AULA 2 METABOLISMO

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Química  Farmacêutica
Aula  2
Profº  Osvaldo  Kojiro  Iha
Metabolismo  
• Metabolismo à É a biotransformação do fármaco em outros compostos
(metabólitos) quando atingem o sítio de ação
– Metabólitos são mais solúveis e fáceis de serem excretados
– Biotransformação à Fígado, sangue, cérebro, pulmões, rins e outros
órgãos.
– Metabolismo geralmente reduz a concentração do fármaco na
circulação sistêmica levando a redução ou a supressão da ação
farmacológica e produz efeito tóxico.
– Temos os fármacos que são ativados com o metabolismo (prontosil).
– Quantidade de fármaco que atinge um receptor depende da quantidade
administrada, da ação de absorção pelos tecidos e da quantidade
metabolizada antes de chegar ao sítio de ação.
Metabolismo  
• Metabolismo
– Quase todas as reações metabólicas são catalisadas por enzimas para
deixar a substancia ativa e tenderão ser estereoespecífica
– Serão afetados pela concentração dos substratos, pH, temperatura
• Fatores que afetam o metabolismo
– Idade
– Sexo
– Genética
– Doenças podem afetar o metabolismo à Principalmente doenças que
atacam o fígado
– Doença nos rins e pulmões à prejudica a excreção dos produtos
metabólicos resultantes
Metabolismo  
• Para teste de fármacos é necessário atentar a todos os fatores que podem
prejudicar o bom funcionamento do fármaco.
– Fatores ambientais internos: estado nutricional, peso, sexo, gestação,
problemas no funcionamento do órgão, etc.
• Idade
– Metabolizar é mais difícil: abaixo de 5 anos e acima de 60 anos.
– Em recém nascidos a produção de enzimas ocorre a partir do 30° dia
de nascido
– Caso o organismo não metabolize o fármaco pode matar
– Exemplo: clorafenicol à Combate a infecção bacteriana em bebês
prematuros -­ Causa a morte antes dos 30 dias, pois o recém nascido
não possui a enzima Glucorato transferase ainda.
Metabolismo  
– Droga que recebe da mãe também afeta o feto, pois cruzam a placenta
– Existe alguns que contribuem como a betametasona que ajuda o
desenvolvimento de surfactantes nos pulmões do feto
• Sexo
– O caminho metabólico são quase as mesmas tanto para homem quanto
para a mulher. Diferem no tempo de permanência no organismo para
alguns medicamentos. Ex: Diazepan à 32 h em homens e 42 h em
mulheres
– A diferença ocorre devido a concentração de enzima
– Durante a gravidez as mulheres reduzem a quantidade de algumas
enzimas
Metabolismo  
• Variação genética
– A quantidade de enzima pode variar de pessoa para pessoa
– Concentrações baixas ou produção mínima da mesma
– Isso prejudica o bom funcionamento de alguns medicamentos, podendo
levar a morte
– Exemplo: Substância bloqueadora neuromuscular de curta duração
cloreto de suxametônio à Rápida hidrólise na Fase I do metabolismo.
Caso o indivíduo possua uma pequena quantidade da enzima o tempo
de permanência do mesmo prolonga, tornando-­o tóxico
Metabolismo  
• Estilo de vida
– Excesso de bebidas, drogas, fumo, automedicação, dieta pobre
influenciam na velocidade do metabolismo.
– Um fármaco pode competir com pelo mesmo sítio com outro fármaco
ou com uma enzima específica do organismo Ex: Di-­hidrotestosterona
(DHT) compete com a testosterona. Isso pode prejudicar o gene e
acarretar em mudanças irreversíveis.
– Problemas dos anabolizantes?
• Câncer, mamas, problema ósseo, produção de estrogênio, inchaço,
retenção de líquidos, dentre outros.
– Pode afetar o metabolismo de um ligante endógeno
Metabolismo  
• Variação entre espécies
– Comportamento de medicamentos em rato é diferente em pessoas
– Exemplo a hexabarbitona 50 mg por kg de massa em pessoas tem um
efeito anestésico por horas, mas em ratos será apenas minutos.
• Fatores de administração e ambiente externo
– Via de administração, local, velocidade, volume, composição.
