endoteliais
As selectinas reconhecem e se unem por meio do domínio lectina a carboidratos que se encontram conjugados a proteínas transmembrana presentes na superfície dos leucócitos (P-selectina, L-selectina) ou endotélio vascular (E-selectina).
A interação das selectinas com seus ligantes possui afinidades extremamente baixas, permitindo a adesão dos leucócitos ao endotélio, que são impulsionados pelo fluxo sanguíneo
A E-selectina, é provavelmente a mais específica dentre os marcadores de ativação endotelial. Sua expressão é restrita ao endotélio vascular e induzida por citocinas inflamatórias.
Essas selectinas se ligam a carboidratos da membrana plasmática dos leucócitos, que são carboidratos expressos pela glicoproteína de membrana, a glicoproteína da P-selectina 1 (PSGL-1), e a L-selectinas, encontrada na membrana dos leucócitos, conferindo uma ligação de baixa afinidade entre os leucócitos e as células endoteliais.
Essa ligação entre as moléculas de adesão faz com que os leucócitos presentes em grandes quantidades na corrente sanguínea sejam trazidos para a margem do vaso e rolem sobre as células endoteliais no sentido de maior concentração dos estímulos quimiotáticos, diminuindo sua velocidade no fluxo sanguíneo
Esse processo desempenha um papel importante no recrutamento de leucócitos para o local da inflamação e, medeia a rolagem de leucócitos em vasos sanguíneos inflamados.
Imunoglobulinas de adesão
A ICAM-1 é membro da superfamília de imunoglobulinas e ligante para integrinas β2 de moléculas presentes em leucócitos e é altamente expressa em células endoteliais e macrófagos subendoteliais. 
A ICAM-1 participa da mediação de uma série de interações célula-célula, incluindo a adesão e transmigração de leucócitos na parede do endotélio vascular. Dados da literatura suportam a hipótese de que a expressão de ICAM-1 leva à ativação células endoteliais e a inflamação que, por sua vez, são passos importantes na iniciação e progressão da aterosclerose
A VCAM-1 também pertence à superfamília de imunoglobulinas e é um ligante do antígeno-4 muito tardio, uma β-integrina encontrada apenas na superfície de células mononucleares.
Sua expressão é predominantemente restrita a células endoteliais e células fusiformes ocasionais. De forma contrária a ICAM-1, que é produzida em baixos níveis, a VCAM-1 não é expressa no endotélio saudável. Supõe-se que a expressão de VCAM-1 pode resultar da ativação endotelial, uma vez que aumenta o recrutamento local de monócitos e melhora a interação monócito-endotélio durante a iniciação da formação de lesões ateroscleróticas
Referências
Ferraz, Francielle Bonet; Fernandez, Jorge Hernandez. Integrins acting in cell adhesion, migration and cell signaling: association with pathologies and clinical studies. Revista Científica da FMC - Vol. 9, nº 2, 2014
Thais Horta Álvares da Silva, Anna Paola Butera, Daniel Henriques Soares Leal, Ricardo José Alves Agentes antitumorais inibidores da angiogênese – Modelos farmacofóricos para inibidores da integrina ανβ3. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences - vol. 43, n. 1, 2007
Ítala Cristine Silva. Neutrophils: classical aspects, plasticity and new immunoregulatory functions. Revista Interdisciplinar de Estudos Experimentais, v. 7, n. único, p. 35-46, 2015
Amanda Sampaio Storch, João Dario de Mattos, Renata Alves, Iuri dos Santos Galdino, Helena Naly Miguens Rocha. Methods of Endothelial Function Assessment: Description and Applications. International Journal of Cardiovascular Sciences. 2017;30(3):262-273