– Temperatura, umidade, pressão, luz, composição atmosférica.
Metabolismo  
• Local do metabolismo
– Fígado, intestino, rins, pulmão, cérebro.
– Quantidade de fármaco administrado depende da quantidade absorvida
pelos tecidos
– Da quantidade metabolizada antes que atinja o sítio de ação
– Para entender o metabolismo dos fármacos é necessário obter o
conhecimento do conceito para aperfeiçoar os fármacos existentes
Metabolismo  
• Metabolismo dividido em Fase I (via assintética à Catalítica) e Fase II (via
sintética à Conjugada) à Ambas produzem substâncias hidrossolúveis
que facilitam a excreção
(CoAà Essencial no metabolismo)
• Fase I à metabolismo aumenta a solubilidade com introdução de grupos
funcionais que aumentam a hidrosolubilidade
• Ex: grupos OH, -­COOH, -­SO3H ou desmascarando grupamentos que
aumentam a solubilidade em água
• Aumento da solubilidade à Reação de hidrólise é uma forma de
desmascarar
• Procaína é metabolizada por hidrólise catalisada pela esterease na
corrente sanguínea formando ácidos e álcoois mais polares.
Metabolismo  
• Metabolismo dividido em Fase I (via assintética à Catalítica) e Fase II (via
sintética à Conjugada) à Ambas produzem substâncias hidrossolúveis
que facilitam a excreção
(CoAà Essencial no metabolismo)
• Fase I à metabolismo aumenta a solubilidade com introdução de grupos
funcionais que aumentam a hidrosolubilidade
• Ex: grupos OH, -­COOH, -­SO3H ou desmascarando grupamentos que
aumentam a solubilidade em água
• Aumento da solubilidade à Reação de hidrólise é uma forma de
desmascarar
• Procaína é metabolizada por hidrólise catalisada pela esterease na
corrente sanguínea formando ácidos e álcoois mais polares.
Metabolismo  
• Fase II (via sintética)à conhecida por reações de conjugação
– Aumento da hidrosolubilidade pela combinação de reagente que
aumenta a solubilidade em água. Esse processo é chamado de
conjugado
– Ex: Metabolismo dos ácidos carboxílicos aromáticos à Envolve a
conjugação do ácido com a glicina utilizando um intermediário CoA.
– A próxima figura mostra o metabolismo da substancia por várias rotas
Metabolismo  
• Fase II (via sintética)à conhecida por reações de conjugação
– Aumento da hidrosolubilidade pela combinação de reagente que
aumenta a solubilidade em água. Esse processo é chamado de
conjugado
– Ex: Metabolismo dos ácidos carboxílicos aromáticos à Envolve a
conjugação do ácido com a glicina utilizando um intermediário CoA.
– A próxima figura mostra o metabolismo da substancia por várias rotas
•Uma  descrição  das  vias  metabólicas  conhecidas  para  o  anestésico  local  lignocaína.
• 4-­hidroxi-­2,  6-­ diemtilanilina  à é  um  anestésico  que  bloqueia  as  membranas  excitáveis
Fármacos/Modelagem
• Todo fármaco é desenvolvido a partir de um composto-­protótipo
– Eram descobertos pelos medicamentos populares da região e os
produtos naturais.
– Muitos compostos atualmente são obtidos pela pesquisa sobre a
natureza e dos estados patológicos à Porque os compostos-­protótipos
não são adequados para uso clínicos por possuir uma possibilidade de
toxidade e efeitos colaterais graves
– Para o melhoramento de um medicamento é necessário estudos,
pesquisas e um grupo dividido em desenvolvimento, analise patológica,
modificação, bioquímica, analise clinica do processo específico, dentre
outros.
Fármacos/Modelagem
• Para a analise e a modelagem do fármaco é necessário seguirmos o
seguinte cronograma
Fármacos/Modelagem
• Após esta análise a equipe tem que decidir qual a estrutura do composto-­
protótipo vai ser a melhor opção com a ajuda da literatura para identificar
os compostos ENDÓGENOS (encontrados no organismo) e os
EXÓGENOS (fora do organismo)
– Busca de princípios que possuem algum efeito sobre o sítio de
intervenção
– Entra a química combinatória e a químicacomputacional/modelagem
computacional
– Após decidido a formulação a síntese é por conta do químico medicinal
– Depois são analisados para ver a toxidade e os efeitos e se é lucrativo
continuar os testes
– Após isso é realizado para ver o teste biológico para determinar a
melhor atividade
Fármacos/Modelagem
– Após isso é realizado para ver o teste biológico para determinar a
melhor atividade
• SAR
• QSAR
• Química computacional
• Química combinatória
• Teste “in vitro” e “in vivo” para analisar a toxidade e a atividade
• Para que o produto chegue ao mercado o processo leva cerca de
10 anos, e somente 1 a cada 10.000 compostos preparados é
usado.
Fármacos/Modelagem
§ Estereoquímica e desenho de fármaco
§ Conformação global é um dos fatores importante que afeta a
atividade de um fármaco
§ Maleabilidade dos fármacos é outro ponto importante na produção
e modelagem de fármacos
§ Estereoisómeros à Pode exibir potencia, efeitos colaterais
indesejáveis
Fármacos/Modelagem
§ Grupamento rígidoà Insaturação na ligação química, anéis saturados
§ Ésteres, amidas, conjugados alifáticos, sistemas de anéis
aromáticos e heteroaromáticos
§ Ligações das estruturas rígidas e os aromáticos com os sítios
ativos podem trazer informações importantes do sítio e ligante
§ Estruturas rígidas pode ser substituída por outra estrutura rígida
alternativa de dimensões e conformações semelhantes para
realizar ligações diferentes e até atividade ou potencias
diferenciadas.
Fármacos/Modelagem
Fármacos/Modelagem
§ Conformação
§ Um ligante pode ser capaz de ligar-­se a diferentes subtipos de um
receptor
§ Um ligante pode assumir conformações diferenciadas quando
ligava a um subtipo de receptor
§ Ex: Acetilcolina à Atividade muscarínica (muscarina presente em
um cogumelo alucinógeno) e nicotínica (nicotina presente no
tabaco) São receptores encontrados nas terminações nervosas do
sistema parassimpático (controla parte do sistema autônomo)
§ Controla os movimentos faciais, as sensações, calor e frio,
sabor, sensações da orelha, faringe, laringe, dentre outros.
Fármacos/Modelagem
• Conformação
• Receptores nicotínicos à Encontra-­se nas bordas das junções
neuromusculares e nos gânglios pós-­sináptico do sistema parassimpático
– Liberado quando a acetilcolina é liberada na sinápse
– Devido a conformação sin ou forma eclipsada da acetilcolina
• Receptores muscarínicosà Ativam os canais iônicos
– Devido a conformação anti ou forma arranjo da acetilcolina
• O estudo da estrutura de ambas as estruturas levaram a conclusão:
– Os anéis levam a característica da acetilcolina
– Ambas as estruturas mostraram que a conformação restrita ou rígida
poderia levar a uma seletividade do fármaco ao sítio alvo que poderia
dar resultados de fármacos mais ativos e menos efeitos colaterais
Fármacos/Modelagem
• Conformação
• Restrição conformacional à Adicionar substitutos volumosos insaturados
ou de pequenos anéis (escolha mais utilizada)
*  Pode  dar  diversas  conformações  devido  a  rotação
Fármacos/Modelagem
§ Conformação
§ Um impedimento estérico pode inibir uma ligação de um análogo
alvo
§ Modelagem computacional pode ajudar
§ Saber analisar e qual valência restringir, pois moléculas simples
podem possuir inúmeras conformações eclipsadas, estreladas e
oblíquas
Fármacos/Modelagem
• Configuração
– Isomeria geométrica (R e S) possuem configuração diferente
– Isso pode interferir no metabolismo, na atividade, na potência, na
absorção e eliminação do fármaco no organismo
– A configuração também está relacionado com a toxidade ou cura
– Ex: (-­) Norgetrel é absorvido duas vezes maior que o (+) Norgetrel
através da membrana vaginal e bucal. Talidomina R e S
Fármacos/Modelagem
• Configuração
– Isomeria geométrica (R e S) possuem configuração diferente
– Isso pode interferir no metabolismo, na atividade, na potência, na
absorção e eliminação do fármaco no organismo
– A configuração também está relacionado com a toxidade ou cura
– Ex: (-­) Norgetrel é absorvido duas vezes maior que o (+) Norgetrel
através da membrana vaginal e bucal. Talidomina R e S
Fármacos/Modelagem
• Relações Estrutura-­Atividade (SAR)
– Aplicação da chave fechadura à Cada fármaco possui um sítio
específico de ação
– Estruturas semelhantes possui atividade farmacológica diferenciando
na potencia de ação e efeitos colaterais
– Importância em estudar e determinar as partes da estrutura que possui
atividade biológicaà Estudar o farmacóforo
– Principais importância de estudar o SAR
•Desenvolver  um  novo  fármaco  com  atividade  aumentada
•Analisar  as  atividades  diferentes  de  um  fármaco  existente
•Diminuir  o  efeito  colateral
•Melhorar  a  administração  ao  paciente
Fármacos/Modelagem
• Relações Estrutura-­Atividade (SAR) – Alteração da estrutura possui três
principais tópicos
– Modificar a dimensão e a conformação do esqueleto de carbono
– Natureza e grau de substituição
– Estereoquímica do protótipo
• Alterando o tamanho e a conformação
– I) Alterando o número de grupamentos metileno nas cadeias e anéis
– II) Aumentando o diminuindo o grau de insaturação
– III) Introduzindo ou removendo um sistema de anel
Fármacos/Modelagem
• I) Alterando o número de grupamentos metileno numa cadeia
– Aumento do tamanho da cadeia ou anelà Melhora na natureza lipídica
melhorando a lipossolubilidade e a penetração na membrana
– Diminui a solubilidade em água à Diminui a atividade, aprisionamento
na membrana, distribuição comprometida
– Formação de micelas à Forma grandes agregados que dificulta a
atividade do sítio com o receptor
Fármacos/Modelagem
•Qual  a  diferença  entre  as  duas  moléculas?  O  que  isso  pode  acarretar  na  substância?  Nas  propriedades?
•Clorpromazina  à Antipsicótico;;  Clomipramina  à Antidepressivo
•(a)  Resorcionóis  à Substituindo  com  4  -­ alquilas varia  a  atividade  antibacteriana
•(b)  Inibição  da  enzima  convertedora  de  angiotensina  por  análogos  enalaprilat  à Aumento  do  número  de  
n podemos  observar  a  diminuição  do  IC50
(a) (b)
Fármacos/Modelagem
• II) Alterando o grau de insaturação
– Aumenta a mobilidade e flexibilidade da estrutura
– Pode facilitar no encaixe sítio ativo receptor melhorando a conformação
– A mudança pode diminuir ou até perda da atividade biológica
– Geralmente a adição de C=C surge análogos mais sensíveis a
oxidação metabólica
– Pode aumenta a toxidade do seu análogo
•Predinisona é 30 vezes mais potente que o cortisol
•Cortisolà Metaboliza a glicose
•Troca do (S) do antipsicótico por (–CH=CH-­)
forma um antidepressivo
Fármacos/Modelagem
• III) Adição ou remoção de um anel
– Muda a conformação e aumenta o tamanho da estrutura
– Potência e atividade é imprevisível
– Preenchimento de uma fenda hidrofóbica num sítio-­alvo que pode
fortalecer a ligação do fármaco alvo
– Adição de anéis pequenos
– Sistema aromáticos ou heterocíclicos à a ligação pí do aromático pode
ou não interferir na ligação do sítio, assim como a adição do heterocíclo
•Não  produz  substâncias  muito  grandes
•Reduz  a  probabilidade  de  produção  de  
confórmeros
Fármacos/Modelagem
Aumento  da  atividade  e  facilita  a  ligação
Dificulta  a  existência  de  conformeros
Mudança por um heterociclo – aumento da potência antiemética (alívio de enjoo,
náuseas e vómitos) e reduz a atividade neuroléptica (medicamento para
tratamento psicótico)
Fármacos/Modelagem
– Sistemas maiores e anéis maiores aumenta a resistência ao ataque
enzimático por meio de impedimento estérico
•Qual  a  diferença  entre  esses  dois?
•Devido  a  retiradada  alquila  dificultou  a  
interação
Fármacos/Modelagem
•Morfina  é  o  precursor
•Com  isso  ocorreu  as  
modificações  para  as  
outras  substâncias
Levofanol é mais potente e
altamente viciante
Petidina muito menos
potente
Pentazocina menos potente e
causador de vícioMetadona é tão potente quanto as outras mais é
menos dependente dentre as outras
Fármacos/Modelagem
• Relações Estrutura-­Atividade Quantitativas (QSAR)
– Aplicação de parâmetros matemáticos sobre o parâmetro biológico.
Esse procedimento é a tentativa de retirar o fator sorte na escolha do
fármaco pela equipe que desenvolve os fármacos (SAR)
– Equação com parâmetro da atividade biológica e físico-­químicos, como
a lipofilicidade, conformação e distribuição eletrônica
– Método que utilizar dados práticos para realizar a análise da viabilidade
do fármaco utilizando a computação com equações já predefinidas
– Os parâmetros utilizados são os: coeficiente de partição para
lipofilicidade, constante de Hammett para efeitos eletrônicos, constante
esférica Ms de Taff para efeitos esféricos
– O cálculo do QSAR está relacionado com algum parâmetro da
concentração (C)à log (1\C) = Função {parâmetro}
Fármacos/Modelagem
• Parâmetro de partição são dois
– Coeficiente de partição (P)à Cálculo referente a molécula toda
• Relacionada com a quantidade de fármaco que passa pela
membrana biológica
• Utiliza o logaritmo para facilitar a análise da reta e fazer suposições
mais certeiras
• O valor de P que irá definir o parâmetro a ser seguido para o
composto usado
• Log(1/C) = k1 log P + k2
• Quanto maior o valor de P mais fácil
do fármaco passar a membrana e
quanto menor mais difícil
•As equações são obtidas por
regressão linear
Fármacos/Modelagem
• No caso do coeficiente de partição para os fármacos o gráfico
frequentemente forma uma parábola. Essa forma é interessante porque diz
a quantidade ótima para uma solubilidade de um fármaco na membrana,
lipofílico, e na água, hidrofílico
•r    =  constante  de  regressão;;  n  =  número  de  compostos  testados  e  s  =  desvio  padrão
Fármacos/Modelagem
• No caso do coeficiente de partição para os fármacos o gráfico
frequentemente forma uma parábola. Essa forma é interessante porque diz
a quantidade ótima para uma solubilidade de um fármaco na membrana,
lipofílico, e na água, hidrofílico
•r    =  constante  de  regressão;;  n  =  número  de  compostos  testados  e  s  =  desvio  padrão
Fármacos/Modelagem
• Constante de substituintes Lipofílicos (𝜋)
– Coeficiente de distribuição lipofílicos ou constante de substituinte
hidrofóbico
– Adição de um grupamento pode mudar o coeficiente de partição.
Px e PH são coeficiente de partição do composto padrão e de seus
derivados• 𝜋	
   = log Px + log PH
• Ex: clorobenzeno (C6H5Cl) à X e benzeno (C6H6) à H onde o
grupamento cloro pode ser calculado a partir desse procedimento
• 𝜋Cl = log PC6H5Cl + log PC6H6 à 𝜋Cl = 2,84 – 2,13 = 0,71
• Os valores de pi são determinado usando uma mistura de n-­octano
com água devido a semelhança dessa mistura com o material
lipídico
Fármacos/Modelagem
• Constante de substituintes Lipofílicos (𝜋)
– Valor de pí positivo quer dizer uma melhor lipofilicidade ao trocar o
hidrogênio por outras substâncias e quanto mais negativo menor a
lipofilicidade ao trocar o hidrogênio
– Assim sabemos onde estará a maior concentraçao das substâncias
– Esse cálculo de pi pode ser usado como um substituinte do coeficiente
de partição.
• Parâmetro eletrônico à Com a ligação química que pode deixar a
substância mais atratores de eletrons ou doadores de elétrons
– Kx = [ArCOO-­][H+]/[ArCOOH]à 𝛼x = log Kx – log K
– Alfa é a constante de Hammett para vários substituintes
• Parâmetros estéricos
“Obrigado”